Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK
Transzkripciós faktorok (TFok) csoportjai szerkezetük alapján Hélix-hurok-hélix pl. MyoD, c-myc Leucin cipzár pl. AP-1, CREB Cink-koordinálta DNS-kötő domének pl. Cink ujjak: szteroidok nukleáris receptorai, tiroid hormon; GATA faktor Hélix-turn-hélix pl. Homeobox; Forkhead/szárnyas hélix Béta scaffold faktorok, melyek a DNS kisebb görbületéhez kapcsolódnak pl. NFkB. NFAT, STAT, p53 Egyéb
A transzkripciós faktorok csoportjai szerkezetük alapján Bázikus hélix-hurok-hélix Cink-ujj transzkripciós faktorok Hélix Hélix Hurok Hurok C C Zn H H C C Zn H H Hélix Hélix Transzaktiváció DNS kötés Transzaktiváció Bázikus leucin cipzár DNS-kötő domén DNS-kötő domén NH 2 H 2 N
A transzkripciós faktorok funkcionális doménjei Transzaktiváció N-terminális domén Hinge régió C-terminális domén A/B C D E F DNS-kötő domén (DBD) Dimerizáció Ligand-kötő domén (LBD) Ligand
Nukleáris receptor családok Szteroid Recetorok RXR Heterodimerek GR Glükokortikoid T3R Tiroid hormon MR PR Mineralokortikoid Progeszteron GR GR RAR VDR All-transz RA 1,2,5-(OH)2-VD RXR R AR Androgén PPARa Zsírsavak PPARg 15d-Δ 12,14 -PGJ EcR Ekdizon FXR Epesav CAR Androsztán LXR Oxiszterol PXR/SXR Xenobiotikumok Dimer Orphan - Árva Receptorok Monomer Orphan - Árva Receptorok RXR COUP HNF-4 TR2 TLX GCNF 9-cisz RA RXR RXR NGFI-B SF-1 Rev-erb ROR ERR RXR
A szteroid receptorok hatásmechanizmusai TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 HSP Hormon Plazma membrán Citoplazma GR GR GR HSP GR Sejtmag RXR R Ko-represszor Ko-aktivátor RNS polimeráz HRE Ko-aktivátor RNS polimeráz Ko-represszor GR GR Ko-aktivátor RNS polimeráz Ko-aktivátor Ko-aktivátor RXR R RNS RXR RXR Transzkripció Transzkripció RNS Transzkripció polimeráz polimeráz HRE HRE HRE
TF-ok funkcionális csoportjai Általános transzkripciós faktorok: állandóan aktívak, minden sejtben mindig megtalálhatóak,tata boxhoz kötődnek, preiniciációs komplexet alkotnak pl. TFIIA-H. Specifikus transzkripciós faktorok/upstream transzkripciós faktorok, bizonyos esetben aktívak: Fejlődés során (sejtspecifikus) pl. GATA, MyoD, Hox, Winged hélix Jeltől függően aktiválódó faktorok
Jel-függő TFok Extracelluláris ligand (pl. nukleáris receptorok) Intracelluláris ligand (pl. SREBP, p53) Sejtmembrán receptor-függő Rezidens nukleáris (pl. CREB, AP-1, Mef-2) Látens citoplazmatikus (pl. STAT, NFAT, NFkB, Notch)
Transzkripciós faktorok a T-sejt aktiváció indukálta citokin termelésben TCR CD28 CD3 d e e g a b z z Plazma membrán DAG GRB2 ZAP70 SOS RAS GTP Kalcium áram, NFAT aktiváció MAPK aktiváció, AP1 kialakulás RAS GRP1 Sejtmag AP1 NFAT FOS JUN IL-12
STAT szerkezete NH 2 Coiled coil DBD Lk SH 2 Y TAD 0 200 400 600 800 P
A transzkripció szabályozása Poszt-transzkripciós szabályozás MikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció, RNS-kötő fehérjék stb. TF TF mirns-ek mrns-ek Transzkripció szabályozás Transzkripciós faktorok, kromatin állapota, kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb.
A szabályozás mechanizmusai A transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz számos ko-regulátorral lépnek kapcsolatba(specifikus transzkripciós faktorok) Az aktivátorok enhancer elemekhez körődnek A represszorok a DNS csendesítő elemeihez kötődnek, a TATA boxtól upstream helyzetben
Növekedési faktor indukálta transzkripciós faktorok és biológiai hatásaik HER2 GRB2 SOS Ras Rac CDC42 Rho ERK útvonal JNK útvonal P38 útvonal Raf MEKK Tak PI3K MEK1/2 MKK4/7 MKK3/6 Akt Erk JNK p38 mtor Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia Metasztázis Érújdonképződés
Néhány fontos transzkripciós faktor Család Homeodomén Reprezentatív transzkripciós faktorok Funkciók Hox Hoxa-1, Hoxb-2, etc. Tengely kialakulása POU Pit-1, Unc-86, Oct-2 Hipofízis fejlődés, idegrendszeri fejlődés LIM Lim-1, Forkhead Fej fejlődés Pax Pax1, 2, 3, etc. Idegi specifikáció; szem fejlődés Bázikus hélix-hurok-hélix (bhlh) MyoD, achaete, daughterless Ideg és izom specifikáció; Drosophila nemének meghatározása Bátikus leucin cipzár (bzip) C/EBP, AP1 Máj fejlődés; zsír sejt specifikáció Zink ujj Standard Nukleáris hormon receptorok Sry-Sox WT1, Krüppel, Engrailed Glükokortikoid receptor, ösztrogén receptor, tesztoszteron receptor, retinolsav receptor Sry, SoxD, Sox2 Vese, gonád és makrofág fejlődés, Drosophila segmentáció Másodlagos nem meghatározás ; craniofaciális fejlődés, végtag fejlődés DNS görbület; emlős elsődleges nem meghatározás; ektoderma differenciáció
Transzkripciós faktorok és betegségek TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 IPEX szindróma (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteritis X-linked), korpás fenotípus egérben: FoxP3 Rett-szindróma: MECP2 Li-Fraumeni-szindróma: p53