ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A neuroendokrin daganatok kórisméje és kezelésének irányelvei Uhlyarik Andrea dr. Pápai Zsuzsanna dr. Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Onkológia, Budapest A neuroendokrin daganatok ritkák; klinikai jelentőségüket alacsony incidenciájuk ellenére magas prevalenciájuk mutatja. A korai felismerés és a megfelelően megválasztott terápia jelentőségére utal, hogy metasztatikus esetekben a betegek túlélési mutatói egyéb előrehaladt daganatos betegségek túlélési adataival megegyeznek. Osztályozásuk jelenleg patológiai jellemzők, a WHO 2010-es javaslata alapján történik. Megkülönböztetünk nem funkcionáló, valamint klinikai szindrómákat okozó, funkcionálisan aktív daganatokat. A nem funkcionáló daganatok növekedésükből származó helyi tüneteket okoznak. A funkcionáló daganatok esetében ezekhez jól meghatározott endokrin szindrómák is társulhatnak. A laboratóriumi vizsgálatok közül alapvető jelentőségű a szérum-kromogranin-a mint biomarker meghatározása. A daganatok lokalizációjában a hagyományos képalkotó és endoszkópos vizsgálatok mellett a funkcionális leképezésnek, izotópvizsgálatoknak van fontos szerepe. A terápia során elsődleges a primer tumor eltávolítása. Előrehaladt betegség kezelésekor metastasectomia, intervenciós radiológiai módszerek, gyógyszeres kezelés és endoradioterápia egyaránt alkalmazható. Jelen összefoglaló célja a neuroendokrin tumorok tüneteinek, diagnosztikus lehetőségeinek áttekintése, valamint a rendelkezésre álló terápiás lehetőségek bemutatása. Orv. Hetil., 2013, 154, 1549 1555. Kulcsszavak: neuroendokrin daganat, endokrin szindróma, kromogranin-a, képalkotó vizsgálat, terápia Diagnosis and treatment options of neuroendocrine tumours Neuroendocrine neoplasms belong to the group of rare tumours. Their clinical importance may be highlighted by their high prevalence despite low incidence. Since survival rate is similar to other progressive neoplastic diseases in metastatic cases, early recognition and appropriate therapy of these neoplasms are equally important. Classification of neuroendocrine tumours is based on their pathologic characteristics according to the 2010 WHO recommendation. Non-functioning tumours cause local symptoms due to their mass effect, while functioning tumours produce welldefined endocrine syndromes. Among laboratory tests, serum chromogranin-a is considered the most important biomarker of both non-functioning and functioning neuroendocrine tumours. Localization of these tumours includes the use of conventional diagnostic imaging, endoscopic examinations, and functional imaging studies. With respect to treatment, elimination of the primary tumour remains one of the most important issues. In advanced cases of the disease metastasectomy, interventional radiologic methods, medical treatment and endoradiotherapy can be used. The aim of this review is to summarize briefly the symptoms, diagnostic methods and treatment options of neuroendocrine tumours. Orv. Hetil., 2013, 154, 1549 1555. Keywords: neuroendocrine tumour, endocrine syndrome, chromogranin A, diagnostic imaging, therapy (Beérkezett: 2013. augusztus 15.; elfogadva: 2013. szeptember 5.) A szerkesztőség felkérésére készült közlemény. Rövidítések AC = atípusos carcinoid; ACTH = adrenokortikotrop hormon; CgA = kromogranin-a; CRH = corticotropin releasing hormon; CT = komputertomográfia; FDG-PET = fluorodeoxiglükóz-pozitronemissziós tomográfia; GEP-NEN = gastroenteropancreaticus neuroendokrin neoplasia; 5-HIAA = 5-hidroxi-indolecetsav; MANEC = kevert adenoneuroendokrin carcinoma; MAO = monoamin-oxidáz; MIBG = metajódbenzilguanidin; MRI = mágneses magrezonancia-vizsgálat; NEC = neuroendokrin carcinoma; NET = neuroendokrin tumor; NSE = neuronspecifikus enoláz; PNET = pancreas neuroendokrin tumor; PRRT = peptidreceptor-radionuklid kezelés; DOI: 10.1556/OH.2013.29716 1549 2013 154. évfolyam, 39. szám 1549 1555.
RFA = rádiófrekvenciás ablatio; SIADH = antidiuretikushormon-túltermelés szindróma; SIRT = szelektív belső sugárterápia; SPECT = single photon emission komputertomográfia; SR = szomatosztatinreceptor; SRS = szomatosztatinreceptorszcintigráfia; TAE = transarterialis embolisatio; TACE = transarterialis chemoembolisatio; TC = típusos carcinoid; VIP = vazoaktív intestinalis peptid; WHO = World Health Organization A neuroendokrin tumorok (NET) a ritka daganatok csoportjába tartoznak. Incidenciájuk 5,2/100 000 lakos [1]. Lassú kórlefolyásuk miatt azonban prevalenciájuk magas, 35/100 000 lakos. A colorectalis daganatok után a második leggyakrabban előforduló gastrointestinalis tumorok [1, 2]. A NET incidenciája az elmúlt 30 évben mintegy ötszörösére növekedett [1]. Ennek hátterében a diagnosztikus módszerek fejlődése, a felismert esetek számának növekedése és a betegség incidenciájának valódi emelkedése egyaránt állhat. A neuroendokrin daganatok 60%-a az emésztőrendszerből származik, 27%-a tüdőeredetű. Kevésbé gyakori a petefészek-, here-, máj-, illetve epeút-kiindulás [3]. Az emésztőrendszeren belül 34% a vékonybélből, 23% a rectumból, 19% a vastagbélből, 7,7% a gyomorból, 7,5% a hasnyálmirigyből (PNET) és 6,6% az appendixből indul ki [4]. A neuroendokrin tumorok osztályozása, prognózisa A daganatok hagyományos, fejlődéstanon alapuló osztályozása megkülönböztet elő-, közép- és utóbél-eredetű neuroendokrin tumorokat. Előbél-eredetűek a nyelőcső, gyomor, duodenum, pancreas, tüdő és mediastinum tumorai. A középbélből a vékonybél, appendix, colon ascendens, máj, ovarium daganatai indulnak ki. Utóbélből a colon transversum és descendens, valamint a rectum tumorai származnak. Napjainkban a NET kezelése szövettani jellemzők figyelembevételével történő besoroláson alapul. A tüdő neuroendokrin daganatainak négy szövettani csoportját típusos carcinoid (TC), atípusos carcinoid (AC), nagy sejtes neuroendokrin carcinoma (NEC) és kis sejtes NEC különböztetjük meg (1. táblázat) [5]. A gastroenteropancreaticus neuroendokrin neoplasiák (GEP- NEN) felosztása jelenleg a WHO 2010-es javaslata alapján történik (2. táblázat). A proliferációs (Ki-67) index alapján jól differenciált Grade (G) 1, Grade 2 neuroendokrin tumorok, valamint rosszul differenciált, Grade 3 neuroendokrin carcinomák különíthetők el. Kevert adenoneuroendokrin carcinomák (MANEC) és egyéb tumorszerű eltérések is előfordulhatnak [6, 7]. A daganatok klinikai endokrin szindrómákban megnyilvánuló hormontermelő képességük alapján is feloszthatók; megkülönböztetünk nem funkcionáló és funkcionáló tumorokat. Hormontúltermeléssel járó endokrin szindrómák az elő- és középbél daganataira jellemzők. A nem funkcionáló daganatok is gyakran termelnek különböző peptidhormonokat, például pancreaspolipeptidet, kromogranin-a-t (CgA), neuronspecifikus enolázt, azonban ezek a vegyületek nem okoznak jól meghatározott klinikai tüneteket [8]. A funkcionáló daganatok által termelt biológiailag aktív szekréciós termékeknek megfelelően a daganatokat gastrinomának, insulinomának, VIPomának, glucagonomának, somatostatinomának nevezzük. Prognózis szempontjából meghatározó a daganat differenciáltsági foka és stádiuma. Lokalizált NET esetén a várható túlélés 223 hónap, lokoregionális betegség diagnózisakor 111 hónap, metasztázisok megjelenésekor csupán 33 hónap. A metasztatikus NET-betegek várható túlélése egyéb áttétes daganatos megbetegedésekétől lényegesen nem különbözik. Metasztatikus stádiumban az ötéves várható túlélés rosszul differenciált NET esetén 4%, jól, illetve közepesen differenciált esetekben 35%. Az eredmények nem tükröznek kedvezőbb prognózist, mint az áttétes tüdőtumor 3%, colorectalis carcinoma 11%, emlőrák 27% és a prostatarák 32% ötéves túlélési aránya [1]. A típusos carcinoidot (TC) 87%-ot meghaladó túlélési arány, alacsony malignitás jellemzi [9, 10]. Mintegy 10 15%-uk ad regionális nyirokcsomó-, további 3 5%-uk távoli áttéteket [11, 12]. Az atípusos carcinoidot (AC) agresszívebb kórlefolyás jellemzi, az ötéves túlélés 25 69% között várható [9]. Nyirokcsomó-metasztázisok az esetek 50%-ában, távoli áttétek az esetek 20%-ában jelentkeznek [11, 12]. A nagy sejtes NEC túlélési mutatói kevésbé jól meghatározottak, az ötéves túlélés átlagosan 37%. Prognózis szempontjából legrosszabb jellemzőkkel a kis sejtes NEC rendelkezik, a várható túlélés csupán hónapokban mérhető. Hosszabb távú túlélés nem szokványos, az öt- 1. táblázat A pulmonalis neuroendokrin daganatok jellemzőinek összefoglalása: WHO-klasszifikáció 2004 [5] Típusos carcinoid Atípusos carcinoid Nagy sejtes neuroendokrin carcinoma Kis sejtes neuroendokrin carcinoma Grade Alacsony Közepes Magas Magas Morfológia Jól differenciált NET Jól differenciált NET Rosszul differenciált NET Rosszul differenciált NET Mitózis per 10 HPF <2 2 10 >10 (medián, 70) >10 (medián, 80) Nekrózis Nincs Jelen van (fokális, pontszerű) Jelen van (kiterjedt) Jelen van (kiterjedt) HPF = nagy nagyítású látótér; NET = neuroendokrin tumor. 2013 154. évfolyam, 39. szám 1550
2. táblázat Gastroenteropancreaticus neoplasiák: WHO-klasszifikáció 2010 [7] WHO 1 WHO 2 WHO 3 NET G1, Ki-67 2% NET G2, Ki-67 3 20% NEC G3, Ki-67 >20% MANEC Tumorszerű laesiók NEN = neuroendokrin neoplasia; NET = neuroendokrin tumor; NEC = neuroendokrin carcinoma; MANEC = kevert adenoneuroendokrin carcinoma éves várható élettartam nem éri el az 5%-ot. A betegek kétharmadánál már első megjelenésük időpontjában távoli metasztázisok mutathatók ki [5]. Tünetek, klinikai szindrómák A neuroendokrin tumorok általában későn kerülnek felismerésre, gyakran az első tünetek megjelenése után öt hét évvel [4]. A daganatok diagnózisa a változatos, sok esetben jellegtelen tünetek miatt késik, kórlefolyásuk során gyakoriak a diagnosztikus tévedések. A nem funkcionáló daganatokat gyakran más okból végzett vizsgálatok kapcsán, mellékleletként ismerik fel. Nem funkcionáló daganatok esetében a daganat növekedéséből adódó lokális tünetek mellett általános tünetek is megjelenhetnek. A tüdő neuroendokrin daganatainak jele lehet a térfoglalásból adódó fájdalom, köhögés, fulladás, véres köpetürítés. Gastrointestinalis tumorok hasi fájdalmat, bélelzáródást, sárgaságot, gastrointestinalis vérzést, perforációt okozhatnak. Az ismert általános daganattünetek, fogyás, gyengeség, étvágytalanság, verejtékezés, vérszegénység szintén jelentkezhetnek. A NET funkcionáló csoportja különféle mediátorokat termel, amelyek jól meghatározott endokrin szindrómákban nyilvánulnak meg. Leggyakrabban a klasszikus carcinoid szindrómával találkozunk, az összes NET-beteg 15 18%-ában jelentkezik [13]. A típusos carcinoid szindróma tünetei közé a rohamokban jelentkező bőrpír (flush), diarrhoea, bronchospasmus, valamint a carcinoid szívbetegség tartozik. A tünetek megjelenése a májmetasztázisok kialakulásával mutat szoros kapcsolatot; kisméretű, lokalizált, májmetasztázis nélküli vékonybél-carcinoid esetében ritkán fordul elő, míg májmetasztázisok esetén a betegek 40 60%-ánál megfigyelhető [14]. A máj az aktív mediátorokat inaktiválja, májmetasztázisok megjelenésekor azonban közvetlenül a szisztémás keringésbe jutó vegyületek kiváltják a carcinoid szindróma tüneteit. Kialakulásában a daganatok által termelt szerotoninnak van elsősorban szerepe, bár prosztaglandinok, egyéb vazoaktív peptidhormonok is közrejátszanak. A szerotonintermelő képesség elsősorban a középbél-carcinoidok sajátossága. Metasztatikus középbélcarcinoid tumoros betegek 76%-ánál mutatható ki fokozott szerotonintermelés következményeként a szerotoninmetabolit 5-hidroxiindolecetsav (5-HIAA) emelkedett ürítése [4, 15]. A kipirulás típusos esetben elsősorban az arcon, a nyakon, a mellkas felső részén, hirtelen jelentkezik. Az esetek 20 70%-ában a flush a carcinoid tumor első tünete [15]. Eleinte provokáló tényezők hatására alakul ki, később spontán is megjelenik. A tüneteket kiválthatja étkezés, dió, sajt, csokoládé, vörösbor fogyasztása, stressz, esetleg infekció. Hasmenés a betegek 30 80%-ában fordul elő [14, 15]. A diarrhoea szekretoros jellegű, koplalás nem befolyásolja. A gyakori, nagy mennyiségű széklet ürítéséhez hasi görcsök, későbbiekben folyadék- és elektrolitzavar, malabszorpció tünetei is társulnak. Bronchospasmus az előbb említett tüneteknél ritkábban fordul elő, klinikai megjelenése az asthma bronchiale tüneteit idézi. A betegség tartós fennállásakor lehet számítani carcinoid szívbetegség kialakulására. A jobb szívfélben az endocardium fibrosisa, megvastagodása, valamint billentyűeltérések, pulmonalis stenosis, tricuspidalis insufficientia jelenik meg. Régebben a carcinoid tumoros betegek vezető haláloka a szívelégtelenség volt. A carcinoid szindróma legsúlyosabb, életet veszélyeztető formája a carcinoid krízis. Spontán is kialakulhat, gyakrabban provokáló tényezők, TACE, műtét, infekciók, kemoterápia következtében jelentkezik. Tünetei tartós bőrpír, nehézlégzés, hypotonia, diarrhoea, tachycardia, kísérhetik neurológiai tünetek is. Előbél-carcinoid esetében ritkán alakul ki típusos carcinoid szindróma, a daganatok ugyanis szerotonint nem termelnek. A hisztamin termelése azonban gyakori, ezért atípusos carcinoid szindróma megjelenésére lehet számítani. Gyomor- és bronchuscarcinoid tumoros betegeken a bőr kipirosodása gyakran jelentkezik atípusos formában, amely hosszabb ideig, órákig vagy napokig tart, az egész testre kiterjedhet, arcoedema és hypotonia kíséri. A gastrinomák Zollinger Ellison-szindróma klinikai képében jelentkeznek. A daganatok leggyakrabban a pancreasban vagy a duodenumban helyezkednek el. Vezető tünet a hasi fájdalom, amelyet a fokozott savtermelés kiváltotta peptikus fekélyek magyaráznak. Másik jellemző tünet a hasmenés, amely akár fekélybetegség nélkül is kialakulhat. Az insulinomák majdnem mindig a pancreasban helyezkednek el, fokozott inzulintermelésük hypoglykaemiát okoz, ami éhezés, fizikai terhelés hatására jelentkezik. Klinikai tünetei szédülés, gyengeség, remegés, izzadás, éhségérzet, tudatzavar, akár kóma is lehetnek. A betegek gyakran elhíznak, mivel a tünetek kialakulását folyamatos táplálékbevitellel igyekeznek elkerülni. A somatostatinoma tünetei nem jellegzetesek, diabetes mellitus, hasmenés, csökkent savtermelés, epehólyagmotilitási zavar jellemzi. A daganatok a hasnyálmirigyből vagy a vékonybélből indulnak ki. A vazoaktív intestinalis peptidet (VIP) termelő daganatok jellemzően a pancreasból származnak, Verner Morrison-szindrómát okoznak. Súlyos, szekretoros jellegű hasmenés, hypokalaemia, egyéb elektroliteltérések, exsiccosis tartoznak a tünetek közé. 1551 2013 154. évfolyam, 39. szám
A glucagonomák ritka, hasnyálmirigy-eredetű neuroendokrin tumorok. Csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus, jelentős fogyás jellemzik. Jellegzetes kísérő bőrtünetük a necrolyticus migráló erythema. Cushing-szindróma tüdő- vagy mediastinalis, ritkábban pancreas-net esetén, az adrenocorticotrop hormon (ACTH) vagy a corticotropin releasing hormon (CRH) ectopiás termelése következtében jelentkezhet. A ritkán előforduló szindrómák közül meg kell még említeni a növekedési hormon túltermelése kapcsán kialakuló ectopiás acromegaliát, valamint az antidiuretikus hormon túlzott elválasztása következtében létrejövő SIADH- szindrómát. Az utóbélből kiinduló tumorokhoz általában nem társul klinikai endokrin szindróma, ezek lokális tüneteket okoznak [15]. Differenciáldiagnózis A nem funkcionáló neuroendokrin tumorok egyéb daganatoktól való elkülönítésében szövettani mintavétel segíthet. A funkcionáló NET rendkívül sokszínű klinikai megjelenése következtében a tüneteket gyakran félreismerik, irritábilis bél szindróma, asthma, menopausa, neurosis, thyreotoxicosis, ételallergia, alkoholizmus, peptikus fekélybetegség, diabetes mellitus lehetősége egyaránt szóba jön [4]. Laboratóriumi vizsgálatok, biokémiai markerek Napjainkban a szérum-kromogranin-a- (CgA-) meghatározás a neuroendokrin daganatok legérzékenyebb biokémiai markere. Mind funkcionáló, mind nem funkcionáló daganatok esetében emelkedett lehet szérumszintje. Nagyszámú NET-beteg minden alcsoportjában szenzitívebbnek bizonyult, mint a neuronspecifikus enoláz (NSE) [15, 16]. A CgA szérumszintje és a szervezet daganatterhelése között pozitív összefüggést mutattak ki [17], a CgA a betegek követésére ezért kiválóan alkalmas. A CgA prognosztikai értékének meghatározásához további vizsgálatokra van szükség. Specificitásának értékelésekor figyelembe kell venni, hogy szintje egyéb daganatok, phaeochromocytoma, neuroblastoma, medullaris pajzsmirigy-carcinoma, kis sejtes tüdőcarci noma, prostatarák esetén is emelkedett lehet. Gondolni kell arra is, hogy a következő állapotok álpozitív eredményhez vezethetnek: veseelégtelenség, Parkinson-kór, kezeletlen hypertonia, terhesség, krónikus atrophiás gastritis, valamint protonpumpagátló és kortikoszteroidkezelés [18]. Az 5-hidroxi-indolecetsav- (5-HIAA-) ürítés 24 órás, gyűjtött vizeletből történő meghatározása veszített korábbi jelentőségéből. A szerotonin vizelettel ürülő bomlási termékének mérése leginkább carcinoid szindróma esetén alkalmas a betegek követésére [18]. Álnegatív eredményre veseelégtelenség esetén számíthatunk. Kezeletlen malabsorptio, például gluténszenzitív enteropathia, Whipple-kór, cysticus fibrosis az 5-HIAA fokozott ürítését eredményezheti [19]. Triptofánban gazdag ételek, szilva, ananász, banán, paradicsom, dió, padlizsán fogyasztása álpozitív eredményt okozhat, ezért a vizeletgyűjtés előtt három nappal ezeket az ételeket a betegeknek kerülniük tanácsos [20]. A vizsgálat megbízhatóságát tovább csökkenti, hogy bizonyos gyógyszerek is befolyásolják az 5-HIAA ürítését. A phenacetin, glicerin, reserpin, cisplatin, fluorouracil, melphalan növelheti, a chlorpromazin, heparin, levodopa, MAO-inhibitorok, octerotid és antidepresszánsok csökkenthetik az ürített mennyiséget [18]. Képalkotó vizsgálatok A neuroendokrin tumorok lokalizációjában a CT- és MRvizsgálatokon kívül meghatározó szerepe van a szomatosztatinreceptor-szcintigráfiának. Bizonyos esetekben PET-CT és endoszkópos ultrahangvizsgálat segíthet a diagnózis felállításában. CT, MRI A CT-vizsgálatnak fontos szerepe van a daganatok felismerésében, a stádium meghatározásában és a betegek utánkövetésében. A pancreas endokrin tumorainak kimutatásában a vizsgálat érzékenysége átlagosan 73%, fajlagossága 96%. Májmetasztázisok esetében érzékenysége 83%, fajlagossága 76% [21]. Vékonybél-NET-ek kimutatásában a CT-enteroclysis jelenthet segítséget; érzékenysége 85%, fajlagossága 97% [22]. Az MRI elsősorban a hepatikus metasztázisok leképezésében hatékonyabb, a detekciós ráta elérheti a 95%-ot [23]. Endoszkópos vizsgálatok Gasztroszkópia során a gyomor és a duodenum vizsgálható, kolonoszkópiával a vastagbél teljes hossza, valamint a terminális ileum egy része tekinthető át. A hagyományos endoszkópos vizsgálatokkal nem elérhető vékonybélből a GEP-NET tumorok 34%-a származik [4]. Felismerésüket a már említett CT-enteroclysis mellett kettősballon-enteroszkópia, push in enteroszkópia, kapszulaendoszkópia teszi lehetővé, de az utóbbi során szövettani mintavételre nincs lehetőség. Az endoszkópos ultrahangvizsgálatoknak jelentős szerepe van a kisméretű pancreas-net felfedezésében, insulinoma és gastrinoma gyanúja esetén a vizsgálat első lépésként javasolható [24]. Izotópvizsgálatok, funkcionális leképezés A neuroendokrin tumorokra jellemző molekuláris biomarkerek lehetővé teszik SPECT-, illetve PET-vizsgála- 2013 154. évfolyam, 39. szám 1552
tokkal történő funkcionális leképezésüket. A NET-ek sejtfelszínükön szomatosztatinreceptorokat (SR), elsősorban a 2-es típust, nagy sűrűséggel expresszálnak. A dopaminreceptorok fokozott expressziója is jellemző. A daganatok leképezése során célpontként mindkettő használható. A neuroendokrin tumorok kimutatására az SR2 receptorokhoz kötődő 111-indium-pentetreotid szcintigráfia (OctreoScan) általánosan elterjedt. A módszerrel a malignus GEP-NET esetek mintegy 80 90%-a felismerhető [25, 26]. A PET-vizsgálatok közül a hagyományos 18 F-FDG-PET csak a rosszul differenciált, magas osztódási hányad dal rendelkező daganatok esetén informatív. A 15%-nál magasabb proliferációs rátával rendelkező daganatok kimutatásában érzékenysége eléri a 92%-ot [25]. Mivel a PET-vizsgálatok felbontóképessége jelentősen nagyobb, mint az SRS során használt SPECT-é, várható, hogy PET-vizsgálatokra alkalmas, újonnan kifejlesztett, izotóppal jelölt szomatosztatinanalógok, például a 68 Ga-DOTATOC, a jövőben helyettesíteni fogják a 111 In-octerotidot. A funkcionális diagnosztika harmadik vizsgálómódszere a MIBG-szcintigráfia. 52%-os szenzitivitása jelentősen alatta marad a szomatosztatinreceptor-szcintigráfia (SRS) érzékenységének, ezért lokalizációs vizsgálatként történő alkalmazása az SRS-negatív esetekben javasolt [25]. Kezelési irányelvek Sebészi kezelés A terápia során elsődleges a daganat eltávolítása. Lokalizált, illetve lokoregionális betegség esetén a primer tumor és a nyirokcsomók reszekciója javasolt. Műtét történhet kuratív vagy palliatív céllal. Intestinalis eredetű primer daganat műtéti megoldása szinkrón májmetasztázisok esetében is indokolt, a később jelentkező szövődmények, fibrosis, vérzés, obstrukció kivédése céljából. Májmetasztázisokat adó PNET diagnózisakor is szóba jön a primer tumor, valamint lehetőség szerint az áttétek reszekciója [7]. Kivételt képez a metasztatikus, roszszul differenciált G3 NEC, ebben az esetben a primer tumor műtéti megoldása csak szövődmények esetén javasolt. Adjuváns kezelés Kuratív célú műtét után jól és közepesen differenciált NET esetén adjuváns kezelés jelenleg nem indokolt, nem áll rendelkezésre bizonyíték, amely alapján javasolni lehetne. Rosszul differenciált daganatok műtétje után négy hat ciklus, platina-etoposid kombinációs kemoterápia alkalmazható. Intervenciós radiológiai módszerek Májmetasztázisok fennállásakor, amennyiben metastasectomia nem végezhető, intervenciós radiológiai módszerek jönnek szóba. Az ablatiós technikák közé a rádiófrekvenciás (RFA) és alkoholos beavatkozások tartoznak. Az 5 cm-nél kisebb metasztázisok RFA-kezelése után a betegek 70%-ánál jelentősen csökkentek vagy megszűntek a tünetek, 92%-uk számolt be javulásról. A terápiás válasz 9 13 hónapig tartott [7, 27, 28]. A lokoregionális kezelések közé az arteria hepatica szelektív embolisatióját (TAE) vagy chemoembolisatióját (TACE) soroljuk. G1/G2 daganatok metasztázisainak TAE/TACE kezelése után a tünetek az esetek 70 100%-ában, a tumormarkerek az esetek 50 90%-ában csökkentek, képalkotó vizsgálatokkal az esetek 30 50%-ában igazoltak morfológiai választ. A terápiás válasz időtartama 14 20 hónapnak bizonyult [7, 29]. A szelektív belső sugárterápia (SIRT) alkalmazásával kapcsolatban további vizsgálatok szükségesek. Metasztatikus, előrehaladt betegség gyógyszeres kezelése A terápia megválasztásakor figyelembe kell venni a daganat proliferációs indexét, differenciáltsági fokát, valamint a szervezet tumorterhelését. Jól differenciált, kis daganattömeggel rendelkező, panaszmentes esetekben szoros kontroll mellett akár megfigyelés is javasolható [30]. Nehézséget okozhat a G2-csoportba tartozó daganatok agresszivitásának megítélése, ugyanis ide rendkívül eltérő biológiai viselkedésű daganatok tartoznak. A várható kórlefolyás megítélése, az optimális terápia megválasztása céljából kezdetben korai, két három hónap kezelés után végzett képalkotó kontroll elvégzése javasolt. A gyógyszeres terápiás lehetőségek közé a szomatosztatinanalógok, interferonok, szisztémás kemoterápiás szerek tartoznak. A hagyományos kemoterápiás vegyületek korlátozott hatékonysága miatt előtérbe kerültek a célzott terápiás lehetőségek, többek között a bevacizumab, az everolimus és a sunitinib. Peptidreceptor-radionuklid (PRRT-) kezelés, MIBG-terápia A neuroendokrin tumorok fokozott szomatosztatinreceptor-expressziója teszi lehetővé szomatosztatinanalógokhoz kötött sugárzó izotópok terápiás felhasználását. A peptidreceptor-radionuklid (PRRT-) kezelés során szomatosztatinanalógokhoz különböző kelátorok, leggyakrabban DOTA segítségével 90 Y-ot vagy 177 Lu-ot kapcsolnak. A molekulákat a daganatsejtek internalizálják, így sejtkárosító hatást fejtenek ki. A kezelés Octreoscanpozitív, progrediáló, funkcionáló és nem funkcionáló daganatok kezelésére egyaránt javasolható. A kezelés hatására teljes terápiás válasz ugyan ritkán alakul ki (2%), 1553 2013 154. évfolyam, 39. szám
1. vonal SMS IFN-α Everolimus Sunitinib (PNET) 2. vonal Kombinációk SMS ± everolimus IFN Sunitinib 3. vonal PRRT PRRT Streptozotocin + 5-FU/Dox Everolimus Sunitinib (PNET) Temozolomid ± capecitabin Cisplatin + etoposid Temozolomid + capecitabin + bevacizumab SMS = szomatosztatinanalóg; PRRT = peptidreceptor-radionuklid kezelés 1. ábra Metasztatikus neuroendokrin tumorok terápiás algoritmusa [33] azonban radiológiai javulás már az esetek 44%-ában jelentkezik. Betegségstabilizációra az esetek 35%-ában számíthatunk, a teljes betegségkontroll-ráta meghaladja a 80%-ot [31]. A 131-MIBG (metajódbenzilguanidin) kezelés Octreoscan-negatív betegekben kísérelhető meg. Terápiás hatékonysága a szomatosztatinreceptor endoradioterápiához viszonyítva csekély. A klinikai tünetek csökkenésére az esetek 30 40%-ában lehet számítani, biokémiai javulást az esetek 7 10%-ában eredményez [32]. A gyakorlatban jól használható terápiás algoritmust az 1. ábra mutatja be [33]. Következtetések A neuroendokrin tumorok tüneteinek, diagnosztikus lehetőségeinek alapos ismerete növelheti a korai diagnózis esélyét. A betegség prognózisát a daganat stádiuma és differenciáltsági foka egyaránt meghatározza. A terápiás lehetőségek megfelelő megválasztása a betegek számára jó életminőségben hosszú túlélést biztosíthat. Irodalom [1] Yao, J. C., Hassan, M., Phan, A., et al.: One hundred years after Carcinoid : Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J. Clin. Oncol., 2008, 26, 3063 3072. [2] National Cancer Institute: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) data base. http://seer.cancer.gov/csr/1975_ 2004/results_merged/topic_prevalence.pdf [3] Gustafsson, B. I., Kidd, M., Modlin, I. M.: Neuroendocrine tumors of the diffuse neuroendocrine system. Curr. Opin. Oncol., 2008, 20, 1 12. [4] Modlin, I. M., Moss, S. F., Oberg, K., et al.: Gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumours: current diagnosis and management. Med. J. Aust., 2010, 193, 46 52. [5] Rekhtman, N.: Neuroendocrine tumors of the lung: an update. Arch. Pathol. Lab. Med., 2010, 134, 1628 1638. [6] Rindi, G., Arnold, R., Bosman, F. T., et al.: Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman, F. T., Hruban, R. H., Theise, N. D. (eds.): WHO classification of tumours of the digestive system. IARC, Lyon, 2010, 13 14. [7] Öberg, K., Knigge, U., Kwekkeboom, D., et al.: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 2012, 23 (Suppl. 7), vii124 vii130. [8] Jensen, T. R., Cadiot, G., Brandi, M. L., et al.: ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: Functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology, 2012, 95, 98 119. [9] Thomas, C. F. Jr., Tazelaar, H. D., Jett, J. R.: Typical and atypical pulmonary carcinoids: Outcome in patients presenting with regional lymph node involvement. Chest, 2001, 119, 1143 1150. [10] Travis, W. D., Rush, W., Flieder, D. B., et al.: Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am. J. Surg. Pathol., 1998, 22, 934 944. [11] Fink, G., Krelbaum, T., Yellin, A., et al.: Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and 2013 154. évfolyam, 39. szám 1554
review of 640 cases from the literature. Chest, 2001, 119, 1647 1651. [12] Scott, W. J.: Surgical treatment of other bronchial tumors. Chest Surg. Clin. N. Am., 2003, 13, 111 128. [13] Igaz, P., Rácz, K.: Carcinoid tumours: multi feature appearance and treatment. [Carcinoid tumorok: sokszínű megjelenés és kezelési lehetőség.] Lege Artis Medicinae, 2009, 19, 493 495. [Hungarian] [14] Janson, E. T., Holmberg, L., Stridsberg, M., et al.: Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann. Oncol., 1997, 8, 685 690. [15] Rácz, K.: Carcinoid tumours. [Carcinoid tumorok.] Lege Artis Medicinae, 2005, 15, 11 20. [Hungarian] [16] Baudin, E., Gigliotti, A., Ducreux, M., et al.: Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours. Br. J. Cancer, 1998, 78, 1102 1107. [17] Nobels, F. R. E., Kwekkeboom, D. J., Coopmans, W., et al.: Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 2622 2628. [18] O Toole, D., Grossman, A., Gross, D., et al.: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Biochemical markers. Neuroendocrinology, 2009, 90, 194 202. [19] Meijer, W. G., Kema, I. P., Volmer, M., et al.: Discriminating capacity of indole markers in the diagnosis of carcinoid tumors. Clin. Chem., 2000, 46, 1588 1596. [20] Kema, I. P., Schellings, A. M. J., Meiborg, G., et al.: Influence of a serotonin- and dopamine-rich diet on platelet serotonin content and urinary excretion of biogenic amines and their metabolites. Clin. Chem., 1992, 38, 1730 1736. [21] Sundin, A., Vullierme, M. P., Kaltsas, G., et al.: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Radiological examinations. Neuroendocrinology, 2009, 90, 167 183. [22] Pilleul, F., Penigaud, M., Milot, L., et al.: Possible small-bowel neoplasms: contrast-enhanced and water-enhanced multidetector CT enteroclysis. Radiology, 2006, 241, 796 801. [23] Dromain, C., de Baere, T., Lumbroso, J., et al.: Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 70 78. [24] Zimmer, T., Scherübl, H., Faiss, S., et al.: Endoscopic ultrasonography of neuroendocrine tumours. Digestion, 2000, 62 (Suppl. 1), 45 50. [25] Binderup, T., Knigge, U., Loft, A., et al.: Functional imaging of neuroendocrine tumors: a head-to-head comparison of somatostatin receptor scintigraphy, 123 I-MIBG scintigraphy, and 18 F-FDG PET. J. Nucl. Med., 2010, 51, 704 712. [26] Balon, H. R., Goldsmith, S. J., Siegel, B. A., et al.: Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with 111 Inpentetreotide. J. Nucl. Med., 2001, 42, 1134 1138. [27] Eriksson, J., Stålberg, P., Nilsson, A., et al.: Surgery and radiofrequency ablation for treatment of liver metastases from midgut and foregut carcinoids and endocrine pancreatic tumors. World J. Surg., 2008, 32, 930 938. [28] Mazzaglia, P. J., Berber, E., Milas, M., et al.: Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery, 2007, 142, 10 19. [29] Vogl, T. J., Naguib, N. N. N., Zangos, S., et al.: Liver metastases of neuroendocrine carcinomas: interventional treatment via transarterial embolization, chemoembolization and thermal ablation. Eur. J. Radiol., 2009, 72, 517 528. [30] Clark, O. H., Benson, A. B. 3rd, Berlin, J. D., et al.: NCCN Clinical Practice guidelines in oncology: Neuroendocrine tumors. J. Natl. Compr. Canc. Netw., 2009, 7, 712 747. [31] Kwekkeboom, D. J., Krenning, E. P., Lebtahi, R., et al.: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. Neuroendocrinology, 2009, 90, 220 226. [32] Taal, B. G., Hoefnagel, C. A., Valdés Olmos, R. A., et al.: Palliative effect of meta-iodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors. J. Clin. Oncol., 1996, 14, 1829 1838. [33] Öberg, K.: Treatment guidelines and algorithms. Where are we now? International Collaboration on Neuroendocrine Tumors (ICON) 2011. http://www.oncuview.tv/portals/0/linkedfiles/ 1st%20ICON%20Meeting%20Agenda%20January%202011.pdf (Uhlyarik Andrea dr., Budapest, Podmaniczky u. 111., 1062 e-mail: andrea@uhlyarik.net) A rendezvények és a kongresszusi híranyagok leadásának határideje a lap megjelenése előtt 40 nap, a 6 hetes nyomdai átfutás miatt. Kérjük megrendelőink szíves megértését. A híranyagokat a következő címre kérjük: Orvosi Hetilap titkársága: Budai.Edit@akkrt.hu Akadémiai Kiadó Zrt. 1555 2013 154. évfolyam, 39. szám