Korszerû antihipertenzív kezelés és artériafunkció

Orvostovábbképzõ Szemle XIV. évf. 2. szám, 2007. február Korszerû antihipertenzív kezelés és artériafunkció J. Nürnberger T. Philipp Kommentár: Dr. Temesvári András Esseni Egyetemi Klinika, Nefrológia és Hipertonológia Fôbb tézisek: 1. A hypertoniás betegek közül csak kevesen részesülnek megfelelô kezelésben. A legújabb vizsgálatok szerint egyes antihipertenzívum-osztályok elônyösebbek lehetnek másoknál a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentése szempontjából. 2. A szív által keltett anterográd pulzushullám az érelágazásokban visszaverôdik, és az aorta nyomásgörbéjén második csúcsként jelenik meg. Az augmentációs index adja meg, hogy a visszavert pulzushullám milyen hatással van az aortanyomásra. Ezek az új érfunkciós paraméterek ma már nem invazív eljárásokkal is meghatározhatók. 3. Az életkor elôrehaladtával, valamint a klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezôk hatására az erek falának rugalmassága csökken. Az érfunkció romlása szoros kapcsolatban áll az öregedéssel összefüggô vérnyomásváltozásokkal és a kardiovaszkuláris mortalitással. 4. Az érmûködést nem gyógyszeres és gyógyszeres eljárásokkal lehet javítani. A különbözô antihipertenzívumok eltérô hatása különösen az aortán belüli nyomásviszonyokban mutatkozik meg, ugyanis az ACE-gátlók, az angiotenzinreceptor-blokkolók és a kalciumantagonisták jobban csökkentik az aortanyomást, mint a béta-blokkolók. A többi gyógyszerrôl nagyobb klinikai vizsgálatokban kell kideríteni, hogy hogyan hatnak az érmûködésre. Kulcsszavak: HYPERTONIA, ÉRFALI MEREVSÉG, PULZUSHULLÁM-ANALÍZIS, PULZUSHULLÁM TERJEDÉSI SEBESSÉGE A hypertonia a leggyakoribb belgyógyászati betegség, az iparilag fejlett nyugati országok felnôtt népességének mintegy 25%-át érinti. 14 Németországban nemzetközi összehasonlításban különösen sok a hypertoniás beteg; ugyanakkor az antihipertenzívumok és kezelési programok 17 széles választéka ellenére a terápiás eredmények nem kielégítôk. 41 A mintegy 20 millió gyógyszeres kezelésre szoruló hypertoniás beteg közül csak 3-4 millióan szednek vérnyomáscsökkentô gyógyszert. Az antihipertenzívumok közül ma is a bétablokkolók 33 a legnépszerûbbek, annak ellenére, hogy a különbözô irányelvek (ESH/ESC, JNC VII, Deutsche Hochdruckliga) az öt antihipertenzívum-osztály (diuretikumok, béta-blokkolók, kalciumantagonisták, ACE-gátlók, angiotenzinreceptor-blokkolók [ARB-k]) egyenértékûségét hangsúlyozzák. Az újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy az új antihipertenzívumok (kalciumantagonisták, ACE-gátlók, ARB-k) a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében felülmúlják a klasszikus antihipertenzívumokat (diuretikumok, béta-blokkolók). A LIFE vizsgálat mutatta ki elsôként, hogy primer hypertoniában a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás szempontjából a losartan elônyösebb, mint az atenolol, annak ellenére, hogy vérnyomáscsökkentô hatásuk hasonló. 6 Hasonló eredményt hozott az ASCOT vizsgálat 7 is, amelyben az amlodipin perindopril kombináció szignifikánsan jobban csökkentette a stroke összmortalitását és gyakoriságát, mint az atenolol bendroflumethiazid kombináció. Egyre nyilvánvalóbb, hogy az artériafal merevségének a hypertonia patogenezise és terápiája szempontjából kiemelkedô jelentôsége van. Cikkünkben áttekintjük az artériafunkció kórélettani alapjait és a kardiovaszkuláris mortalitásban betöltött szerepét, bemutatjuk az érfunkció javításának gyógyszeres és nem gyógyszeres lehetôségeit, majd megvizsgáljuk a kapcsolatot az érfunkció és a népbetegségnek számító hypertonia differenciált kezelése között. Artériafunkció Reverzibilis tágulékonyságának köszönhetôen az aorta puffereli a bal kamrai ejekció okozta vérnyomás-emelkedést, és a ciklikus-pulzatilis véráramlást folyamatos-fázisos áramlássá alakítja át (szélkazánfunkció). A verôtérfogat kilökése által keltett nyomáshullám (pulzushullám) bizonyos sebességgel (pulzushullám-sebesség) végighalad az artériás rendszeren. A nyomáshullám elvileg visszaverôdik az artériás érpálya minden elágazásában, de különösen az alsó végtagok prekapilláris rezisztenciaereiben; a visszavert pulzushullám azután második csúcsként jelenik meg az aorta nyomásgörbéjén (1.a ábra). 29 A visszavert pulzushullám okozta aortanyomás-emelkedés mértéke döntôen attól függ, hogy a visszavert pulzushullám a szívciklus mely fázisában érkezik az aortába. Fiatalkorban (amikor az aorta elasztikus) a visszaverôdött pulzushullám a diasztolé alatt éri el a mellkasi aortát, ahol az (átlagos) diasztolés nyomást tovább növeli. Ez a fizio- 31

32 lógiás szempontból intelligens jelenség azonban az érfal rugalmasságának csökkenésével eltûnik, a visszavert pulzushullám a nagyobb pulzushullámsebesség következtében egyre inkább a szisztolés fázisban érkezik vissza az aortába, és a szisztolés nyomást növeli Aortanyomás (Hgmm) Aortanyomás (Hgmm) Aortanyomás (Hgmm) 0 200 300 400 500 600 700 0 900 0 Idô (ms) 0 200 300 400 500 600 700 0 900 0 Idô (ms) Augmentáció 0 200 300 400 500 600 700 0 900 0 Idô (ms) 1. ábra. Az aortanyomás görbéje sematikusan. (a) A pulzushullám visszaverôdése. A verôtérfogat kilökése kelti az elsô anterográd pulzushullámot (folyamatos vonal, jobbra mutató nyíl). A nyomásgörbe második csúcsát a visszavert pulzushullám hozza létre (szaggatott vonal, balra mutató nyíl). A vérnyomás görbéjét a két nyomáshullám összegzôdése adja (sárga vonal). (b) Az érfalmerevség fokozódásával a visszavert pulzushullám (szaggatott vonal) korábban érkezik be (a görbe balra tolódik). A módosult nyomásgörbére (folyamatos sárga vonal) a szisztolés nyomás növekedése és a diasztolés nyomás csökkenése jellemzô. (c) Augmentáción az eredô vérnyomásgörbe (folyamatos sárga vonal) és az anterográd pulzushullám (folyamatos kék vonal) csúcsértéke közötti nyomáskülönbséget értjük. Az augmentációs index (%) az augmentáció és az aortán belüli pulzusnyomás hányadosa, és azt adja meg, hogy a visszavert pulzushullám hány százalékkal növeli az aortanyomást (1.b ábra). A visszavert pulzushullám okozta aortanyomás-növekedést augmentációnak nevezzük (1.c ábra). A pulzushullám visszaverôdése okozta vérnyomás-emelkedést az augmentációs indexszel az augmentáció és a centrális (az aortában uralkodó) pulzusnyomás hányadosával jellemezhetjük, amely különbözô antropometriai és hemodinamikai paraméterektôl (pl. életkor, testmagasság, vérnyomás, szívfrekvencia) függ. Az augmentációs indexet nem invazív módon, tonometriával regisztrált pulzusgörbékbôl lehet kiszámítani. 29 Egy újabb módszer szerint speciális felkari mandzsettával oszcillometriásan mért pulzusgörbékbôl határozhatjuk meg az augmentációs indexet és a pulzushullám sebességét. 21 A pulzushullám-sebesség mérése mint klasszikus módszer mellett ma már az érfunkció-vizsgálat megbízható módszerei közé tartozik a technikailag egyszerû, jól reprodukálható pulzushullám-analízis is, amelyet egyre gyakrabban használnak a klinikai vizsgálatokban. Az érfali merevség okai és hemodinamikai jelentôsége Az életkoron kívül számos más tényezô is befolyásolja az érmûködést. Különösen a klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezôk diabetes mellitus, lipidanyagcsere-zavarok, dohányzás, hypertonia csökkentik az erek rugalmasságát. Ennek során különféle morfológiai és funkcionális változások figyelhetôk meg az érfalon. 32 A nagy (elasztikus típusú) artériák legfontosabb szerkezeti változása az elasztikus lamellák fragmentációja és a kollagénrostok felszaporodása. A muszkuláris arteriolák területén az endothel mûködészavara a legfontosabb funkcionális érkárosodás. Az endothel az arginin nitrogén-monoxid rendszeren keresztül vesz részt az érfali simaizomzat dilatációjában, és ezáltal

Orvostovábbképzõ Szemle XIV. évf. 2. szám, 2007. február Antihipertenzív kezelés és artériafunkció 2. ábra. (Fent) Az érfalmerevség fokozódásával (merev aorta, jobbra) az aortán belüli nyomásviszonyok jellegzetes módon megváltoznak: (1) a pulzusnyomás nô; (2) a myocardium utóterhelése nô; (3) az (átlagos) diasztolés nyomás csökken. (Lent) A szisztolés vérnyomás az életkor elôrehaladtával lineárisan nô. A diasztolés nyomás az élet ötödik évtizedéig nô, azután csökken. Emiatt, fôleg idôsebb korban, a pulzusnyomás is nô ( kiszélesedés, widening) Vérnyomás Diasztolés és szisztolés vérnyomás (Hgmm) Elasztikus aorta 160 lényeges szerepet játszik a pulzushullám visszaverôdésében. Az endothel diszfunkciója tehát nemcsak az értónust változtatja meg a perifériás ellenállás növelésével, hanem az anterográd pulzushullám visszaverôdését is felerôsíti. Az érmûködés romlása fontos hemodinamikai következményekkel jár. A pulzushullám-sebesség növekedése miatt a visszavert pulzushullám visszaérkezése a diasztoléból a szisztoléba tevôdik át (vö. 1.b ábra), s a szisztolés nyomás emelkedik, a diasztolés nyomás pedig csökken (2. ábra, fent). Felerôsíti ezeket a vérnyomásváltozásokat az aorta szélkazánfunkciójának gyengülése, valamint pufferkapacitásának és rugalmasságának csökkenése. Az említett hemodinamikai változásoknak klinikai következményeik is vannak: (1) a pulzusnyomás növekedése miatt a stroke-kockázat nô; (2) a kardiális utóterhelés növekedésével a myocardium oxigénfogyasztása nô, balkamra-hipertrófia alakul ki; és (3) a diasztolés vérnyomás csökkenése miatt a coronaria-perfúzió csökken (2. ábra, fent). Ezek a hemodinamikai változások a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást is növelik. Mivel az érfalmerevség kialakulásának legfontosabb oka az életkor elôrehaladása, az öregedés folyamán fiziológiásan is észlelhetôk ezek a hemodinamikai változások (2. ábra, lent), amit a Framingham-vizsgálat adatai meggyôzôen bizonyítottak. 9 Az életkor elôrehaladtával a szisztolés vérnyomás lineárisan nô. Az élet ötödik évtizedéig a diasztolés vérnyomás is növekszik, ám az érfal rugalmasságának csökkenésével az 50. életév után csökkenni kezd. A pulzusnyomás (a szisztolés és diasztolés vérnyomás különbsége) az életkor elôrehaladtával exponenciális növekedést mutat, és szoros kapcsolatban áll az érfali merevséggel. 5 Ezért a pulzusnyomásnak a kardiovaszkuláris mortalitás tekintetében nagy prediktív értéke van. 4 A következô megfigyelések világossá teszik az életkorral növekvô érfalmerevség jelentôségét. Az izolált szisztolés hypertonia (szisztolés vérnyomás > Hgmm, diasztolés vérnyomás <90 Hgmm) a hypertonia leggyakoribb típusa a középkorú és idôsebb korú betegek körében. 11 Míg önmagában a szisztolés vérnyomás mérésével a hypertoniás betegek több mint 90%-át ki lehet szûrni, addig a diasztolés vérnyomás mérése révén csupán a hypertoniások 20%-a azonosítható. 10,18 Ha 90 70 Idô Az érfalmerevség fokozódása Vérnyomás Merev aorta Idô küszöbértéknek a /90 Hgmm-es vérnyomást választjuk, akkor a 60 évesek 50 70%-a a hypertoniások közé sorolható. A 60 éves hypertoniás betegek kétharmada izolált szisztolés hypertoniában szenved. A 75 éves hypertoniás betegeknek szinte mindig van szisztolés hypertoniájuk, és háromnegyedük izolált szisztolés hypertoniában szenved. Ezek a klinikai megfigyelések jól szemléltetik az érfalmerevség és a magas vérnyomás szoros kapcsolatát. A pulzushullám nem gyógyszeres és gyógyszeres befolyásolása Mindenekelôtt meg kell jegyezni, hogy a vérnyomás és az érfunkciós paraméterek szoros kapcsolata jócskán megnehezíti e 1 2 3 Pulzusnyomás 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 85 Életkor 33

34 paraméterek értelmezését. 28,29 A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a pulzushullám-sebesség vagy az augmentációs index csökkenését mindig csak az egyidejû (pl. antihipertenzívumokkal elért) vérnyomáscsökkenéssel összefüggésben értelmezhetjük. Ráadásul a pulzushullám-sebességet és a pulzushullám-viszszaverôdést más-más módon lehet befolyásolni. Például a muszkuláris artériák vazoaktív szerek kiváltotta kitágulása csökkenti a pulzushullám-visszaverôdést, aminek következtében a visszavert pulzushullám kevésbé növeli az aortanyomást (augmentáció). A pulzushullám-sebesség és az augmentációs index egyidejû mérése lehetôvé teszi az érfunkció differenciált vizsgálatát. Az érfunkciót különféle nem gyógyszeres és gyógyszeres eljárásokkal lehet javítani. A nem gyógyszeres eljárások közé tartozik a konyhasóbevitel csökkentése és a fizikai állóképesség javítása. 35 A gyógyszeres eljárások elsôsorban a szívre és a keringésre ható szerek, különösen az antihipertenzívumok adását foglalják magukba. 23 E szerek hatásmechanizmusa komplex, idôben változó lefolyású, s függ az érpálya strukturális és funkcionális tulajdonságaitól. 30 Szokás megkülönböztetni rövid távú (percekig-órákig tartó) és hosszú távú (hetekig-hónapokig tartó) hatásokat. A rövid távú hatásokat mindenekelôtt az érfali simaizomzat elernyedése közvetíti, különösen a közepes méretû artériákon. 39 Ezáltal a pulzushullám terjedési sebessége csökken, a visszavert pulzushullám késôbb jelenik meg az aortában, és kevésbé augmentálja (növeli) a szisztolés aortanyomást. Ezzel szemben a hosszú távú terápia strukturális változásokat idézhet elô az érfalban. Kalciumantagonisták Kimutatták, hogy különbözô kalciumantagonisták 22,30 (nitrendipin, 1 lacidipin, 31 nicardipin, 8 verapamil 37 ) kedvezôen befolyásolják az érfunkciós paramétereket. A legtöbb vizsgálatban a pulzushullám-sebességet mérték az érfunkciós paraméterek közül, de a jelek szerint a kalciumantagonisták a pulzushullám visszaverôdését és ezáltal az aortán belüli nyomásviszonyokat is kedvezôen befolyásolják. Ezt legutóbb a CAFE vizsgálatban 40 (lásd késôbb) sikerült kimutatni, amelyben 2199 beteg bevonásával hasonlították össze az amlodipinnek (±perindopril) és az atenololnak (±tiazid diuretikum) a centrális vérnyomásra gyakorolt hatását. A kalciumantagonisták farmakológiai hatása rövid távon jelentkezik, 27 de hosszú távú strukturális átépülési folyamatok is szerepet játszhatnak az érfunkció javulásában. 8 A kalciumantagonistáknak antioxidáns tulajdonságuk is van, azaz fokozzák az NO hatását. Emellett kimutatták, hogy bizonyos kalciumantagonisták befolyásolják olyan enzimek (pl. metalloproteázok) aktivitását, amelyek részt vesznek az érfal strukturális átépülésében. ACE-gátlók/angiotenzinreceptor-blokkolók Bizonyítékaink vannak arra, hogy az ACE-gátlók (pl. fosinopril, quinapril, ramipril) 36 és az ARB-k (pl. losartan, valsartan) 24 kedvezôen befolyásolják az érmûködést. A hatás közvetlen, 13 és kiterjed mind a pulzushullám-sebességre, mind az augmentációs indexre. 22,30 Hosszú távú vizsgálatokban az érfunkciós paraméterek javulása tartós hatásnak bizonyult, amely még 172 órával a gyógyszerbevétel után is kimutatható. 19 Ezek a megfigyelések amellett szólnak, hogy az ACE-gátlók/ARB-k morfológiai változásokat idézhetnek elô az érfalban. 20 Béta-blokkolók A pulzushullám sebességét egyes bétablokkolók (propranolol, bisoprolol, atenolol) csökkentik, mások (metoprolol) nem befolyásolják. 22,30 Ez a hatás vélhetôen az egyidejû vérnyomáscsökkentés következménye. 15 Ezt a feltevést támasztja alá az a megfigyelés, hogy például a metoprolol 2 és az atenolol 8 nem befolyásolnak olyan érfunkciós paramétereket, amelyek kisebb mértékben függnek a vérnyomástól, így például a carotis tágulékonyságát vagy az arteria radialis átmérôjét és compliance-át. Úgy tûnik, kivételt képeznek ez alól azok a béta-blokkolók, amelyeknek vazoaktív hatásuk is van; mint például a nebivolol. Állatkísérletekben kimutatták, hogy ez a béta-blokkoló, amely egyidejûleg nitrogén-monoxidot (NO) is felszabadít, az invazív módon mért iliacalis pulzushullám-sebességet csökkenti, anélkül hogy vérnyomásváltozást idézne elô. 26 Az atenolol ugyanebben a modellben nem volt hatással a pulzushullám sebességére. A szerzôk arra a következtetésre jutottak, hogy a nebivolol javítja az artériák tágulékonyságát, és ez a hatás összefüggésben áll az egyidejû NO-felszabadulással. 26 A béta-blokkolók közös hatása, a szívfrekvencia csökkentése kedvezôtlenül hat a centrális (aortán belüli) nyomásviszonyokra: a szívciklus megnyúlása miatt a visszavert pulzushullám korábbi (szisztolés) fázisban érkezik vissza, és az augmentációs nyomást növeli. 29 Feltételezik, hogy részben ez

Orvostovábbképzõ Szemle XIV. évf. 2. szám, 2007. február Antihipertenzív kezelés és artériafunkció az aortanyomásra kifejtett negatív hatás lehet felelôs az ASCOT vizsgálat atenolol-ágán megfigyelt nagyobb kardiovaszkuláris mortalitásért. 6,40 Diuretikumok Az életkor elôrehaladtával mind a sóérzékenység, mind az izolált szisztolés hypertonia gyakorisága nô. A sóérzékenység és az érfalmerevség kórélettani összefüggése mellett szól az is, hogy állatkísérletekben fokozott konyhasóbevitel kapcsán strukturális érfali változásokat figyeltek meg, 16 illetve az orvosi gyakorlatban a konyhasóbevitel csökkentése pozitív hatást fejt ki az érmûködésre. 35 Ezért, a diuretikumoknak az idôsebb, izolált szisztolés hypertoniában szenvedô betegeken megfigyelt hatása alapján azt gondolhatnánk, hogy ez a hatóanyagcsoport pozitív hatást fejt ki az érfunkcióra. Állatkísérletekben az aldoszteronantagonista spironolakton valóban csökkentette a kollagén felszaporodását az aortában, 4 és emberben is kedvezôen befolyásolja az érfunkciós paramétereket. 38 Ezzel szemben a hidroklorotiazid, a furosemid és a torasemid a vérnyomást ugyan csökkenti, de a pulzushullámsebességet és a pulzushullám-visszaverôdést a jelek szerint nem befolyásolja. 23 London és mtsai 20 hypertoniás betegeken kimutatták, hogy az indapamid és a perindopril kombinációja az atenololhoz képest jobban csökkentette a szisztolés vérnyomást (inkább a centrálist, mint a perifériást) és az augmentációs indexet. Kérdéses, hogy ez a hatás mennyiben tulajdonítható az indapamidnak, illetve hogy végeredményben nem az egyidejûleg adott ACE-gátlónak köszönhetô-e, amely gyógyszercsoportnak egyértelmûen van ilyen hatása. Egyéb vérnyomáscsökkentôk A muszkuláris artériák elernyesztésével, amelyet az NO-felszabadulás közvetít, a nitrátok is kedvezôen befolyásolják a pulzushullám visszaverôdését, és ezáltal az aortanyomást csökkentik. Az alfa-blokkolók és a centrális szimpatolitikumok közvetlenül nem befolyásolják az erek rugalmasságát. A perifériás vérnyomást hasonló mértékben csökkentô különféle antihipertenzívumok különbözôképpen befolyásolják a centrális nyomásviszonyokat. Az ACE-gátlók/ARB-k, valamint a kalciumantagonisták például jobban csökkentik a szisztolés aortanyomást, mint a béta-blokkolók (3. ábra). 40 E hatás szempontjából különösen nagy jelentôséggel bír a pulzushullám-visszaverôdés jelensége. 13 Az izmok artériáinak gyógyszeres dilatációja (elsôsorban az alsó végtagokban) a periféria felôli pulzushullám-visszaverôdés csökkenéséhez és késéséhez vezet. Ennek következtében a visszavert pulzushullám a szisztoléban késôbb érkezik be, és a szisztolés nyomás augmentációja csökken. Ezek a hatások a perifériás vérnyomásban (felkaron) nem mutathatók ki. Ezenkívül olyan gyógyszereket is használhatunk az érfalmerevség közvetlen csökkentésére, amelyek a vérnyomást nem befolyásolják. Ilyenek például azok a gyógyszerek, amelyek a kollagén glikozilálását gátolják az erekben (glikációs végtermékek [advanced glycation endproducts] közvetítésével), mint a kollagén-keresztkötéseket meg-

36 bontó ALT-711. A vazopeptidáz-gátlók (pl. omapatrilat) kedvezô hatását is kimutatták. 30 A kalciumot nem tartalmazó foszfátkötô sevelamerrel a dializált betegek érmûködése javítható. 34 Az elsô klinikai megfigyelések szerint a lipidcsökkentô sztatinkezelés is kedvezôen befolyásolja az érfalmerevséget. 25 170 160 150 130 110 90 70 170 160 150 130 110 90 70 Perifériás vérnyomás Gyógyszeres kezelés nélkül ACE-gátló/ARB, kalciumantagonista Béta-blokkoló/diuretikum Centrális vérnyomás Gyógyszeres kezelés nélkül ACE-gátló/ARB, kalciumantagonista Béta-blokkoló/diuretikum Klinikai jelentôség 3. ábra. Különbözô antihipertenzívumok hatása a perifériás és centrális vérnyomásra. (Fent) A perifériás vérnyomás csökkentése antihipertenzívumokkal. A felkaron az anterográd pulzushullám (elsô nyomáscsúcs) határozza meg a szisztolés vérnyomást. A vérnyomáscsökkentés (kék nyíl) tekintetében nincs különbség a béta-blokkolók (sárga vonal) és az ACE-gátlók/ARB-k, illetve kalciumantagonisták (zöld vonal) között. (Lent) Az aortanyomás csökkentése antihipertenzívumokkal. Az aortában a visszavert pulzushullám (második nyomáscsúcs) határozza meg a szisztolés nyomást. Az aortában az ACE-gátlók/ARB-k és a kalciumantagonisták (zöld vonal) jobban csökkentik a szisztolés nyomást (zöld nyíl), mint a béta-blokkolók (sárga vonal, sárga nyíl). A diasztolés vérnyomást mindegyik antihipertenzívum egyformán csökkenti (kék nyíl) Az érfal merevsége és a kardiovaszkuláris morbiditás, mortalitás közötti kapcsolat általánosan elfogadott tény, s különbözô vizsgálatokban bizonyították az érfal merevségét jelzô paraméterek és a kardiovaszkuláris végpontok szoros összefüggését. 32 A vérnyomás-szabályozással való szoros kapcsolata miatt az érfunkció mérése egyre elterjedtebb a nagy hypertoniavizsgálatokban. 40 Egyre inkább felismerik a centrális (aortán belüli) nyomásviszonyok jelentôségét az artériás hypertonia patogenezisében és terápiájában. 13,40 Az aortanyomást jobban csökkentô ACE-gátlóknak, ARB-knek és kalciumantagonistáknak kedvezôbb a hemodinamikai hatásprofiljuk, mint a béta-blokkolóknak. 13,30 Valószínûleg ez magyarázza, hogy az ASCOT vizsgálatban az ACE-gátló kalciumantagonista kombinációval kezelt csoportban kisebb volt a kardiovaszkuláris mortalitás, mint a béta-blokkoló diuretikum kombinációval kezelt betegek között. 7 Az ASCOT vizsgálat alcsoportelemzésében a 2199 betegbôl álló CAFE kohorszokban kimutatták, hogy az amlodipin perindopril kombináció a szisztolés aortanyomást (különbség: 4,3 Hgmm), az aortán belüli pulzusnyomást (különbség: 3,0 Hgmm) és az augmentációs indexet (különbség: 5,8%) szignifikánsan jobban csökkenti, mint az atenololból és bendroflumethiazidból álló kombináció. 40 Ugyanakkor a felkari vérnyomásértékekben nem találtak lényeges különbséget a két csoport között. Hemodinamikailag kedvezô profiljuk alapján az ACE-gátlók/ARB-k és a kalciumantagonisták felértékelôdtek a hypertonia kezelésével foglalkozó ajánlásokban. Újabban átértékelték a béta-blokkolók szerepét a hypertonia elsô vonalbeli terápiájában. Így például a hypertonia kezelésével kapcsolatos brit ajánlásokban már nem szerepelnek a béta-blokkolók a szövôdménymentes primer hypertonia

Orvostovábbképzõ Szemle XIV. évf. 2. szám, 2007. február Antihipertenzív kezelés és artériafunkció elsôdleges terápiájára választandó szerek között (http//:www.bhsoc.org/). Mivel a kardiovaszkuláris mûködés szempontjából óriási jelentôséggel bír, a jövôben fontos terápiás cél lehetne az érfalmerevség közvetlen gyógyszeres csökkentése. Dializált betegek prospektív vizsgálatában valóban kimutatták, hogy kisebb volt azoknak a betegeknek a kardiovaszkuláris mortalitása, akiknek az antihipertenzív kezelése során csökkent a pulzushullám-sebesség, mint azoké, akiknek antihipertenzív kezelése alatt a pulzushullám sebessége nôtt. 12 Sokféle, az érfalmerevséget csökkentô gyógyszer áll klinikai kipróbálás alatt. Mivel a klinikai vizsgálatokban ma már gyakran alkalmazzák az érfunkció mérését, jelenleg azt vizsgálják, hogy ezek a módszerek mennyire hasznosak a mindennapi gyakorlat számára. Nagy prediktív értékük és nem invazív jellegük igen vonzóvá teszi az ilyen vizsgálatokat, nevezetesen a pulzushullámsebesség mérését és a pulzushullámanalízist. Nyilatkozat. A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben fontos szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amely konkurens terméket forgalmaz. MODERNE ANTIHYPERTENSIVE THERAPIE IM LICHT DER ARTERIELLEN GEFÄßFUNKTION VOL 131 / NO 46 / 2006 / DEUTSCHE MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT Levelezési cím: Priv.-Doc. Dr. med. Jens Nürnberger, Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universitätsklinikus Essen, Hufelandstraße 55, 45122 Essen. E-mail: jens.nuernberger@uni-duisburg-essen.de Irodalom: 1. Asmar R, et al. Arterial and antihypertensive effects of nitrendipine: a double-blind comparison versus placebo. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:858 863 2. Barenbrock M, et al. Effect of lisinopril and metoprolol on arterial distensibility. Hypertension 1994;Suppl 1 23:I161 I16 3. Benetos A, et al. Pulse pressure: a predictor of longterm cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997;30:1410 1415 4. Benetos A, Lacolley P, Safar ME. Prevention of aortic fibrosis by spironolactone in spontaneously hypertensive rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1152 1156 5. Breithaupt-Grogler K, Belz GG. Epidemiology of the arterial stiffness. Pathol Biol (Paris) 1999;47:604 613 6. Dahlof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995 3 7. Dahlof B, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895 906 8. De Cesaris R, et al. Large artery compliance in essential hypertension: Effects of calcium antagonism and betablocking. Am J Hypertens 1992;5:624 628 9. Franklin SS, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:308 315 10. Franklin SS, et al. Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension: the Framingham Heart Study. Circulation 2005;111:1121 1127 11. Franklin SS, et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001;37:869 874 12. Guerin AP, et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001;103:987 992 13. Hirata K, et al. Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor beyond blood pressure lowering beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005;23:551 556 14. Keil U, et al. Classical risk factors and their impact on incident non-fatal and fatal myocardial infarction and allcause mortality in southern Germany. Results from the MONICA Augsburg cohort study 1984 1992. Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases. Eur Heart J 1998;19:1197 7 15. Kelly R, et al. Arterial dilation and reduced wave reflection. Benefit of dilevalol in hypertension. Hypertension 1989;14:14 21 16. Levy BI, et al. Sodium, survival, and the mechanical properties of the carotid artery in stroke-prone hypertensive rats. J Hypertens 1997;15:251 258 17. Lickvers K, et al. n deutscher Titel (DKV). Dtsch Med Wochenschr 2005;130:2628 2630 18. Lloyd-Jones DM, et al. Differential impact of systolic and diastolic blood pressure level on JNC-VI staging. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 1999;34:381 385 19. London GM, et al. Antihypertensive effects and arterial haemodynamic alterations during angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens 1996;14:1139 1146 20. London GM, et al. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004;43:92 99 21. Magometschnigg D. Blood pressure and arterial stiffness. A comparison of two devices for measuring augmentationindex and pulse wave velocity. Wien Med Wochenschr 2005;155:404 410 22. Mahmud A, Feely J. Antihypertensive drugs and arterial stiffness. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1: 65 78 23. Mahmud A, Feely J. Effect of angiotensin II receptor blockade on arterial stiffness: beyond blood pressure reduction. Am J Hypertens 2002;15:1092 1095 24. Mahmud A, Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition. Am J Hypertens 2002;15:321 325 25. Matsuo T, et al. Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of shortterm statin therapy in patients with hypercholesterolemia. Heart Vessels 2005;20:8 12 26. McEniery CM, et al. Nebivolol increases arterial distensibility in vivo. Hypertension 2004;44:305 310 27. Morgan T, et al. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004;17:118 123 28. Nürnberger J, et al. Left ventricular ejection time: a potential determinant of pulse wave velocity in young, healthy males. J Hypertens 2003;21:2125 2132 29. Nürnberger J, et al. Pulswellenreflektion. Dtsch Med Wochenschr 2004;129:97 102 30. Opazo Saez AM, et al. Arterial stiffness. A Potential Therapeutic Target to Reduce Cardiovascular Mortality. Curr Hypertens Rev 2006;2:97 102 31. Pancera P, et al. Haemodynamic parameters in hypertensive patients: changes induced by lacidipine and nifedipine. J Hypertens Suppl 1989;7:S284 S285 32. Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 2003;107:2864 2869 33. Schwabe U, Paffrath D. Arzneiverordnungs-Report 2005. Heidelberg: Springer-Verlag 2006, p. 1220 34. Takenaka T, Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005;20:811 816 35. Tanaka H, Safar ME. Influence of lifestyle modification on arterial stiffness and wave reflections. Am J Hypertens 2005;18:137 144 36. Ting CT, et al. Short- and long-term effects of antihypertensive drugs on arterial reflections, compliance, and impedance. Hypertension 1995;26:524 530 37. Topouchian J, et al. Changes in arterial structure and function under trandolapril-verapamil combination in hypertension. Stroke 1999;30:1056 1064 38. White WB, et al. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension. Hypertension 2003;41: 1021 1026 39. Wilkinson IB, et al. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo. Circulation 2002;105:213 217 40. Williams B, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213 1225 41. Wolf-Maier K, et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004;43:10 17 37

Kommentár: Dr. Temesvári András Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest Az artériafal merevségének vizsgálata az elmúlt években ismét elôtérbe került. A nemzetközi kardiológiai kongresszusok rendszeresen szekciókat szerveznek a kamrafunkció és az érfali merevség kapcsolatával foglalkozó elôadások számára. A European Heart Journal 2006. novemberi számában összefoglaló közlemény jelent meg a metodikai problémáról és az artériás érfalmerevség klinikai jelentôségérôl. Magyarországon nemzetközi konferenciát terveznek a témáról. A konszenzusdokumentum legfontosabb megállapításai a következôk. (1) A centrális artériás merevség meghatározásához az a. carotis vagy az aorta pulzusnyomását kell használni, az a. brachialis pulzusnyomása nem megfelelô. (2) A carotis-femoralis pulzushullám-sebesség mérése az artériás merevség meghatározásának mértékadó módszere. (3) A helyi érfalmerevség a pulzusnyomás és az érátmérô-változás révén határozható meg ( echotracking módszerrel). (4) A centrális (carotis- vagy aorta-) pulzushullám analízise, az augmentációs index mérése révén új független kardiovaszkuláris kockázati tényezô honosodik meg a klinikai gyakorlatban. (A kommentált közlemény elsôsorban errôl szól.) (5) A mért pulzushullám-sebesség és centrális nyomások, illetve a számított augmentációs index együttesen jellemzik legjobban az artériás merevséget. Ezek klinikailag könnyen elvégezhetô, nem túl nagy gyakorlatot igénylô mérések. Az érfal merevségének leggyakoribb klinikai megnyilvánulása az idôskori szisztolés hypertonia. Ez az a kórkép, amellyel szinte minden orvos találkozik. Intézetünk együttmûködik a Semmelweis Egyetem II. Humánélettani Intézetével, és centrális artériák merevségét vizsgáljuk speciális veleszületett szívhibákban (coarctatio aortae, Fallot-tetralógia, nagyér-transzpozíció) szenvedô betegeken. Ezekben az esetekben nem az elôrehaladott kor vagy az atherosclerosis a kóroki tényezô, mégis jelentôs eltérések találhatók. Természetesen a centrális artériák csökkent funkciója a szívet fokozottan terheli, és a korai szívelégtelenség kiváltásában is szerepet játszhat. Mint a közlemény szerzôi is megállapítják, több gyógyszert lehet javasolni a kóros funkció helyreállítására. Kérdés azonban, hogy ezeknek a szereknek a hatása elsôsorban a hypertonia kezelésén keresztül jelentkezik-e, vagy közvetlen hatást is gyakorolnak a centrális artériák funkciójára. Az érfalmerevség vizsgálata és kezelése a közeljövôben valószínûleg nagy érdeklôdésre tarthat számot. Ajánlott irodalom: 1. Laurent S, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:2588 2606