A gyulladásos bélbetegségek patomechanizmusa dr. Arató András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika
IBD centrum az I. Gyermekklinikán Az ország legnagyobb gyermek IBD centruma, az új betegek több mint fele ide kerül Jól felszerelt endoszkópos labor Betegek országos prospektív nyilvántartása Jelentıs nemzetközi kapcsolatok ESPGHAN Európai IBD munkacsoport (Porto group) Veres Gábor Centrumként veszünk részt a PEDIBD csoportban (csupán két centrum Európából) Arató András, Veres Gábor, Müller Katalin Eszter Biológiai terápiában jelentıs tapasztalat
Burrill B. Crohn (1884 1983) Ileitis terminalis leírása 1932-ben, Mount Sinai Hospital
Incidencia az egyes országokban prospektív vizsgálatok (100.000 gyermekre) Ország CD UC IC Összes Egyesült Királyság 3,0 1,5 0,6 5,2 Franciaország 2,1 0,5 0,6 3,1 Norvégia 2,5 4,3 0 6,8 Svédország 2,6 1,9 0,7 5,3 USA 4,6 2,1 0,3 7,0
A krónikus bélbetegségek incidenciája Crohn betegség: 2-5/100000 15 éves kor alatt, 15-19 év között 16/10000, az utóbbi évtizedekben emelkedést mutat. Colitis ulcerosa: 1,6-2/100000, stagnáló Mindkét betegség gyakoribb az északi országokban.
A GALT vázlatos struktúrája MacDonald TT & Monteleone G. Science, 307, 1920-1925, 2005
Környezet Pathogen bacterium vs. normál flóra Genetikai tényezık Trigger faktor Immunrendszer Aktivált leukocyták, autoantitestek, Cytokinek, adhéziós molekulák, Eicosanidok, növekedési faktorok, NO Nemspecifikus immunrendszer BÉLGYULLADÁS
A gyermekkori bélflóra megoszlása Burkina Fasoban és az EU-ban Lionetti P et al. PNAS 2010, 107, 14691-6
Rautava et al JPGN 38, 378-388, 2004 Foxp3 transzkripciós faktor az un. master regulator molekula. Mutációja okozza az IPEX szindrómát
G A W Rook and L R Brunet Gut 2005, 54: 317-320
Ennek a fehérjének a mutációja gyakori Crohn betegségben A természetes immunválasz sémája bakteriális komponensekre
T-sejt receptorok aktiválása
Structure of toll-like receptors
TLR4 protein expresszió IBD-ben szenvedı gyermekek bélnyálkahártyájában 800 TLR4 protein arbitrialis egység 700 600 500 400 300 200 100 $+ *# 0 fdibd fdibd ribd ribd inflammed Gyulladt Gyulladt Gyulladásmentes non-inflammed inflammed non-inflammed Kontrollok controls nyálkahártya nyálkahártya Gyulladásmentes $ fdibd gyulladt vs. fdibd nem gyulladásos nyálkahártya (p<0.001), + fd IBD gyulladásos nyh. vs. controls (p<0.001), * ribd inflammed vs. ribd non-inflammed (p<0.0001), # ribd gyulladásos vs kontrol (p<0.0001)
CARD15 (NOD2) gén CARD15=Caspase Recruitment Domain NOD2= Nucleotide Oligomerization Domain Intracellularis toll-like receptor (Leucin reach repeats = LRR) 16q12 locuson található a gén
A CARD15 gén leggyakoribb mutációi
CARD15 mutáció gyakorisága Crohn betegségben 10-30% heterozigóta az egyik mutációra 3-15% homozigóta vagy összetett (compound) heterozigóta Leggyakoribb mutációk: 3020insC (frameshift) Arg702Trp (missense) Gly908Arg (missense)
A Crohn betegség kockázata CARD15 mutáció esetén A CARD15 mutáció öröklıdése Heterozigóták Relatív kockázat (RR) 1,5-3 Homozigóták 10-42 Összetett (compound) heterozigóták 29-44
CARD15 mutáció hatása a klinikai prezentációra Fiatalabb korban lép fel Gyakoribb az ileum érintettsége Gyakoribb a strictura képzıdés A CARD15 mutáció szőrésnek jelentısége lehet a pronózis megítélésében
Egészség Gyógyulás TLRx/NOD2 hatása a mucosára Barrier védelem Tolerancia Homeostasis Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió élettani és kóros helyzetben Fiziológiás helyzet TLRx NOD2 Dysfunctio Betegség Sérülés Barrier destructio Intolerantia Gyulladás Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió Egyensúly Commensalis egyensúly Mucosalis egyensúly Egyensúly megbomlása
Rakoff-Nahoum S et al. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:572 577
Az immunmediált bélkárosodás létrejöttének lehetséges mechanizmusai I. Patogének hozzák létre a gyulladást Hagyományos patogének: Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis Sartour BR. Gastroenterology, 2008, 134, 577-594
Az immunmediált bélkárosodás létrejöttének lehetséges mechanizmusai II A commensalis flóra dysbiosisa A protectív és agreeszív commensalis baktériumok arányának csökkenése Az SFCA-t termelı törzsek számának a Sartour BR. Gastroenterology, 2008, 134, 577-594
Az immunmediált bélkárosodás létrejöttének lehetséges mechanizmusai III. Csökkent bakteriális elimináció Intracellularis killing sérül Csöken az antimicrobális defensinek szintézise Sérült mucosalis barrier Sartour BR. Gastroenterology, 2008, 134, 577-594
Wehkamp et al. Curr Opin Gastroenterol 2007, 23:370 378.
A Biopsziás minták E. coli ATCC 25922 elleni aktivitása B C D A. Kezeletlen B. Crohn betegség C. Kontroll D. Colitis ulcerosa Nuding et al. Gut 2007;56:1240 1247
Az immunmediált bélkárosodás létrejöttének lehetséges mechanizmusai IV. Sérült regulációs mechanizmusok (veleszületett, szerzett) Fokozott agresszíve T-sejt válasz az enteralis mikróbákra. Autoimmun mechanizmusok Molekularis mimicri a microbák és a szervezet antigénjei között. Sartour BR. Gastroenterology, 2008, 134, 577-594
Az immunaktiváció következményei Colitis ulcerosában nyálkahártya destrukció, crypta abscessusok Crohn betegségben granuloma képzıdés Colitis ulcerosában pozitiv korreláció figyelhetı meg az aktivált epithelialis T-sejtek és az osztódó crypta epithelialis sejtek száma között (immunaktiváció szerepe a tumorpathogenesisben?).
A Crohn betegség jellemzıi Elhelyezkedése általában szegmentalis és a bélfal minden rétegét érinti. Jellemzı a kórképre a granuloma és fistula képzıdés. Gyakori a szőkőletek és a tályogok kialakulása.
A colitis ulcerosa jellemzıi A vastagbél és a rectum hyperaemiával, ulcerációval és oedemával járó recidiváló gyulladása jellemzı, ami csak a mucosára és a submucosára terjed. Ritka esetben érintett lehet a terminális ileum is, de további bélszakaszokra a betegség nem terjed ki.