76. Daganat metastasis - Daganatos áttétképzıdésen értjük azt a folyamatot, melynek során a primaer tumorból kiszabaduló daganatsejtek a vérereken-, vagy a nyirokereken keresztül, vagy a liquorkeringés révén, vagy a testüregekbe törve, vagy intracanalikularisan, csatorna- rendszereken keresztül a szervezet egyéb területére eljutva, megtapadva burjánzásuk révén az anyatumortól független, secunder tumoros implantatumokat, fiókdaganatokat alakítanak ki. Metastasis (gör. áthelyezni) - Discontinualis: a primer daganat és az áttéte(i) között nincs folytonos összeköttetés. A metastasisok újabb áttétképzési folymatok (szóródás, disseminatio) forrásai lehetnek a daganat generalizálódását okozva. Metastasis - Continualis: a szövetrésekben, nyirokerekben (lymphaticus permeatio), vérerekben (pl. phaeochromocytoma a vena renalisba törve) burjánzó daganatos sejtkötegek megırzik az elsıdleges daganattal való összeköttetésüket. Metastasis - Az áttétek jelenléte a betegség prognózisának, kimenetelének a legfontosabb tényezıje, hiszen a daganatos betegek túlnyomó többségének halálát nem az elsıdleges daganat, hanem a metastasisok és az általuk okozott szövıdmények okozzák. Metastasis - Megkülönböztetünk a daganat szomszédságában lévı paratumororalis vagy helyi (tehát magában az illetı szervben kialakuló), a daganatos szervhez tartozó (sentinel) nyirokcsomóban létrejövı regionalis (locoregionalis) és a primer daganattól függetlenül más szervekben kialakuló távoli áttéteket. Metastasisok - Az áttéti, másodlagos daganatok szöveti szerkezete általában megegyezik a primaer tumoréval, de elıfordul, hogy a szöveti atypia progressziója figyelhetı meg benne, vagyis az áttétek kevésbé differenciáltak az elsıdleges tumornál (anaplasticus metastasis). Jóval ritkább, hogy az áttétek szöveti képe differenciáltabb a primaer tumornál (prosoplasia). - Haematogen - Lymphogen - Lymphohaematogen - Intracanalicularisan - Implantatio/inoculatio - Diaplacentaris 1
Haematogen metastasis - A véráram útján kialakuló áttétképzés, mely inkább a kötıés támasztószövet malignus tumoraira (sarcomákra) jellemzı, a vérkeringés anatómiai sajátságain alapuló megoszlási sémát mutatnak. - Mivel az artériák ellenállóbbak a daganatsejtek inváziójával szemben, mint a vénák, ezért a véráramba jutott tumorsejtek legtöbbször a daganatos szerv vénás elvezetését követve transzportálódnak. Haematogen metastasis a.vena cava típusú: a v. cavák győjtıterületéhez tartozó primer tumorból elsodort daganatsejtek a jobb szívfélbe, onnan pedig a tüdı kapillárisaiba jutnak, így elsısorban a tüdıben jönnek létre metastasisok. Haematogen metastasis b. Vena portae típusú: a vena portae győjtıterületében (gyomor, vékonybél, vastagbél meghatározott szakaszai, pancreas, epehólyag, lép) növekedı tumorokból elsodródott daganatsejtek a máj kapilláris hálózatában telepednek meg. Haematogen metastasis c. Vena pulmonalis típusú: a tüdı elsıdleges malignus daganatainak sejtjei a v. pulmonalisokon keresztül bejutnak a bal szívfélbe, majd az aortán keresztül a nagyvérkörbe és a szervezet legkülönbözıbb helyeire (pl. agyvelı, máj, csontok). 2
Haematogen metastasis d. Vena hepatica típusú: a máj malignus daganatai a vena hepaticák révén a vena cava caudalisba, a jobb szívfélbe, majd a tüdı képezhetnek áttéteket. Haematogen metastasis e. Preavertebralis plexus venosus v paravertebralis (retrograd): a gerincoszlop mentén sok anastomosissal rendelkezı plexus venosus paravertebralis összeköttetésben áll a csigolyák vénás plexusával. Rajta keresztül a go. közeli szervek daganatai pl. prosztata-, pajzsmirigy-, mellékvese-, pancreasrák áttéteket adhatnak a csigolyákba, a koponycsontokba, a vállés a medenceöv csontjaiba. Köhögés, székelés esetén a fokozott hasőri nyomás miatt a vénás plexusban a keringés ideiglenesen megfordulhat (retrograd). Lymphogen metastasis - A nyirokereken keresztüli metastasis elsısorban a carcinomákra jellemzı, a sarcomák inkább haematogen úton képeznek áttéteket. - A szervezetben funkcionáló nyirokérrendszerre jellemzı, hogy a nyirokáramlás a fiziológiás körülmények között egyirányú, melyet billentyők biztosítanak. Sentinel nyirokcsomó - A metastatisatio legkorábban mint helyi áttétképzıdés a daganatos szervben keletkezik, illetve mint regionalis metastasis az adott szervhez tartozó lymphonodusokban. Ilyenkor a daganatos nyirokelvezetés elsı állomása az ún. ırszem nyirokcsomó vagy sentinel lymphonodus. A primaer tumormasszából diszjungált sejtek a nyirokkal a környéki nyirokcsomók kérgi, majd medullaris sinusaiba jutnak (corticalis, medullaris metastasis) és az immunsejtek hatására elpusztulnak vagy megtelepedve proliferálnak és daganatos lymphadenomegaliát okoznak. Lymphogen metastasis - A sentinel nyirokcsomó-biopszia olyan minimálisan invazív humán onkodiagnosztikai eljárás, mely fontos információt nyújt a nyirokrégió állapotáról és a pontos staging szempontjából. Az elvi alapokat egy humán orvos, Cabanas (1977) írta le peniscarcinomában, majd késıbb továbbfejlesztették. A humán onkologiaiklinikai gyakorlatban alkalmazható ún. kékfestékes technika során, festéket más esetekben radioaktív anyagot fecskendeznek a daganat mellé, s az injektátumok nagy valószínőséggel a sentinel nyirokcsomókba áramlanak. A sebész a festék alapján vagy egy gammakamera segítségével látja és eltávolítja azokat, hogy ellenırizzék a daganatos érintettségét. 3
Kutya emlıcarcinoma Sentinel nyirokcsomó áttét 1. Makroszkópos tumor metastasis 2. Occult (rejtett) = Mikroszkópos (multicellularis és/vagy unicellularis) tumor metastasis Superficialis inguinalis nyirokcsomó = sentinel nyirokcsomó Occult multicellularis micrometastasis Occult multicellularis micrometastasis Pancytokeratin immunohisztokémia Pancytokeratin immunohisztokémia 4
Sentinel nyirokcsomó nyirokcsomó Subcapsularis sinus Folliculusok Occult unicellularis micrometastasisok Haematoxilin és eosin Subcapsularis sinus Occult multicellularis micrometastasis Occult multicellularis micrometastasis Pancytokeratin 5
Lymphogen metastasis - A tumor szomszédságában lévı nyirokcsomó megnagyobbodása nem feltétlenül a malignus disszemináció jele. A tumorantigének, a daganat állományának necroticus termékei, a tumor állományában lezajló gyulladás (pl. mastitis carcinomatosa) a folliculusok hyperplasiájával ill. reticulumsejt és sinus histiocyták proliferatióval kísért lymphadenitist provokálhat, metastasis jelei nélkül. - Elıfordul, hogy a kötelékükbıl kivált daganatsejtek nem az elsıdleges tumorhoz legközelebb esı nyirokcsomóba, hanem távolabbiba adnak áttétet. Ezt nevezzük ugráló (skipping) metastasisnak. - A lymphonodusok continualis terjedés következtében is megnagyobbodhatnak. Ilyenkor a tumor a megvastagodott falú, kanyargós lefutású nyirokerek lumenében kúszik tovább obturálva az eret és ezáltal nyirokpangást (lymphostasis) elıidézve. A nyirokcsomó állományát átszövı, destruáló daganat massza ellentétes irányú nyirokáramlásra, illetve retrograd lymphogen metastasisra ad lehetıséget. Lymphogen metastasis - Lymphohaematogen Implantatios metastasis Egyes szervek daganatai a savós testüregbe törve a serosalis felszínen reimplantálódva disszeminálódhatnak pl. a petefészekbıl kiinduló cystadenocarcinoma rupturája során, vagy a gyomorbél tractus carcinomái áttörhetik a csöves szerv falát és peritonealisan szóródhatnak a savós testüregekben lévı serosus folyadék, illetve a hasőri szervek dinamikája által (multiplex implantatios metastasis). A bronchus rák hasonló módon eláraszthatja a pleurális üregeket (pleuralis disseminatio). Intracanalicularis metastasis A daganat generalizálódása Malignus idegszöveti tumorok a ventriculusokba törve a liquor cerebrospinalis által meningealis, intracranialis és intraspinalis áttéteket képezhetnek. Inoculatios metasztázisról beszélünk, amikor a mőtéti sebvonalba vagy a szomszédos szövetekbe került és ott megtapadt daganatsejtekbıl nı ki újra a tumor. 6
Haematogen, lymphogen metastasis molekuláris alapjai Metastasis - A tumorprogressio során egyetlen daganatosan átalakult sejtbıl, az utódsejtjei révén kialakuló clonban megjelenik az áttétképzıdésre hajlamot, képességet mutató sejtpopuláció(k) (metastaticus subclon). - Annak ellenére, hogy a legtöbb malignus tumor monoclonalis eredető, arra az idıre, mikor klinikailag észlelésre kerül, a daganatsejtek instabil genetikai állományának, multiplex mutációja következtében, igen heterogén sejtösszetételőek. A daganatok sejtjei a metstaticus képesség szempontjából is heterogen populációval rendelkeznek. - A primer daganat növekedésének üteme és vascularisatiójának mértéke egyaránt befolyásolja a daganatsejtek keringésbe kerülését (tumoros cytaemia). - A tumorsejtek két módon juthatnak az erekbe: az egyik út passzív: a daganatsejtek gyors növekedésük következtében szinte bepréselıdnek a környezetükben lévı erekbe. A másik út aktív: a daganatsejtek és a mátrix közötti tapadási kapcsolatok (adherencia viszonyok) megváltoznak, a daganatsejtek mozgáskészsége (motilitása) megnı, helyüket változtatják (migratio), amelyhez a környezı szöveteket, az extracellularis matrixot proteolízis útján le kell bontaniuk. Invasio Adhesio - A szervezet szöveteiben a sejt-sejt, ill. a sejt- exrtacellularis matrix (intercellularis állomány, basalis membran) kapcsolatokat az ún. sejtadhesiós molekulák (CAM: cellular adhesion molecules) biztosítják (a cadherinek, a szelektinek, az immunglobulin szupercsalád, az integrinek). 7
Adhesio A metasztatizálás meghatározó lépése az adhesio változása: pl. a sejt-sejt kapcsolatért felelıs E-cadherinek mennyisége csökken a daganatsejtek felszínén, vagy a hozzá kapcsolódó intracelluláris fehérjék károsodnak a kódoló génjeik hibája miatt, így fellazulnak a daganatsejtek közötti kapcsolatok: invasiós jelleg! Motilitas/migratio (localis invasio) - A daganatsejtek mozgását a cytosceleton elemeinek változása idézi elı különbözı motilitási faktorok révén: citokinek: autocrin, paracrin motilitási faktorok : (1) daganatsejt produktumok, (2) ECM komponensek hasítási termékei (pl. collagen-, lamininfragmentumok), (3) növekedési faktorok. Intravasatio - vénák - nyirokerek (csak a nagyobb nyirokerek falában van BM) - (tumoros cytaemia) 1. Aktív 2. Passzív (préselıdést elısegíti az érfal apoptotikus pusztulása, primer tumor nekrózisa) - homotypiás (egymással aggregálódnak) és heterotypiás kapcsolatok (vér alakos elemeivel, immunsejtekkel): tumorembolus. Intravasatio - Tumorsejtek jelentıs része elpusztul a keringésbe jutva: - (1) csekély alakváltoztató képesség, - (2) keringési turbulencia, áramlási nyíró erık, - (3) immunsejtek = immunszelekció (NK, macrophagok, trombocyták/védıburok/), - (4) citokin aktivált endothelsejtek NO termelnek, mely apoptosist indukálhat a kapillárisokon átjutó daganatsejtekben. Tumor - embolus kitapadás - Aktívan: endothel lokális traumája, átmeneti rés, endothelsejt regeneráció. - Passzívan: tumorembolizáció. ((- A tumorsejtek érendothelhez való tapadását hasonló tényezık segítik elı mint leukocytamarginációnál: CAM: Ig szupercsalád, szelektinek.)) Extravasatio, letelepedés, növekedés - kapilláris embolisatioendothel retractiokapcsolat az ECM-al, - szervtropizmus, homing jelenség: (1) autocrin, paracrin NF, (2) chemoattraktáns anyagok, (3) célszerv endothelsejtjeinek CAM-i; - negatív helyi tényezık: (4) proteázinhibitorok Micrometastasisok! 8