FIX KOMBINÁCIÓJÚ ANTIHYPERTENZÍVUMOK A BETEG ÉS AZ ORVOS SZOLGÁLATÁRA

1 FIX KOMBINÁCIÓJÚ ANTIHYPERTENZÍVUMOK A BETEG ÉS AZ ORVOS SZOLGÁLATÁRA Benczúr Béla dr. Hetényi Géza Kórház-Rendelõintézet, Kardiológiai Osztály, Szolnok Az Európai Hypertonia Társaság (ESH) 2007. június 14-19. között tartotta Milánóban ezévi, immár 17. kongresszusát. Ennek legnagyobb érdeklõdéssel várt eseménye a legfrissebb európai hypertonia-ajánlás 1 ismertetése volt, melyre több ezer fõs hallgatóság elõtt került sor. A guideline megalkotásakor melyet a 4 évvel korábbihoz hasonlóan most is az Európai Kardiológiai Társasággal (ESC) közösen dolgoztak ki nagy hangsúly fektettek arra, hogy a hypertoniás betegek kivizsgálásakor elengedhetetlen a globális kardiovaszkuláris rizikó felmérése, hiszen az adott egyén vérnyomásértéke, vérnyomás kategóriája mellett a rizikóstátusza dönti el a kezelés erélyességét, valamint az elérendõ célértékeket. A jelenlévõ hypertoniaspecialisták kiváncsian várták azt is, történik-e változás az elsõként adható/adandó szerek között, hiszen az elmúlt évek vizsgálati eredményei 2 (ASCOT, LIFE) hatására fõleg a béta-blokkolók elsõvonalbeli szerepe kérdõjelezõdött meg, olyannyira, hogy bizonyos ajánlásokból szinte kiseprûzték õket (pl. a brit ajánlás, 3 illetve részben a magyar ajánlás 4 ). Mikor kell kombinációval kezdeni a kezelést? A korábbi irányelvek a hypertonia kezelésében többfajta stratégiát is elfogadtak a mindennapi gyakorlatban. A klasszikus megközelítés szerint a kezelést egyetlen szerrel kezdjük, amennyiben ezzel nem sikerül a vérnyomás normalizálása, bizonyos idõ után emelhetjük a monoterápia dózisát, majd ha szükséges, kiegészíthetjük azt másik hatástani csoportba tartozó szerrel (lépcsõzetes stratégia), vagy válthatunk más gyógyszercsoport monoterápiájára egészen addig, míg el nem érjük a megfelelõ vérnyomáskontrollt (szekvenciális monoterápia). A legkorszerûbb elvek (már a 2003-as és a legfrissebb 2007-es ESH-ajánlás) szerint is bizonyos esetekben kezdõ lépésként is választható a fix kisdózisú kombináció (ennek a három stratégiának a hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta a STRATHE 5 - tanulmány, melyrõl késõbb fog szó esni). Kombinációs kezelés indokolt már kezdeti terápiaként is (a monoterápia alternatívájaként), ha az adott egyén a rizikóbesorolás alapján eléri a nagy rizikójú kategóriát, a kiindulási vérnyomása legalább 20/10 Hgmmrel meghaladja az elérni kívánt értéket (tehát II. vagy III. stádiumú, vagyis középsúlyos, súlyos hypertoniája van), vagy ha eleve olyan szigorú célértéket kell elérnünk, melyet monoterápiával biztosan nem tudunk megvalósítani. A legfrissebb hypertoniaajánlás a várakozásoknak megfelelõen több 493-380. oldal

2 A magyar gyakorlat is sajnos ezt tükrözi: gyakran látjuk, hogy a magasvérnyomásban szenvedõ betegeket (sokszor nagy dózisú) monoterápiák váltogatásával gondozzák (ezt hívták korábban szekvenciális monoterápiának), ami a mellékhatások nagyobb elõfordulását, nem kellõ vérnyomáskontrollt, a szöentitást felsorol a korábbiakhoz képest, ahol legalább 130/80 Hgmm alá kell levinni a vérnyomást: diabetesben, lezajlott manifeszt érbetegség (pl. stroke, myocardialis infarctus), veseelégtelenség vagy proteinuria esetén (1.ábra). orvosok csak akkor alkalmaznak több gyógyszerbõl álló kombinációt, ha a beteget nagy kockázatúnak találják. A nem-diabeteses, tünetmentes betegeknek csak 19 %-a kapott kétféle gyógyszert, Kezelési algoritmus 1. ábra I.st. Hypertonia Kis/közepes rizikó Szokásos célérték (<140/90) II-III.st. Hypertonia nagy rizikó Szigorú célérték (<130/80) Kisdózisú monoterápia Kisdózisú kombináció Ha a célérték nem éri el Elõzõ szer Váltás másik Elõzõ kombináció Harmadik szer nagyobb kisdózisú nagyobb hozzáadása dózisa monterápiára dózisa kisdózisban Ha a célérték nem éri el 2-3 szer teljes dózisú kombinációja Teljes dózisú monoterápia 2-3 szer teljes dózisú kombinációja A nagy hypertonia-vizsgálatok rendre azt igazolták, hogy a résztvevõknek sokszor nem is kettõ, hanem 3-4 hatóanyag kombinációjára volt szüksége a kitûzött célérték elérése érdekében (2.ábra). Akár az is kijelenthetõ, hogy a monoterápiák kora lejárt, a gyakorlat ennek egyelõre mégis ellentmond: a Veterans Affairs Health System betegeinek elemzése szerint az míg a diabeteses betegek 71 %-a részesült többféle szerbõl álló kezelésben. 6 Praxis, 2007. 16. évf. 7. szám

3 2. ábra Célvérnyomás eléréséhez szükséges gyógyszerek száma a high-risk betegeknél UPKDS (<85 Hgmm, diasztolés) MDRD (92 Hgmm, MAP) HOT (<80 Hgmm, diasztolés) AASK (<92 Hgmm, MAP) RENAAL (<140/90 Hgmm) IDNT (135/85 Hgmm) 1 2 3 4 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study MDRD = Modification of Diet in Renal Disease HOT = Hypertension Optimal Treatment AASK = African American Study of Kidney Disease REENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan IDNT = Irbesartan Diabetic Neprhopathy Trial MAP = átlagos artériás nyomás Bakrist et al. Am J Kidney Di. 2000;36:646-661; Brenner et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869; Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. võdmények fokozott kockázatát és a betegek terápiahûségének elvesztését eredményezi! Igen komoly tanulságokkal szolgált a VALUE-tanulmány \ arra nézve, hogy milyen hamar kell elérni a célértéket. Ebben a vizsgálatban valsartan, illetve amlodipin-alapú kezelési csoportokat alakítottak ki 15.000 hypertoniás beteg bevonásával, akiknél 6 hónapon át fokozatos dózisnöveléssel valamint diuretikus kiegészítéssel erõsíttették a terápiát a célérték eléréséig. Kiderült, hogy a kezelés elsõ hónapjaiban bármelyik kezelési ágat tekintve is szignifikánsan kevesebb volt a kardiovaszkuláris események száma a kontrollált (vagyis a célértéket már elérõ) betegekben, mint a nem kontrollált csoportban. Vagyis igyekezni kell a célértéket a kezelés megkezdése után korán (1-2 hónapon belül) elérni, mielõtt még komoly szövõdmény nem alakul ki, ebben szintén a fix kombinációk jelentik a leghatékonyabb terápiát. (3.ábra) Melyek a kombinációs kezelés (ezen belül a fix kombinációk) elõnyei? Az utóbbi években megnõtt az igény a fix dózisú kombinációs készítmények iránt. Ezek kifejlesztésekor 2 különbözõ hatóanyagú, ter- 493-380. oldal

4 Az elsõ 6 hónap eseményei a VALUEA-vizsgálat kontrollált és nem kontrollált vérnyomású betegeiben 3. ábra fatális/nem fatális kardiális események ** 0.75 (0.67-0.83) fatális/nem fatális stroke összhalálozás myocardiális infarctus ** ** 0.55 (0.46-0.64) 0.79 (0.71-0.88) 0.86 (0.73-1.01) szívelégtelenség miatt kórházi kezelés ** 0.64 (0.55-0.74) *Syst RR < 140 Hgmm 6 hónapná **P<0.001 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Kontrollált betegek* (n=10755) Nem kontrollált betegek (n=4490) mészetesen különbözõ hatástani csoportot képviselõ két szer egy tablettában/kapszulában történõ formulázását végezték el (ez utóbbi megállapítás alól talán csak az Amilorid comp. jelent kivételt, mely kétfajta, a nephron eltérõ pontján ható diuretikumot tartalmaz, alkalmazását azonban sem diuretikus, sem vérnyomáscsökkentõ célból nem tartjuk optimálisnak, már csak dózisaira tekintettel sem, bár a 2007-es ESH-ajánlás még említi a hypokalaemia, ezáltal a hirtelen halál kivédése, valamint a glukóz-intolerancia csökkentésére). A fix kombinációk dózisait gondos klinikai, ún. fázisvizsgálatokkal titrálták ki, a legnagyobb hatékonyság és biztonságosság érdekében. Nem ritka, hogy a fix kombinációk két, három, vagy négy dózisú kiszerelése is elérhetõ, mellyel a rugalmas, individuális kezelést segítik elõ. Az optimális fix dózisú kezelés az alábbi kritériumoknak kell megfeleljen: - Az összetevõk különbözõ és komplementer mechanizmusokkal csökkentsék a vérnyomást. - A gyógyszer-kombináció vérnyomáscsökkentõ hatása legyen minden esetben nagyobb, mint az összetevõké önmagukban. - A nemkívánatos események incidenciája csökkenjen, vagy legalább ne növekedjen a két szer együttadásakor. - A kezelés egyszerûsítése (és a beteg együttmûködésének javítása) érdekében a kombináció legyen hatékony napi egyszeri adagolás mellett. Elsõsorban a mellékhatásoktól való (legtöbbször indokolatlan) félelem az oka annak, hogy nem nagyon alkalmaznak a kezelõorvosok egynél több gyógyszert az alacsonyabb kockázatúnak ítélt betegek kezdeti kezelésében. Praxis, 2007. 16. évf. 7. szám

5 A kombinációs, de fõleg a fix kombinációs kezelésekkel kapcsolatos adatok határozottan ennek ellenkezõjét bizonyítják. Egy metaanalízis szerint, mely fixdózisú kombinációs kezeléssel foglalkozó hypertoniatanulmányokat foglalt magába, az ilyen kezelés jelentõsen csökkentette a vérnyomást, ráadásul a mellékhatások aránya sokkal kisebb volt a monoterápiákhoz képest. 8 Ezt az magyarázza, hogy a kombinált tabletta az egyes összetevõk kisebb dózisait tartalmazza, így ugyanolyan vagy még jobb vérnyomáscsökkentõ effektust érünk el, de jobban tolerálható a kezelés, mint a nagydózisú monoterápia. Nemcsak additív (vagy akár szinergista) a hatás, de csökken a mellékhatások aránya, mivel az egyes komponensek kiolthatják a másik mellékhatásait. Az ACE-gátló vagy ARB például - csökkenti a dihidropiridin Ca-antagonista bokaduzzanatot okozó hatását (ilyen kombináció a ramipril/felodipin, de már itt kopogtat az ajtón a valsartan/amlodipin fix kombináció is), - ugyanakkor a diuretikumok hypokalemizáló vagy diabetogén hatását is ellensúlyozza. Ráadásul a fix kombinációk alkalmazása egyszerûbb, olcsóbb és javulhat a betegek compliance-e, hiszen nemritkán 3-4 hatóanyagra is szükség lehet, ebben az esetben elõnyös, ha a beteg ezt kevesebb tabletta bevételével tudja elérni. Milyen hatóanyagokat érdemes kombinálni? Az ESH legfrissebb szakmai irányelve 1 útmutatást ad az evidenciák alapján leghatékonyabb és legjobban tolerálható kombinációkról (ezek nagy része már fix kombinációként is elérhetõ), melyek a (4.ábrán) vastag vonallal vannak jelölve: - tiazid diuretikum és ACE-gátló ( fix kombinációk: ramipril/hctz, quinapril/ HCTZ, enalapril/hctz, fosinopril/hctz, ill. perindopril/indapamid) - tiazid diuretikum és Angiotenzinreceptor blokkoló (ARB) (fix kombinációk: losartan/hctz, valsartan/hctz, candesartan/hctz, telmisartan/hctz) - Ca-antagonista és ACE-gátló (fix kombinációk: ramipril/felodipin, trandolapril/verapamil SR) - Ca-antagonista és ARB (fix kombináció hamarosan: valsartan/amlodipin) - Ca-antagonista és tiazid diuretikum (fix kombináció még nincs) - Béta-blokkoló és Ca-antagonista (fix kombináció: metoprolol/felodipin). 4. ábra Javasolt és kevésbé javasolt gyógyszerkombinációk Caantagonisták Bétablokkolók Alfablokkolók Tiazid diuretikumok ACE-gátlók Antigotenzin-rec. blokkolók 493-380. oldal

6 A korábban igen népszerû béta-blokkoló/ diuretikum kombinációk (fõleg ha atenololt vagy egyéb korszerûtlen béta-blokkolót tartalmaznak) egyre inkább háttérbe szorulnak az ASCOT és a LIFE-vizsgálatok tanulságai (emelkedett kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás a konzervatív kezelési ágban) alapján. Leginkább ezek az evidenciák tették szükségessé a 2003-as ajánlásból már jól ismert hatszög apró módosítását: a bétablokkoló/diuretikum kombinációt, mint kevésbé elõnyös kombinációt, szaggatott vonal jelöli, fõleg metabolikus syndromában vagy diabetes nagy rizikója esetén. Tetszetõsnek hangozhat az a magyarázat, miszerint ez metabolikusan kedvezõtlen kombináció (ami igaz is bizonyos béta-blokkolók és bizonyos diuretikumok esetén, de ide nem értve a carvedilolt, nebivololt, illetve az indapamidot). Ugyanakkor a 4-5 évig tartó tanulmányok végpontjainak gyakoribb száma sokkal inkább a centrális vérnyomásra gyakorolt kedvezõtlen hatásnak, és az ennek következtében kialakuló szövõdményeknek tulajdonítható (a centrális vérnyomás, az artériás stiffness jelentõségének felismerése szintén a 2007-es hypertonia-ajánlás javára írható). Alapelvként megfogalmazható, hogy a RAAS-ra ható szerek egyike (ACE-gátló vagy ARB, tehát angiotenzin-receptor blokkoló) legyen lehetõleg a terápia egyik eleme, mivel a hypertonia és szövõdményeinek kialakulásában a renin-angiotenzin rendszernek alapvetõ szerepe van. Másrészt a legszélesebb körû evidenciák ennek a gyógyszercsoportnak a preventív hatásairól állnak rendelkezésre, végül az arteriás érfalmerevséget, a centrális vérnyomást is kedvezõen befolyásolják. Persze az sem utolsó szempont, hogy kitûnõen kombinálhatóak, mint ahogyan a kombinációs hatszögbõl leolvasható. Kombinációs partnerként az egyik legjobb választás a kis dózisú diuretikum hozzáadása (melyek nemcsak ACE-gátlókkal, ARB-vel, hanem minden más gyógyszercsoporttal kiválóan kombinálhatóak). A diuretikumok volumendepléciót okoznak, azonban ez önmagában csak rövid ideig tartó vérnyomáscsökkenést eredményezne, mivel az ellenreguláció, elsõsorban a RAAS aktivitásának fokozódása vazokonstrikcióhoz, a vérnyomás emelkedéséhez vezet. A diuretikum mellett (akár fix kombinációban) alkalmazott ACE-gátló vagy ARB hatékonysága azonban éppen a RAAS stimuláltsága miatt megnõ, ezért ez a kombináció az egyik legkorszerûbb és leghatékonyabb (5.ábra). Az ACE-gátló/diuretikum kombinációk között különleges helyet foglal el a perindopril/indapamid fix kombináció, melyben a hydrochlorothiazidhoz képest sokkal korszerûbb, metabolikusan semleges, a BK-hypertrophia regressziójában is elõnyös diuretikumot, az indapamidot alkalmazták. Ráadásul a Per/Ind fix kombinációnak a klinikai hasznát is számos klinikai tanulmány támasztotta alá. Mind a PICXEL, 9 mind a REASON10-vizsgálatban szignifikáns mértékben csökkentette a BK-hypertrophia mértékét enalaprillal ill. atenolollal összevetve, melynek valószínû magyarázatát az utóbbi tanulmányban vizsgált és észlelt jelentõsebb centrális systolés és pulzusnyomás csökkenése adhatja meg. Másrészt éppen a Per/Ind kombináció szerepelt az említett STRATHE 5 -tanulmányban, melyben a különbözõ vérnyomáscsökkentõ stratégiákat hasonlították össze (Strategies of Treatment in Hypertension: Evaluation). Praxis, 2007. 16. évf. 7. szám

7 ACEI-diuretikum kombináció 5. ábra DIURETIKUS US HATÁS Juxtaglomerularis sejtek Renin Angiotensin I. Volumen Depletio Renin kiáramlás Angiotensin II. ARB AT 1 Receptor Distalis Tubulus Na + Diuresis Vasoconstriction Kevesebb Na + szívódik vissza Kiderült, hogy a kisdózisú fix kombinációval sikerült a legnagyobb arányban normalizálni a vérnyomást a szekvenciális monoterápiát (atenololt, majd losartan, végül amlodipint) illetve a lépcsõzetes terápiát alkalmazó (valsartan emelkedõ dózisa, szükség esetén diuretikummal kibõvítve) kezelési csoportokhoz képest. További igen jó kombináció egy ACE-gátló és egy dihidropiridin Ca-antagonista kombinációja (perindopril/amlodipin, ilyen fix kombináció még nem elérhetõ), mely az ASCOT-tanulmányban hatékonyabbnak bizonyult a preventív hatás szempontjából, mint a béta-blokkoló diuretikus kombinációja (atenolol /thiazid). Hatóanyagokat tekintve a ramipril/ felodipin kombinációtól joggal várhatjuk (az egyes komponensek gazdag evidenciái alapján), hogy az ASCOT-eredményei rá is vonatkoztathatóak. Szintén ACE-gátlót és Ca-antagonistát (igaz verapamilt) tartalmaz a trandolapril /verapamil fix kombináció, mely metabolikus elõnyei miatt fõleg az újkeletû diabetes kivédése szempontjából jöhet szóba. 11 Teoretikusan jó kombinációnak számít a béta-blokkoló/ca-antagonista kombinált alkalmazása is (pl. metoprolol/felodipin), mely egyedüliként maradt vastag vonallal jelölve az ESH 07 ajánlásban a béta-blokkolót tartalmazó kombinációk közül. A béta-blokkoló hatékonyan kivédi a Caantagonista esetleges tachycardizáló hatását, míg a béta-blokkoló okozta perifériás vazokonstrikció kompenzálható a Ca-antagonista vazodilatatív hatásával, a kettõs antianginás effektusról nem is beszélve. 493-380. oldal

8 Összefoglalás A legkorszerûbb irányelvek egyértelmûen javasolják a fokozott rizikójú, illetve szigorúbb célérték elérését indokló esetekben (egyre bõvül ezen betegek köre) induló terápiaként is a fix kombinációkat. Legfõbb elõnyük a jobb tolerálhatóság, hatékonyabb, gyorsabb vérnyomásbeállítás és javuló beteg-együttmûködés. Ezen fix kombinációk örvendetesen bõvülõ köre egyre nagyobb terápiás választékot jelent, mely a kezelõorvos mindennapi munkáját is könnyebbé és sikeresebbé teszi. Irodalomjegyzék 1. Mancia G et al: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypert 2007,25:1105-87. 2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should ß-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-1553. 3. The British Hypertension Society: Management of hypertension in adults in primary care. NICE Clinical Guideline 18., 2006. www.nice.org.uk/cg034. 4. Kiss I.: A hipertóniabetegség kezelésének szakmai irányelvei - a Magyar Hypertonia Társaság állás- foglalása és ajánlása. Hypertonia és Nephrologia 2005;9(S6):185-252. 5. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andrejak M.: Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamid versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004;22:2379-86. 6. Johnson ML.: Therapeutic goal attainment in patients with hypertension and dyslipidaemia. Med Care 2006,44:39-46. 7. Weber MA et al. Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation - the VALUE-study. Lancet. 2004;363:2047-49. 8. Law MR.: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003,326:1427. 9. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P.: Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 2005 Nov;23(11):2063-70. 10. De Luca N, Mallion JM, O'Rourke M.: Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treated with perindopril/indapamid as a first line combination: the REASON echocardiography study. Am J Hypertens 2004;17:660-7. 11. Ruggenenti P et al behalf of the BENEDICT Study Group: Impact of blood pressure control and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on new-onset microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the BENEDICT trial. J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12):3472-81. Praxis, 2007. 16. évf. 7. szám