EGYÉB Mikromorphológiai elváltozások krónikus nyiroködémában Írta: DR. DARÓCZY JUDIT A krónikus nyiroködéma, eredetétıl függetlenül, úgy jellemezhetı, hogy a nyirokrendszer transzportkapacitása csökkent. A következményes nyirokpangás azt jelenti, hogy egy százaléknál koncentráltabb fehérje tartalmú nyirokfolyadék reked a szövetek között (1. ábra). A krónikus nyirokpangás következtében károsodik a mikrocirkuláciı másik két eleme, az artériák és a vénák kapilláris rendszere is. Az artériás és vénás pangás krónikus helyi gyulladást hoz létre. A kötıszöveti alapanyag mennyisége megnı, és a kötıszöveti rostok polimerizáciıja kóros a megváltozott környezetben. A krónikus gyulladás sejtelemeibıl mediátorok és cytokinek szabadulnak fel, melyek hatnak az epidermális és dermális struktúrákra. A krónikus nyiroködémát jellemzı kapilláris burjánzás a gyulladás angiogén faktorainak hatására szervezıdik (2. ábra). 1. ábra. A megvastagodott hám alatta papilláris dermisben fehérjedús foiyadékgyülem tolja szét a kötıszöveti rostokat és sejteket.
2 2. ábra Ôí akanthotikus hám keratinocytái között ödéma van, és a basalis rétegben a gyulladásos sejtek behatolása látszik. A dermisben megszaporodott a vér- és nyirokerek száma. Az ereket sejtes beszú'ró'dés veszi körül. Sok az extravasalis vörös vérsejt. HE, nagyítás: 250x. A bır krónikus nyiroködémáját jellemzı patholıgiai elváltozások, mint látható, igen sokrétőek, és számos részelemüket illetıen kevéssé ismertek és kutatottak (1). A nyiroködéma mikromorphológiájának megismerése a gyakorló orvos számára azért fontos, mert a pathológiai tünetek segítségével könnyebben értelmezhetık a klinikai tünetek, és tudományos magyarázatot nyer az oki terápiaként felépített komplex fizikális nyiroködéma-mentesítı kezelés. 1. Nyirokerek Endothel sejt Ödémában az endothel sejtek aktivitása fokozódik, és gazdag organellum állománnyal rendelkeznek. Igen jól fejlett a Golgi apparátus, számos mitochondrium látható. A durva felszínő endoplazmás retikulum járatai közepesen fejlettek. A cytoplazma vezikulumok jelentıs számban helyezkednek el - gyöngysorszerően - az endothel sejtek lumináris és ablumináris membránja mentén. Az endothel sejtek hosszú szakaszokon elemelkednek kötıszöveti alapjukról, és árkádszerően benyomulnak a lumenbe. A sejtek aktív elmozdulása következtében a lumen és a környezı kötıszövet között közvetlen kapcsolat állhat fenn. Igen sok nyitott endothel sejt közötti rés látható. A folyadék és az anyagáramlás részére ez a legfıbb áramlási út a lumen és a kötıszövet között (3. ábra).
3 3. ábra. A dermális nyirokkapilláris endothel sejtjei elemelkednek a kötıszöveti alapról, és benyomulnak a lumenbe (Lu). A lumen és a környezet között közvetlen összeköttetés alakulhat ki (csillagok). Nagyítás: 8200x. A lumenbe benyomuló, alakjukat változtató sejtek magjának alakja igen változatos. A tágult érben az ellapult endothel sejtek magja hosszúkás, pálcika alakú, míg a lumenbe domborodó sejtek magja kerek, illetve mély behúzódá- sok látszanak a magfelszínen, ami a mag és a sejt alakváltozásának jele. Az endothel sejtekben megfigyeltünk 20-28 nm átmérıjő, gombolyagszerően elrendezıdött tubuláris zárványokat. A tubuláris zárványok az endoplazmás retikulum kóros membrán variációjának felelnek meg, és megjelenésüket jellemzınek tartják immundeficienciával járó szindrómákban. A krónikus nyiroködéma immundeficienciát jelent. Az endothel sejtekben gyakori a zsírcseppek megjelenése, jelentıs mennyiségben láthatók az úgynevezett intermedier füamentumok (60-80 nm) kötegei, melyek seprőszerő vagy örvénylı' lefutású kötegeket alkotnak. Perilymphatikus tér Basalis membrán Az egészséges nyirokkapilláris körül csak szakaszos basalis membrán van. Krónikus ödémában a dermális kis nyirokereket vattaszerő granulofilamentózus anyag veszi körül, melyben a basalis membrán flokkuláris anyaga és mikrofilamentumok keverednek. Horgonyzó mikrofiiaméiitumok Az egészséges nyirokkapillárisokat 6-8 nm átmérıjő, kollagén és elasztikus rost természető mikrofilamentumok horgonyozzák a környezı kötıszövethez. A horgonyzó rostok közvetlen kapcsolata az endothel sejt membránjával nem látható ödémában (2). A kapillárisok körül egy granulofilamentózus, változó szélességő zóna látható, amely mintegy "eltolja" az endothel sejtrıl a horganyzó rostokat. Ebben a vattaszerő zónában degenerált elasztikus és kollagén rostmaradványok ismerhetık fel (4. ábra).
4 4. ábra. A dermális nyirokkapilláris lumene (Lu) tágult. A kapillárist körülvevı kötıszöveti szegélyben szabálytalan lefutású mikrofilamentumok vannak (csillagok). Horgonyzó rostok nincsenek. A környezetben párducbó'rre emlékeztetı degenerált elasztikus (E) rostok vannak. Nagyítás: 12150x. 2. Perilymphatikus sejtek Az egészséges nyirokkapillárisoknak nincsenek pericytáik. A nyiroködémát jellemzi a dendritikus alakú, hosszú állábakkal rendelkezı vagy orsó alakú pericyták megjelenése az erek körül. A pericyta jellegő fibroblastoknak nincs basalis membránjuk, és a perifériás membrán mentén a vezi- kuláris aktivitás csekély. A myofibroblastok megjelenése a kapillárisok körül jellegzetes. A myofibriblast plazmája nyúlványos, magja hosszúkás, pálca alakú, és igen gazdag, labirintusszerő endoplazmás retukulum-készlettel rendelkezik. Aktinszerő mikrofilamentum kötegek futnak a cytoplazma hossztengelyével párhuzamosan, és bennük periodikus denzitások figyelhetık meg, amely aktinomyozinra emlékeztet. A nyirokkapilláris körüli ödémás szövetben sok vörös vérsejt látható. A vörös vérsejtek fagocitózisra kerülnek. Esetenként jelentıs mennyiségő fibrin depositum látható az erek körül. A krónikus nyiroködéma korai fázisában sok histiocyta is megjelenik a kötıszövetben. A histiocyták közölt plazmasejtek és lymphocyták is megfigyelhetık. 3. Kötıszövet Dermális kötıszöveti alapállomány és mikrofilamentumok A glycosaminoglycan-gazdag flokkuláris szerkezető alapállomány felszaporodott az ödémás kötıszövetben. Az alapállományban jelentısen megszaporodtak az 5-7 nm átmérıjő mikrofilamentumok, amelyek kötegeket is alkotnak, és vaskos kötegeik párhuzamosan futnak a kollagén rostokkal. Az elasztikus jellegő mikrofilamentumok 6-7 nm átmérıjőek, keresztmetszetük tubuláris, hálószemen veszik körül az érett elasztikus rostokat.
5 5. ábra. Virágszirom kollagén variációk az ödémás kötıszövetben. A rostok felszíne szabálytalan, átmérıjük 80-200 nm között változik. A keresztmetszet virágsziromra emlékeztet. Nagyítás: 17200x. Kollagénrost Nyiroködémában három rostvariációt lehet megfigyelni: a. A vékony és vastag kollagén fibrillumok: átmérıjük 25-200 nm között váltakozik. A vékony-vastag kollagénrostokat különbözı kötıszöveti betegségekben, például sclerodermában is leírták (3). Az egyenetlen rostátmérık kóros fibrilláris polimerizáció következtében alakulnak ki. A keresztperiodicitás nem változik. b. Virágszirom kollagén: a rostátmérık 60-100 nm között változnak. A rostok felszíne egyenetlen, keresztmetszetük virágszerő. Lényeges változás a keresztperiodicitásban nincs (5. ábra). A virágszirom kollagént örökletes kötıszöveti betegségekben írták le, és kialakulását a kollagén mikrofilamentumok kóros polimerizációjával magyarázzák (4). c. Long-spacing kollagén: az úgynevezett hosszú periódusú kollagén hosszanti periodicitása 80-120 nm. Normál bırben ez a kollagén variáció a neuronok körül látható. Krónikus nyiroködémában a long-spacing kollagén a nyirokerek és a vérerek körül is megjelenik (5). A kötıszövet kóros átépülésének jele a kollagénrostok töredékeinek megjelenése a fagocitáló kötıszöveti sejtekben. A kollagén fagocitózis a dermis középsı és alsó harmadában is megfigyelhetı (6. ábra). 6. ábra. Dús cytoplazmájú makrofágok (M1, M2) láthatók a kötıszövetben. A sejtek
6 plazmájában változatos struktúrájú fagosomák és fagocitált kollagén rosttöredékek (csillagok) vannak. Nagyítás: 10200x. Elasztikus rost Krónikus nyiroködémában a legáltalánosabban ismert kóros elváltozás az elasztikus rostok degenerációja (6, 7, 8). Az elasztikus mikrofilamentumok száma csökken, és a nyirok endothel sejtekkel való direkt kapcsolat szinte teljesen megszőnik. A mikrofilamentum kötegek lefutása szabálytalan, a nyirokerek körüli perikapilláris zónában a gra- nuláris alapállományba ágyazódnak, és így alkotórészei a perilymphatikus flokkuláris szerkezető győrőnek. Az elasztikus rostdegeneráció különbözı típusait lehet megfigyelni. A rost két komponensének - az elasztinnak és a filomentózus komponensnek az aránya változik. A sötéten festıdı mikrofilamentumok tigrisbırszerővé vagy párducbırszerővé változtatják a rostokat, azáltal, hogy az elasztin mennyisége csökken. Az elasztikus rostdegeneráció a dermis minden rétegében és a subcutisban is kialakul (4. ábra). 7. ábra. Lymphostatikus haemangiopathia. A dermális véna falát ödéma lazítja fel. Az endothel sejtek és a pericyták (P) között monocyta (Mo) és nuotrofil leukocyták (csillagok) vannak. Lu = lumen. Nagyítás: 8200x. 4. A krónikus gyulladás sejtes elemei A krónikus nyiroködéma egyik legfontosabb szövettani jellemzıje a sejtes beszőrıdés a dermisben (9,10). A besző- rıdést hízósejtek, neutrofil leukocyták, plazmasejtek, lymphocyták, histiocyták alkotják. A gyulladás elemei között jelentós számban láthatók makrofágok, amelyek vörös vérsejt maradványokat, kötıszöveti rosttöredékeket tartalmaznak. Igen sok lamelláit sejtzárványt is lehet látni, amelyek a degenerált sejtek fagocitált membránstruktúráinak a maradványai. Krónikus nyiroködémában a lipid természető anyagok helyi transzportja károsodott, ez is magyarázza, hogy a makrofágokban igen nagy számú fagocitált zsírcsepp van a plazmában. A sejtes beszőrıdés nemcsak az erek körül, hanem szétszórtan a dermis egész szélességében megtalálható (2. ábra).
7 5. Vérerek Lymphostatikus haemangiopathia A nyiroködémát - mind a primér, mind a szekunder formákat - az jellemzi, hogy a nyirokrendszer elégtelen transzportkapacitása következtében megszaporodik a fehérjedús nyirokfolyadék a kötıszövetben. A fehérjedús ödémafolyadék következtében megváltozik a kötıszövet anyagcseréje, sejtes gyulladás alakul ki, fokozódik a perifériás vénás nyomás. Az endothel sejtekbıl és az infiltráció alakos elemeibıl cytokinek szabadulnak fel. Az ödémás bırben nemcsak a nyirokerek károsodnak, hanem kóros elváltozások alakulnak ki a mikrocirkuláció vénás és artériás oldalán is (11, 12, 13.14). A jellegzetes morphológiai elváltozásokat összefoglaló néven lymphostatikus haemangiopathiának nevezzük (7. ábra). Dermális artériák A krónikus haemostasis következtében a kis artériák és arteriolák lumenében nagy számú vörös vérsejt látható. Az endothel sejtek párnaszerően domborodnak a lumenbe. Az erek fala megvastagodott, a basalis membrán többrétegővé vált, megnıtt a pericyták száma, és a körülöttük lévı basalis membrán is multiplex. Az arteriolák körüli kötıszövetben fibroblastok láthatók. Dermális vénák A lumen általában beszőkült, azáltal, hogy az endothel sejtek bedomborodnak a lumenbe. Az endothel sejtek magja lobulált, ami aktív alakváltozásra utal. Az endothel sejtek plazmájában megszaporodott az intermedier filamentumok száma. Ezek 5-8 nm átmérıjőek, kötegekbe rendezıdhetnek, és a sejt aktív alakváltoztatását végzik. Némely endothel sejt ablumináris membránja mentén a membránnal párhuzamosan rendezett kötegek láthatók, amelyek 3-5 nm átmérıjő aktinszerő mikrofilamentumokbıl rendezıdtek kötegekké. 100-120 nm távolságban perodikus denzitásokat mutatnak. szerkezetük aktinomyosin rostnak felel meg. Ezek az endothel sejtek feltehetıen baroreceptorokként mőködnek. Az endothel sejtekben zsírcseppek és sötétre festıdı fago- somák is láthatók. A basalis membrán céltáblaszerően többrétegő lehet, és többrétegő pericyta győrő alkotja még a kiszélesedett véna körüli struktúrákat. A többrétegő basalis membránban kollagén és degenerált elasztikus rost töredékeket lehet felismerni (15, 16, 17, 18). Igen jellegzetes, hogy a haemostasis miatt a lumenben rekedt vörös vérsejtek egymásnak nyomódva mozaikszerően töltik ki a lument. Jelentıs számban ismerhetı fel vörös vérsejt a perivascularis térben (8. ábra). A glycosaminoglycan-gazdag kötıszöveti alapanyag mennyisége az erek körül megszaporodott és mikrofilamentumokkal keveredve vaskos vattaszerő réteget alkot. Ebben a granulofilamentózus alapanyagban long-spacing kollagén variációk is láthatók.
8 8. ábra. Lymphostatikus haemangiopathia. A dermális vena lumenében mozaikszerően deformált vörös vérsejtek vannak. Az ér körüli basalis membrán többrétegő, a basalis membrán rétegei között pericyta nyúlványok, a perivascularis kötıszövetben vörös vérsejtek és fagocyták (csillagok) láthatók. Nagyítás: 9150. Nyirokér-véna shunt a dermisben A nyirokércsomókban a nyirokerek és a vénák közötti shunt-ök jelenléte ismert. Kevésbé bizonyított és ezért kétségbe vont a nyirokér-véna shunt létezése a dermisben. Sorozattesztekkel bizonyítottuk ezeknek az érkapcsolatoknak a létezését. Ez a kommunikációs lehetıség idıszakosan az egészséges dermisben is létrejöhet, de különösen gyakori akut és krónikus gyulladásos állapotokban. A shunt-ök szerepe nem tisztázott, a dermális mikrocirkulációban a krónikus ödéma viszonyai között a kóros nyomásviszonyok idıszakos kiegyenlítıdését szolgálhatják. Angiogenezis A különbözı eredető krónikus gyulladásokban ismert a nyirokerek burjánzása. Nyiroködémában, mint típusos krónikus dermális gyulladásban, ismert tény, hogy a nyirok- és vérér kezdemények, érbimbók száma megszaporodik (19, 20, 21, 22). Lymphangiomának megfelelı, bırszínő kicsiny tumorok megjelenése ödémában gyakran megfigyelhetı. Nemcsak a nyirokerek válnak tágulttá a billentyő elégtelenség következtében, hanem új nyirokér kezdemények jelenléte szövettanilag igazolható. Angio-lympangiomákról akkor beszélhetünk, ha az apró tumorok, melyek az ödémás bırt egyenetlenné teszik, rózsaszín-vöröses festenyzettségú'ek. Szövettanilag ezekben az esetekben igazolható a nyirokerek és a vérerek együttes burjánzása, a gyakori nyirokér-vénás shunt-ök jelenléte, nagy mennyiségő vörös vérsejt gyülemmel a nyirokerek lumenében. Pseudo-Kaposi féle szarkóma szövettani jellemzıje, hogy a dermisben megnövekedett a vér- és nyirokér újra- kezdemények száma, és a szők érlumeneket orsó alakú sejtek örvénylı kötegei veszik körül. Az extravascularis térben igen nagy számú vörös vérsejt, és a késıbbi stádiumban vaspigment található. Az angiosarcoma szövettani és hisztokémiai vizsgálatával igazolható, hogy vér- és nyirokerek egyaránt részt vesznek a malignus tumor kialakításában. A dermális gyulladás dinamikájának széles körő vizsgálatai lehetıvé teszik, hogy krónikus nyiroködémában az angiogén faktorok hatását és a tumor genezisre gyakorolt befolyását vizsgálhassuk.
9 6. Dermatosderosis A krónikus nyiroködéma késó'i stádiumában a sejtes elemek száma csökken. A mikroblastok és histiocyták aktivitása csökken, fokozatosan eltőnnek a kötıszövetbıl. A sejtszegény dermisben elvétve láthatók igen hosszú sejtnyúlvánnyal rendelkezı, csillag alakú kötıszöveti sejtek. A kollagén rostok elrendezıdése irreguláris, a kollagén rostok relatív mennyisége más kötıszöveti alkotórészek hátrányára megnövekedett. Az elasztikus rostok eltőntek. A thrombotizált kis vérerek nekrotikus maradványai a hyalin- szerő interfibrilláris masszába ágyazódnak. Elvétve láthatók még vékony falú nyirokőrök. 7. Epidermis A hám a krónikus ödémában általában megvastagodott, akanthotikus. Papillomatosis esetén a többrétegő hám alatt a megnyúlt papillákban megszaporodott a vér- és nyirokér bimbók száma, és megnıtt a kötıszöveti alapállomány mennyisége. Az epidermis-dermis határon többrétegő a basalis membrán, és a basalis keratinocyták számos sejtnyúlványa miatt csipkeszerő a dermoepidermális junkció vonala. A burjánzó endothelbıl felszabaduló interleukin-2 befolyásolja a keratinocyták proli feráci óját. Csökkent a tonofila- mentum kötegek és a hámsejtek egészséges kapcsolatait biztosító desmosomák száma. A papilláris dermis krónikus gyulladásának sejtelemei exocytosis révén bejutnak a hámba. Nekrotikus elváltozások az epidermisben ritkán alakulnak ki. Irodalom 1. Casley-Smith, Jr.: An electronmicroscopie study of injured and abnormally permeable lymphatics. Ann. N. Y. Acad. Sci., 116: 803-830 (1964). 2. Virágh Sz., Papp M.. TörıI. et ál.: Cutaneous lymphatic capillaries in dextran-induced oedema of the rat. Brit. J. Exp. Path., 47: 563-567 (1966). 3. Uitto,.J., Lichtenstein, Jr.: Collagen in disease. J. Invest Derm., 66: 71-76 (1976). 4. Holbrook, K. A., Byers, P. H., Counts, D. F. et ál.: Dermatoparaxis in a Himalayan cat: II. Ultrastructural studies of dermal collagen. J. Invest. Derm., 74: 100-104 (1980). 5. Daróczy J., Haust, M. D.: Long spacing collagen in dermal disorders. Acta Morph. Acad. Sci. Hung., 27 : 265-271 (1979). 6. Pfleger, L: Histologie und Histopathologie cutaner Lymphgefasse der unteren Extremitaten. Arch. klin. exp. Dermatol., 221: 23-58 (1964). 7. Schneicler I., Simon N., Zoltán Ö. T. et al: Veränderungen in der Haut des Halses beim Hunde nacb Unterbindung der Lymphbahnen. Arch. klin. exp. Dermatol. 232: 367-372 (1968). 8. Ryan, T. J.: The Lymphatics of the Skin, in the Physiology and Pathophysiol. Pathophysiology of the Skin. London, Academic Press, pp. 1755-1780 (1978).
10 9. Rusznyák I., FöldiM., Szabó G.: The Melkersson-Rosenthal- Mieschner Syndrome (Cheilitis granulomatosa) in Lymphatics and Lymph circulation. Budapest, Pergamon Press, Akadémiai íüadó, pp. 604-612 (1967). 10. Casley-Smith, Jr., Clodius, L., Pillér, N. B.: Tissue changes in chronic experimentál lymphedema in dogs. Lympho- logy, 13: 130-141 (1980). 11. Földi E.: Das Intervallumstadium der Lymphödems - die Bedeutung der extralymphatischen zellularen Plasmaproteinbewaltigunk. Z. Lymphologie, 1: 34-38 (1977). 12. Leu, H. J: Die Bedeutung des Ödems aus moiphologische Sicht. Ödem, 2: 26-30 (1988). 13. Daróczy J.: Forms of Lymphoedema, in: The Dermal Lymphatic Capillaries, Berlin- Heidelberg, Springler Verlag, pp. 102-122 (1988). 14. Daróczy J.: Ultrastructural properties of the Lymphostatic hemangiopathies, in: Nishi, M., Uchino, S., Yabuki, S. (eds.): Progress in Lymphology - XII., Tokio, Excerpta Medicina, pp. 243-246 (1990). 15. Daróczy J.: The structure and dynamic function of the dermal lymphatic capillaries. Br. J. Dermatol. 109, Suppl. 125: 99-102 (1983). 16. Daróczy J.: Pathologische Veránderungen der Lymphkapillarwand im Ödem. Ödem, 1: 133-136 (1985). 17. Daróczy J.: Dermal connective tissue changes in lymphostatic edema. Progress In Lymphology, IX. Edit.: HL Partsch Elsevier Science Publishers, pp. 213-216 (1988). 18. Solti F., Jellinek H.: Lymphostase und Arteriopathien. Vasomed., 9: 502-505 (1993). 19. Puliinger, B. D., Florey, H. W.: Proliferation of Lymphatics in inflammation. J. Path. Bact., 45: 157-170 (1937). 20. Altorfer, J., Clodius, L: Chronic experimentál lymphoedema of the exlremities. Experientia, 32: 823-825 (1976). 21. Battistini, B., O'Orleans-Juste, P. O., Sirois, P.: Endothelins Circulating plasma levels and presence in other biologic fluids. Lab. Invest., 68: 600-628 (1993). 22. Huth, F.: Allgemeine Pathologie des Lymphgefässsystems, in Handbuch der Allgemeinen Pathologie, Berlin, Springer Verlag, pp. 534-544 (1972). Dr. Daróczy Judit Kun utcai Kórház, Borgyógyászat 1081 Budapest, Kun u. 4. Érbetegségek: 1995/1. 25-30. oldal