EREDETI KÖZLEMÉNYEK Metforminkezelés hatása életmódbeli változtatással vagy változtatás nélkül polycystás ovárium szindrómában Petrányi Gyula dr. 1 Zaoura-Petrányi Mária dr. 2 1 Iokaszté Járóbeteg-ellátó Központ, Limassol 2 Állami Kórház, Bőrosztály, Nicosia A szerzők polycystás ovárium szindróma kezelésére fogamzásgátlót szedni nem kívánó betegeiknek 2002 óta napi 3 500 mg metformintabletta huzamos szedését ajánlják. (A hivatalos indikáción kívüli gyógyszerfelírást Cipruson nem szükséges engedélyeztetni.) Újabban a metformin adása mellé az inzulinrezisztencia további csökkentéséhez életmódbeli változtatásokat is javasolnak: a testmozgás rendszeres fokozását és alacsony glykaemiás indexű étrendet, túlsúlyosakon egyben a kalóriabevitel csökkentését is fogyás elérésére. Célkitűzés: A kétféle kezelés eredményességének összehasonlítása a betegség klinikai tünetei szempontjából. Módszer: A rotterdami kritériumok szerint diagnosztizált betegek közül a csak metformint szedő, 27 betegből álló, 18 39 éves, 26 éves átlagéletkorú történelmi kontrollcsoport (metformin-monoterápia) és a hasonló kormegoszlású, metforminnal és életmódbeli változtatások együttes javaslatával kezelt (hármas alapkezelés) 29 betegüknél a kezelés kezdetén és hat hónap múlva regisztrálták a globális acnepontszám, a Ferriman Gallwey-féle hirsutismus-pontszám, testtömegindex, a derék/csípő körfogathányados és a havivérzések adatait. Eredmények: A hat hónapos kezelési időszak végére az acne és a hirsutismus mindkét csoportban jelentősen (P<0,001) csökkent. A csoportok között szignifi káns különbség nem volt: az acne 8,6±5,7, illetve 9,2±5,9 (P = 0,70), a hirsutismus 2,5±2,0, illetve 2,6±1,6 (P = 0,83) átlagos pontszámmal csökkent. A metformin-monoterápia a testtömegindexben és a derék/csípő hányadosban nem hozott változást: 0,26±1,0 kg/m 2 (P = 0,21), illetve 0,001±0,02 (P = 0,71). A hármas alapkezelés a testtömegindexet és a derék/ csípő hányadost átlagértékben szignifi kánsan javította: 0,91±1,1 kg/m 2 (P<0,001), illetve 0,019±0,03 (P<0,001). A testtömegindex a túlsúlyosakon nagyobb mértékben csökkent: 1,10±1,26 kg/m 2 (P = 0,002), mint a nem túlsúlyosakon: 0,64±0,88 kg/m 2 (P = 0,03). A menstruáció rendjének alakulásában a két kezelési csoport között nem volt szignifi káns különbség. Az életmódbeli változások javaslata a metforminkezelés mellett nem eredményezte a hiperandrogén tünetek további javulását, de a túlsúly és a hasi elhízás csökkent. Következtetés: A szerzők az eredmények alapján a polycystás ovárium szindrómában szenvedő betegeiknek a metformin szedése, alacsony glykaemiás indexű étrend és fokozott testi aktivitásból álló hármas alapkezelést javasolják a kezelés hosszú távú hatásának lemérésére. Orv. Hetil., 2011, 152, 628 632. Kulcsszavak: acne, alacsony glykaemiás index, body mass index, derék-csípő körfogathányados, fokozott fi zikai aktivitás, hirsutismus, metformin, polycystás ovárium szindróma, rendszertelen menstruáció Metformin treatment with or without life style changes in patients with polycystic ovary syndrome Treatment with metformin three times 500 mg daily had been advised since 2002, to patients suffering from the polycystic ovary syndrome diagnosed by the Rotterdam criteria and who did not want to take contraceptive pills. More recently, life style changes have also been introduced to treatment recommendation: increased physical activity, low glycaemic index diet; also with calorie restriction for the obese patients. Aim: To assess the effi cacy of the two treatment forms on clinical symptoms of the disease. Method: The metformin only historical control group (metformin monotherapy) consisted of 27 patients between the ages from 18 to 39 years (mean 29 years); to which was the age-matched metformin and life style changes group (triple basal therapy) of 29 patients compared. The following parameters were registered at the beginning and the end of a six-month treatment period: global acne score, Ferriman-Gallwey hirsutism score, body mass index, waist-to-hip circumference ratio, and menstrual cycles. Results: DOI: 10.1556/OH.2011.29045 628 2011 152. évfolyam, 16. szám 628 632.
By the end of the treatment period, both acne and hirsutism scores improved signifi cantly in both treatment groups (P<0.001); the improvements did not differ between them: acne 8.6±5.7 vs. 9.2±5.9 (P = 0.70); hirsutism 2.5±2.0 vs. 2.6±1.6 (P = 0.83). Body mass index and waist-to-hip ratio remained practically unchanged in the metformin only group: 0.26±1.0 kg/m 2 (P = 0.21) and 0.001±0.02 (P = 0.71). Body mass index decreased in the triple therapy group by 0.91±1.1 kg/m 2 (P<0.001); and waist-to-hip ratio by 0.019±0.03 (P<0.001). The decrease of the body mass index was more remarkable in overweight patients: 1.10±1.26 kg/m 2 (P = 0.002) vs. 0.64±0.88 kg/m 2 (P = 0.03) in lean patients. Recommendation on life style changes with metformin did not show further improvement of hyperandrogenic symptoms in comparison to metformin alone but the combined therapy diminished body size indexes. Conclusion: Authors recommend the triple basal treatment consisting of metformin, physical exercise and low glycaemic index diet to their patients with polycystic ovary syndrome for assessment of its long-term effi cacy. Orv. Hetil., 2011, 152, 628 632. Keywords: acne, body mass index, hirsutism, increased physical activity, low glycaemic index, metformin, polycystic ovary syndrome, waist-to-hip ratio, irregular menstrual cycles (Beérkezett: 2011. január 14.; elfogadva: 2011. február 27.) Rövidítések BMI = testtömegindex; D/Cs = derék-csípő körfogathányados; FG = Ferriman Gallwey-pontszám; MET = metforminmonoterápiás betegcsoport; MET+ÉV = metformin és életmódbeli változtatások javaslatával kezelt betegcsoport; PCOS = polycystás ovárium szindróma A polycystás ovárium szindróma (PCOS) kezelésére nincs egyöntetű, a bizonyítékon alapuló orvoslás elveinek mindenben megfelelő kezelés. A tanulmányok döntő többsége a kórkép infertilitási kérdéseivel foglalkozik, ami miatt a nők sürgős megoldást igényelve fordulnak orvoshoz, holott e betegek életük során sokkal hosszabb ideig szenvednek a betegség egyéb tüneteitől és következményeitől, amelyek életminőségüket és életkilátásaikat is veszélyeztetik. Gyakorlatilag minden kézikönyv vagy szakmai javaslat, a hazai egyetlen PCOS-monográfi a is [1] a kezelési lehetőségeket a tünetek szerint taglalja, ami a legtöbb kezelőorvos számára nem ad egyértelmű támpontot, mert a betegeken egyszerre többféle tünet is jelentkezik változatos kombinációban és súlyosságban, illetve a tünetek egy részére a beteg gyakran nem is panaszkodik. A PCOS hátterében álló inzulinrezisztenciát célzó kezelési törekvések, bár alig van hat hónapot meghaladó tanulmány [2], arra utalnak, hogy a metformin gyakorlatilag a PCOS minden tünetére kedvezően hat, még ha egyes tünetek szempontjából esetleg nem is a legeredményesebb [3, 4]. Ebből kiindulva a hozzánk forduló, az anamnézis és fi zikai vizsgálat alapján PCOS gyanúját felvető, majd a vizsgálatok során a rotterdami kritériumok [5] alapján is PCOS-nek megfelelő betegeinknek, hacsak nem akarnak kifejezetten hormonális fogamzásgátlót szedni (a korábban gyakorlatilag egyeduralkodó gyógyszeres kezelési formát alkalmazni), az inzulinérzékenységet fokozó metformintablettát javasoljuk már 2002 óta, huzamos használatra. Egyre szaporodó pozitív tapasztalatainkról hazai fórumokon is beszámoltunk [6, 7, 8]. Az inzulinrezisztencia javításának további le hetősége, az életmódbeli változtatások javaslata csak később kezdett teret hódítani [9]. Ezt 2006-tól vezettük be, a metforminkezeléssel együtt alkalmazva. A metforminkezelés eredményessége miatt a csak életmódbeli változtatások javaslatával történő kezeléssel nem próbálkoztunk. Munkánkban a kétféle kezelés eredményességét kívántuk összehasonlítani a PCOS klinikai tüneteire kifejtett hatásuk alapján. Módszer A PCOS-t a rotterdami kritériumok szerint diagnosztizáltuk, amely legalább két tünet meglétét követeli meg a következő három közül: 1. oligoanovuláció, 2. hyperandrogenismus klinikai és/vagy laboratóriumi tünetei, 3. polycystás ováriumok észlelése ultrahanggal; amenynyiben más endokrin betegség kizárható. A betegek kivizsgálása a korábban publikáltak szerint történt [6, 10, 11]. PCOS diagnózisa esetén minden betegen standard 75 g-os orális cukorterhelést is végzünk. A jelen felmérésbe szénhidrátanyagcsere-zavarban szenvedőket (kóros éhgyomri vércukor, csökkent glukóztolerancia, diabetes) nem vontunk be. Metforminkezelést javasoltunk mindazoknak, akik nem kívántak hormonális fogamzásgátlót szedni, a hormonális fogamzásgátlók ellenjavallata fennállt, vagy előzetesen negatív tapasztalatokat szereztek a fogamzásgátló alkalmazása során fellépett mellékhatások vagy a PCOS tüneteinek stagnálása, romlása révén, de legalább hat hónapja már nem szedtek fogamzásgátlót. 2006-tól új betegeinknek a metformin szedése mellé életmódbeli változtatásokat is javasoltunk: naponta számos, kis adagra elosztott, alacsony glykaemiás indexű 629 2011 152. évfolyam, 16. szám
1. táblázat Az acne súlyosságának felmérése a Global Acne Grading System alapján A jelenség súlyossági foka A testtáj faktora Nincs eltérés: 0 Homlok: 2 Comedo: 1 Orr: 1 Papula: 2 Jobb arcfél: 2 Pustula: 3 Bal arcfél: 2 Ciszta: 4 Áll: 1 Mell és hát: 3 Acnepontszám: a testtájékon észlelt legsúlyosabb jelenség fokát megszorozzuk a testtájék faktorával, a hat értéket összeadjuk. étrendet és a fi zikai aktivitás rendszeres fokozását. A túlsúlyosakat a napi kalóriabevitel felmérésére is megtanítottuk, hogy a továbbiakban az előző étkezési szokásaikhoz képest csökkentett kalóriabevitellel fogyjanak. A metformin-monoterápia időszakából a legalább hat hónapon át napi 3 500 mg metformint szedő, a hat hónap során teherbe nem esett 27, 18 és 40 év közötti, átlagosan 29 éves nőbeteghez, mint történelmi kontrollcsoporthoz (MET) hasonlítottuk az azonos indikáció alapján, azonos metforminadaggal, de már az életmódbeli változtatások együttes javaslatával kezelt, megfelelő kormegoszlású 29 beteg kezelési eredményeit (MET+ÉV). A kezelési idő alatt teherbe esett személyek (fentieken túl 5, illetve 2 beteg) adatait tehát nem vontuk be a vizsgálatba. A kezelés eredményességét a betegség gyakori, a panaszok és fi zikális vizsgálattal könnyen felmérhető tüneteinek javulásával vizsgáltuk: a kiinduláskor, majd három és hat hónap múlva rögzítettük az acne- és a hirsutismus-pontszámot, a testméreti mutatók közül a testtömegindexet (BMI) és a derék-csípő körfogathányadost (D/Cs), valamint a havivérzés rendszerességét. Az acnepontszámot a Global Acne Grading System (GAGS) módszerrel mértük fel [12], a kiszámítás módját az 1. táblázatban ismertetjük. A hirsutismus változását a kezelés kiindulásakor a klasszikus, kilenc testtáj szőrösségi fokát összegző Ferriman Gallwey-módszer (FG) szerint 8 feletti pontszámú betegeken értékeltük [13]. A testtömegindexet (BMI) a szokásos módon, a derék/csípő körfogathányadost (D/Cs) pedig a derék legkeskenyebb és a csípő legszélesebb helyén mért körfogatból számoltuk. A csoportokon belül a hat hónapos kezelés elején és végén mért adatok változását egymintás t-próbával, a kezelési csoportok közötti összehasonlítást kétmintás t-próbával végeztük. A rendszertelen havivérzés (a 21 napnál rövidebb és/vagy 35 napnál hosszabb periódusok) kezelés alatti rendszeressé válását 2 2 kontingenciatáblából, a kis szám előfordulása miatt Fisher-féle egzakt teszttel értékeltük. Eredmények Négy vizsgált paraméternek a kezelés kezdetén és végén mért értékeit (átlag és szórás), ezek csoporton belüli csökkenését ( ) és a két csoportban elért változások különbségét, valamint ezek szignifi kanciáját (P) mutatja be a 2. táblázat. Az acne és a hirsutismus hat hónapra mindkét csoportban szignifi kánsan javult, de a két csoport között 2. táblázat A tünetek hat hónap alatti változásának értékelése a kezelési csoportokon belül és a csoportok között MET (n = 27) MET+ÉV (n = 29) Különbség Acne n = 25 n = 27 20,6±10,2 12,1±9,1 26,0±8,5 16,8±7,5 = 8,56 *** = 9,19 *** 0,63 P = 0,70 FG n = 20 n = 19 15,3±6,2 12,8±6,2 11,8±2,0 9,2±2,7 = 2,50 *** = 2,63 *** 0,13 P = 0,83 BMI 26,5±7,0 26,3±6,7 27,9±6,8 27,0±6,4 = 0,26 P = 0,21 = 0,91 *** 0,65 P = 0,03 BMI <25 n = 14 n = 12 21,4±1,8 21,5±1,8 22,0±1,7 21,3±1,9 = 0,06 P = 0,82 = 0,64 P = 0,03 0,70 P = 0,06 BMI 25 n = 13 n = 17 32,0±6,2 31,5±6,1 32,0±5,9 30,9±5,4 = 0,59 P = 0,06 = 1,1 P = 0,002 0,51 P = 0,25 D/Cs 0,747±0,07 0,745±0,07 0,754±0,08 0,736±0,08 = 0,001 P = 0,71 = 0,019 *** 0,017 P = 0,02 *** = P<0,001; BMI, kg/m 2 2011 152. évfolyam, 16. szám 630
1. ábra Az acnepontszám alakulása betegenként a hármas alapkezelés alatt 2. ábra A hirsutismus-pontszám alakulása betegenként a hármas alapkezelés alatt a javulás mértékében nem volt szignifi káns különbség. Az acnepontszám egyénenkénti változását mutatja a kombinált kezelési csoportban az 1. ábra. A javulás már három hónapra észlelhető volt, hat hónapra pedig már mindenki javult. A 2. ábra a kiinduláskor ugyanebben a csoportban a 8 feletti FG-pontszámú 19 beteg szőrösödésének csökkenését szemlélteti, hat hónapra itt is mindenki javult. A BMI változása a metformin-monoterápia során jelentéktelen volt, de a kombinált kezelési forma 0,91 átlagértékű, szignifi káns csökkenést eredményezett, a változás a két csoport közötti összevetésben is szignifi káns. A metformin-monoterápiás csoporton belül sem a 25 alatti, sem az e feletti testtömegindexű betegek BMIértéke nem változott szignifi kánsan, míg a kombinált kezelés folyamán e bontásban is szignifi kánsan csökkent a testsúly. A túlsúlyosakon az átlagos BMI-csökkenés 1,1 kg/m 2 volt, a nem túlsúlyosakon 0,64 kg/m 2 ; a kisfokú testsúlycsökkenés miatt utóbbi betegek nem panaszkodtak. A D/Cs átlagértékét a metformin-monoterápia gyakorlatilag nem változtatta meg, míg az a kombinált kezelésre szignifi kánsan javult. A két kezelési forma eredményessége közötti statisztikai összevetés is szignifi káns volt. A menstruáció rendjének alakulását tünteti fel a 3. táblázat. Az előzetesen rendszertelenül menstruálókból rendszeressé válók számaránya a két kezelési forma között nem mutatott eltérést (Fisher-féle ekzakt teszt, P = 0,31). Megbeszélés A metforminkezelésnek a PCOS tüneteire kifejtett kedvező hatását már korábbiakban is ismertettük. A gyógyszeres kezelés életmódbeli javaslatokkal kombinálva a metformin által nem befolyásolt testméreti mutatókban is javulást eredményezett, ebben látjuk a kombinált kezelés előnyét. A kétféle kezelés kombinálása számunkra tehát logikusnak tűnik. Érdekes módon a testtömegindex a nem túlsúlyosakon is csökkent, akiknél ez nem volt kifejezett cél, de lényegesen kisebb mértékben, mint a túlsúlyosakon. Nem tudjuk eldönteni, hogy ez a szindrómára jellemző lassú testsúlynövekedés visszafordítását jelenti-e, illetve a testkompozíció vizsgálata hiányában a test zsírtartalmának vagy inkább csak a vízretenció csökkenését. A betegeknek azonban nem okozott panaszt. A kezdeti diagnosztikus laboratóriumi vizsgálatok megismétlését csak egyéves kezelési periódus után tervezzük. Célunk elsősorban a betegek régóta fennálló és sok keserűséget okozó tüneteinek javítása volt, amiben az eredmények várakozásunkat igazolni látszanak. A kezelési módszereknek a fogamzási képességet befolyásoló hatása leméréséhez hosszabb idő és lényegesen nagyobb számú eset kell. Tapasztalataink szerint a metforminkezelés ideje alatti teherbe esések már akár a kezelés kezdő hónapjától egészen 17 hónapos kezelés közötti időszakig fordultak elő az előzetesen teherbe esési nehézséggel küszködőkön [6], de infertilitási panasszal a betegek többsége közvetlenül nőgyógyászhoz fordul, így közülük kevés kerül látókörünkbe. A PCOS krónikus, a szervezet egészére kiható, a metabolikus eltérésekhez vezető kórkép [14]. Bármilyen kezelési próbálkozás csak alkalmazásának ideje alatt hat, abbahagyásukkor a panaszok-tünetek kiújulnak. Ezért 3. táblázat A havivérzés rendszerének kezelés alatti alakulása a kiinduláshoz képest Előzetesen rendszertelenül menstruálókon MET MET+ÉV n = 27 n = 29 Rendszertelen maradt 3 6 Rendszeressé vált 8 13 Előzetesen rendszeresen menstruálókon Rendszeres maradt 16 10 Rendszertelenné vált 0 0 631 2011 152. évfolyam, 16. szám
látjuk szükségesnek olyan kezelés tartós alkalmazását, amely az aktuális panaszoktól függetlenül is alkalmazható, olcsó, kevés az ellenjavallata, kevés a káros mellékhatása, és a késői szövődményeket is képes megelőzni. Úgy találjuk, hogy a hármas kombinációjú kezelés ezeknek lényegében megfelel, a leggyakoribb tüneteket a legtöbb betegen kellően javítja. A cukorbetegeken több mint ötven éve alkalmazott metformin olcsó; hoszszú távú alkalmazásának biztonsága, a metabolikus paraméterekre kifejtett hatása, annak tartóssága, veszélyeztetett betegcsoportokban a cukorbetegség kialakulását megelőző képessége ismert. Az alacsony glykaemiás indexű étrend, a túlsúlyosak hipokalorikus étrenddel való fogyasztása, a fokozott fi zikai aktivitás pedig nemcsak a betegeknek, hanem mindenki számára ajánlott egészséges életmódot jelenti. Így a metformin, diéta és fokozott fi zikai aktivitásból álló kombinált kezelést hosszabb távra tervezzük. Hármas alapkezelésnek nevezzük, mert másfajta kezelést is csak ehhez hozzáadva, kiegészítésképpen javasolunk azoknak, akiken egyes tünetek nem javulnak kellő mértékben. Úgy gondoljuk, hogy a megkezdett és számos tünetre már kedvező hatást gyakorolt, egyes szövődményeket feltételezetten megelőzni képes alapkezelést (diabetes, gestatiós diabetes, terhességi szövődmények, lipidzavarok, cardiovascularis betegségek kifejlődése) nem volna célszerű abbahagyni, valamint a szóba jövő kiegészítő gyógyszerek egy része fokozza az inzulinrezisztenciát. Viszont a metformin és az életmódbeli javaslatok a PCOS-ben alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kombinálhatók (például hormonális fogamzásgátlók, akarbóz, klomifen). A kiegészítő kezelés szükségessége általában hat hónapos kezelés után derül ki, de hirsutismus vagy teherbe esés szempontjából hosszabb türelmi időre lehet szükség. A metformin PCOS-beli alkalmazása hivatalos javallaton kívüli (off-label) indikáció, ami a nemzetközi gyakorlathoz hasonlóan Cipruson nem igényel külön engedélyezést, itt a vezető egészségügyi irányzatok közül is leginkább a brit National Institute of Clinical Excellence (NICE) javaslatait veszik fi gyelembe, ami a metformin alkalmazását cukorbetegségen kívül engedélyezi PCOS, továbbá cukorbeteg terheseken és szoptatás alatt is [15]. Magyarországon a metformin felírása PCOS esetén (a korábbi tiltáshoz képest előrelépésként) egyéni engedélyhez kötött [16], aminek a kiharcolásához részben a Magyar Diabetes Társaság szervezte konszenzusértekezlet szolgáltatott szakmai hátteret [17], majd pedig gyakorlati szakmai javaslatot is adott a Magyarországon működő orvosok számára [18]. Kedvező tapasztalataink és a tárgyalt megfontolások alapján tehát a továbbiakban is (munkahipotézisként) minden újonnan diagnosztizált betegünkön a metforminszedés, az alacsony glykaemiás indexű étrendi diéta és a fokozott fi zikai aktivitás javaslatából álló hármas alapkezelést javasoljuk, célszerűbb vagy hatásosabbnak bizonyuló kezelés hiányában, hogy ennek hosszabb távú eredményességét is lemérhessük. Irodalom [1] Lakatos P., Speer G. (szerk.): Policisztás ovarium szindróma. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2009. [2] Oppelt, P. G., Mueller, A., Jentsch, K. D. és mtsai: The effect of metformin treatment for 2 years without caloric restriction on endocrine and metabolic parameters in women with polycystic ovary syndrome. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2010, 118, 633 637. [3] Palomba, S., Falbo, A., Zullo, F. és mtsa: Evidence-based and potential benefi ts of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocr. Rev., 2009, 30, 1 50. [4] Diamanti-Kandarakis, E., Christakou, C. D., Kandaraki, E. és mtsa: Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol., 2010, 162, 193 212. [5] The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod., 2004, 19, 41 47. [6] Petrányi G.: Polycystás ovarium szindróma metforminkezelésével szerzett tapasztalatok. Orv. Hetil., 2005, 46, 1151 1159. [7] Petrányi G., Zaoura M.: A policisztás ovárium szindróma gyógyszeres kezelési tapasztalatai 2002 2006. Diab. Hung., 2006, 14, 133 134. [8] Petrányi, G., Zaoura, M.: Five-year experience with metformin in polycystic ovary syndrome. European Congress of Endocrinology 2007, Budapest. Endocrine Abstracts, 2007, 14, P493. [9] Tang, T., Glanville, J., Hayden, C. és mtsai: Combined lifestyle modifi cation and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, doubleblind multicentre study. Hum. Reprod., 2006, 21, 80 89. [10] Petrányi Gy.: A PCOS diagnosztikája. In: Polycytas ovarium szindróma konszenzusértekezlet. Diab. Hung., 2008, 16 (Suppl. 2), 14 20. [11] Petrányi G.: A policisztás ovárium szindrómáról 2008-ban. Lege Artis Medicinae, 2008, 18, 490 492. [12] Doshi, A., Zaheer, A., Stiller, M.: A comparison of current acne grading systems and proposal of a novel system. Int. J. Dermatol., 1997, 36, 416 418. [13] Rosenfield, R. L.: Hyperandrogenism in peripubertal girls. Pediatr. Clin. N. Am., 1990, 37, 1333 1346. [14] Wang, E. T., Calderon-Margalit, R., Cedars, M. I. és mtsai: Polycystic ovary syndrome and risk for long-term diabetes and dyslipidemia. Obstet. Gynecol., 2011, 117, 6 13. [15] British National Formulary. 60. kiadás. Ed. British Medical Journal Group. Pharmaceutical Press, London, 2010, 421. [16] 39/2008. (X. 18.) EüM-rendelet. Magyar Közlöny, 2008, 149, 16996 16998. [17] Polycytas ovarium szindróma konszenzus értekezlet. Diab. Hung., 2008, 16 (Suppl. 2). [18] A PCOS metforminkezelését áttekintő II. Interdiszciplináris Konszenzuskonferencia (Budapest, 2009. május 13.). Diab. Hung., 2009, 17, 169 176. (Petrányi Gyula dr., P.O. Box 59507, CY-4010 Limassol, Cyprus e-mail cím: petranyi@cytanet.com.cy) 2011 152. évfolyam, 16. szám 632