Pajzsmirigy betegségek vizsgálata különös tekintettel a jódellátottságra valamint egyes életszakaszokra (kísérletes, epidemiológiai és klinikai vizsgálatok). PhD Doktori Értekezés Tézisei Írta: dr. Radácsi Andrea Témavezeto: Dr. Szabolcs István professzor Programvezeto: Dr. Sótonyi Péter professzor Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Endokrinológia Szakprofil Budapest, 2003.
Bevezetés Vizsgálataink során különbözo környezeti faktorok - az idos kor, a terhesség, a jódellátottság, az oxidatív DNS károsodás, az ivóvíz huminanyag tartalma - és a pajzsmirigy betegségek közötti kapcsolatot tanulmányoztuk. Dolgozatunk elso része idos populáción végzett pajzsmirigy vizsgálatainkat tartalmazza: két hosszmetszeti vizsgálatot végeztünk mérsékelten jódszegény területen élo, krónikus betegségekben szenvedo, hospitalizált idosek pajzsmirigy szurésére, a pajzsmirigy funkció és a mortalitás kapcsolatára vonatkozóan? valamint egy keresztmetszeti tanulmányt különbözo jódellátottságú területen élo idosekrol, amelyben a golyva és a Tg, a Tg/TSH hányados kapcsolatát vizsgáltuk. Az értekezés második része terhesek pajzsmirigy muködését vizsgáló keresztmetszeti tanulmányunkat tartalmazza. Nagy esetszámú, összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot végeztünk Magyarországon, különbözo jódellátottságú területen élo terhesek pajzsmirigy muködésének felmérésével. A terhes csoportokat a pajzsmirigy funkciós parameterek, vizelet jódürítés, pajzsmirigy volumen, pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest értékek alapján jellemeztük. Az értekezés harmadik része két kísérletes vizsgálatot tartalmaz: - Az oxidatív DNS károsodás vizsgálata medulláris és papillaris rák szövetben immunhisztokémiai módszerrel? 2
- Magyarországi ivóvízmintákban meghatározott huminanyag származékok és a golyva elofordulása közötti kapcsolat vizsgálata. Célkituzések Részletesen vizsgáltuk humán beteganyagon, klinikai vizsgálómódszerek segítségével az alábbi témaköröket: A. Lehetséges -e jódszegény területen élo geriátriai betegek pajzsmirigy szurése a hospitalizáció elso napján. B. Jódszegény területen élo geriátriai betegeknél észlelt pajzsmirigy dysfunctio és a mortalitás kapcsolata. C. Különbözo jódellátottságú területen élo egészséges idoseknél a Tg, illetve a Tg/TSH arány diagnosztikai értéke golyva kimutatására. D. A pajzsmirigy funkciós paraméterek, az antitpo pozitivitás felmérése Magyarország különbözo jódellátottságú területein élo terheseknél. Kísérleti körülmények között vizsgáltuk: E. Kimutatható-e oxidatív DNS károsodás (8-OHdG): a, differenciált pajzsmirigyrák szövetben b, tumoros és nem tumoros sejtkultúrán F. Van-e kapcsolat az ivóvíz huminanyag tartalma és a golyva elofordulása között magyarországi ivóvízminták esetén? 3
Beteganyag és módszerek Az ismertetésre kerülo adatokat különbözo populációk viszonylag nagyszámú reprezentatív csoportjainak vizsgálata során nyertük. Hosszmetszeti vizsgálat történt: A. 124 hospitalizált geriátriai betegen B. 93 geriátriai betegen Keresztmetszeti vizsgálatban dolgoztuk fel: C. 199 szociális otthonban élo, 60 év feletti személy D. 538 terhes adatait. Vizsgálati módszerek? TSH: Corning magic TSH? Szabad thyroxin: Corning 1-FT4 magic RIA? Trijódthyronin: Corning magic RIA? Thyreoglobulin: Dynotest Tg Henning? Pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest: IMMUtest antitpo Henning? Vizelet jodid meghatározás: Wawschinek és mtsai (1985) szerint? Pajzsmirigy ultrahang vizsgálat: Siemens Sonoline scannerrel történt. Pajzsmirigyvolument számoltunk és 4
meghatároztuk a pajzsmirigy és az esetleges körülírt képletek echogenitását.? Az idosek általános klinikai állapotának jellemzése a Katz Activity of Daily Living index-szel történt. Az értékelések módszertana Az egyes vizsgálatokban a következo módszereket alkalmaztuk: -az átlagok különbségének vizsgálata t-teszttel és varianciaanalízissel (ANOVA) -korrelációszámítás és regressziós analízis -? 2 teszt -a vizsgált paraméterek diagnosztikai értékének vizsgálata az érzékenység, fajlagosság, pozitív és negatív prediktív érték számításával. Kísérletes módszerek E. A DNS addukt (8-OHdG) meghatározása: a, differenciált pajzsmirigy rák szövetben: avidinnel, OxyDNA kittel és monoklonális antitesttel. b, tumoros és nem tumoros, (UV besugarazott és nem besugarazott) sejtvonalon monoklonális antitesttel. F. Az ivóvíz minták huminanyag származék tartalmának meghatározása Rezvani és 5
Klett által kidolgozott módszerrel történt. Eredmények Krónikus betegségben szenvedo, hospitalizált geriátriai betegeknél: A. - A kiinduláskor subnormális TSH a nyomonkövetés során normálissá vált (13/30) vagy nem változott (17/30), a kiinduláskor supprimált TSH minden esetben supprimált maradt. - Az összesen 5 esetben emelkedett kezdeti FT4 magas maradt a követés során. - A klinikai állapot változása és a TSH szint változása között nem volt összefüggés. - Kiinduláskor csak egy esetben nem volt kimutatható a latens hypothyreosis, és csak egy kiinduláskor normális FT4-u esetben igazolódott klinikai hyperthyreosis a követés során. B. A latens hyperthyreotikus esetek és az összes hyperthyreostikus esetek (latens és kezelt klinikai) mortalitása nagyobb volt, mint az euthyreotikus betegeké (62%, 64% vs. 28% p<0,05). - A kiinduláskor subnormális, de nem supprimált TSH szint esetén a mortalitás nem különbözött statisztikusan sem az euthyreotikus sem a hyperthyreotikus csoportoktól. 6
Szociális otthonokban élo idoseknél: C. - A különbözo jódellátottságú területeken a Tg/TSH arány jobban korrelá l a pajzsmirigy volumennel, mint a Tg önmagában. - Azonban sem a Tg, sem a Tg/TSH arány érzékenysége, fajlagossága, pozitív és negatív prediktív értéke nem elegendo golyva jelenlétének biokémiai jóslására a vizsgált csoportokban. - Nem jódszegény területen a normális Tg és Tg/TSH arány prediktív értéke megfelelo golyva kizárására. Terhesek vizsgálata: D. Fontosabb eredmények: - Nem volt különbség a jódszegény és a jó jódellátottságú területen élo terhesek jódürítése között. - A pajzsmirigy dysfunctiok (18,2%) - különösen a latens dysfunkciók (16,4%) viszonylag nagy arányban fordultak elo. Az I. trimeszterben a latens hyperthyreosis (I:16,1% vs. II:5,4% és III:8,1% p<0,001), a III. trimeszterben a latens hypothyreosis (III:9,7% vs. I:4,1% és II:0,8% p<0,001) elofordulása magasabb volt, mint a másik két trimeszterben. - Az antitpo pozitivitás aránya viszonylag magas volt (15,3%) és az antitpo pozitív esetek között nagyobb arányban fordult elo latens hypothyreosis, mint az antitpo negatívoknál (6,7% vs. 2,3% p<0,05). 7
- A TSH átlaga a III. trimeszterben volt a legmagasabb (I:1,4mU/l és II:1,5mU/l vs. III:2,2mU/l p<0,001). - A FT4 átlaga az I. trimeszterben volt a legmagasabb (I:15,1pmol/l vs. II:13,1pmol/l és III:12,5pmol/l p<0,001). - Normális TSH esetén az alacsony FT4 elofordulása magas (33/440, 7,5%), és trimeszterenként vizsgálva a III. trimeszterben fordult elo nagyobb arányban (I:3% és II:13% vs. III:18% p<0,001). - A terhességi hét és a FT3/FT4 arány között pozitív korreláció volt (r=0,22 n=202 p=0,0015). - A terhességi hét és a vizeletjódürítés között pozitív korreláció volt (r=0,13 n=294 p=0,025). - Az alacsony FT4 szinttel rendelkezok jódürítési átlaga alacsonyabb volt, mint a normális FT4 szintuek esetén (54,1?g/g kreatinin vs.75,5?g/g kreatinin p<0,001). - A Tg és a pajzsmirigy volumen között pozitív korreláció volt (r=0,28 n=54 p=0,036), és a Tg/TSH hányados jobban korrelált a pajzsmirigy volumennel mint a Tg (r=0,36 n=54 p=0,006). - Az antitpo pozitív esetek TSH átlaga magasabb volt, mint antitpo negatívak TSH átlaga (1,8mU/l vs. 1,4mU/l p<0,01), és emelkedett TSH esetén magasabb volt az antitpo pozitívak aránya, mint a normális vagy supprimált TSH esetén (35,1% vs. 8,6% és 16,5% p<0,001). 8
Kísérletes vizsgálatainkban: E. - A vizsgált differenciált pajzsmirigyrák szövetekben kimutatható volt DNS addukt (8-OHdG), de a vártnál lényegesen kevesebb mennyiségben. - A pozitív kontrollként alkalmazott sejtvonalakon (UV besugarazott tumoros és nem tumoros sejtvonal) számos jel volt detektálható. F. - A vizsgált ivóvízminták huminanyag tartalma és golyva elofordulási gyakorisága között nem volt összefüggés. Következtetések, eredeti megállapítások 1. Az irodalomban eloször végeztük krónikusan beteg, hospitalizált idosek pajzsmirigy szurésének follow-up vizsgálatát és megállapítottuk, hogy ezen subpopulatio pajzsmirigy szurése már a kórházi felvételkor lehetséges és indokolt. 2. Longitudinális vizsgálatot végeztünk arra vonatkozóan, hogy vane kapcsolat a pajzsmirigy dysfunctio és a mortalitás között idos korban. Parle és mtsai-val megegyezoen supprimált TSH esetén mi is emelkedett mortalitást észleltünk, így a latens hyperthyreosis kezelését idos korban szükségesnek tartjuk. 3. Ellentétben Parle és mtsai eredményeivel, subnormális, de mérheto TSH esetén nem tapasztaltunk emelkedett mortalitást idos korban, sot kimutattuk, hogy a subnormális TSH nem utal hyperthyreosisra, hanem sok esetben valószínuleg az ún. non- 9
thyroidal illness következménye, mert a nyomonkövetés során gyakran rendezodnek. 4. Az irodalomban eloször igazoltuk nyomonkövetéses vizsgálattal, hogy idos korban euthyreosis esetén az antitpo pozitivitás nem specifikus és nem indokolt az antitest meghatározás az idosek pajzsmirigy szurése esetén. 5. Az irodalomban eloször végeztünk olyan összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot, ahol azonos földrajzi régióban élo és csak jódellátottságukban különbözo idosek Tg értékének, valamint Tg/TSH hányadosának kapcsolatát vizsgáltuk a jódellátottsággal, valamint a golyvával. Megállapítottuk, hogy a golyva Tg-vel vagy Tg/TSH arány meghatározásával történo biokémiai szurése idos korban általánosan nem indokolt. 6. A Tg/TSH arány diagnosztikus értéke nem jobb a Tg diagnosztikus értékénél golyva jelenlétének jóslására, még jódszegény területen élo idoseknél sem, ahol gyakori a golyva és a pajzsmirigy autonomia elofordulása. 7. Nem jódszegény és különösen a jódgazdag területen élo idoseknél a TSH szurés Tg-vel történo kiegészítése hasznos lehet golyva kizárására. 8. Az irodalomban eloször végeztünk olyan összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot, ahol azonos földrajzi régióban élo és csak jódellátottságukban különbözo terhesek szurése során vizsgáltuk a pajzsmirigy funkció és a jódellátottság kapcsolatát. Megállapítottuk, hogy Magyarországon jó jódellátottságú területen is 10
alacsony a terhesek jódürítése, így jó jódellátottságú területen is indokolt a terhesek jódprofilaxisa. 9. Másokkal együtt megállapítottuk, hogy a terhesek pajzsmirigy funkció szurése indokolt az I. trimeszterben. 10. Másokkal együtt megállapítottuk, hogy indokolt a terhesek antitpo szurése az I.trimeszterben, és antitpo pozitivitás esetén a pajzsmirigy funkció szoros követése a terhesség során. 11.a. Megállapítottuk, hogy az oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) kimutatható medullaris és papillaris pajzsmirigy rák szövetben, de b, mennyisége jelentosen elmarad az egyéb tumoros szövetekben (pl. tüdo, gyomor, colon) mért mennyiségtol, aminek az oka valószínuleg az, hogy differenciált pajzsmirigy rákban emelkedett az antioxidáns védo mechanizmus. 12. Magyarországi ivóvízminták huminanyag tartalma és a golyva elofordulási gyakorisága között nem volt összefüggés. 11
AZ ÉRTEKEZÉSSEL KAPCSOLATOS SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE I. A. Radácsi, W. Bernard, J. Feldkamp, F.A. Horster, I. Szabolcs: Follow up of thyroid hormone parameters in chronically ill geriatric patients: screening for thyroid disorders at hospital justified. Exp Clin Endocrinol Diab, 108: 290-293, 2000. (I.F: 1,406) II. Andrea Radácsi, Orsolya Dohán, Gábor Kovács, Wolfdieter Bernard, Joachim Feldkamp, Franc A. Horster, István Szabolcs: Mortality rate of chronically ill geriatric patients with subnormal serum thyrotropin concentration. Endocrine, 20(3)April, 2003. (I.F:1,503) III. I.K. Takáts, F.Péter, É. Rimanóczi, O. Dohán, J. Földes, J. Vadász, J. Feldkamp, G. Szilágyi, M. Góth, L. Kovács, A. Radácsi, I. Szabolcs: The blood spot thyrotropin method is not adequate to screen for hypothyroidism in the elderly living in abundant-iodine intake areas: comparison to sensitive thyrotropin measurements. Thyroid, 10: 79-85, 2000. (IF: 2,047) 12
EGYÉB KÖZLEMÉNYEK IV. Szabolcs I, Radácsi A: Hypothyreosis a háziorvosi gyakorlatban. Pajzsmirigybetegek postoperatív gondozása. Medicus Anonymus, 1: 15-17, 2001. V. Szabolcs I, Czirják S, Hubina E, Góth M, Tarko M, Bako B, Patkay J, Kovács L, Görömbei Z, Radácsi A, Kovács G, Szilágyi G: Thyrotropin-secreting pituitary adenomasdiagnosis and treatment in five case. Orv Hetil, 143: 1074-1077, 2002. VI. Rudolf Hoermann, Beate Quadbeck, Ulla Roggenbuck, István Szabolcs, Johennes Pfeilschifter, Wieland Meng, Kirsten Reschke, Klaus Hackenberg, Juergen Dettmann, Brigitte Prehn, Herbert Hirche, Klaus Mann and the Basedow Study Group* (*A Radácsi). Relapse of Graves disease after successful outcome of antithyroid drug therapy: results of a prospective randomized study on the use of levothyroxine. Thyroid, 12: 1119-1127, 2002. 13
IDÉZHETO ABSTRACTOK ÉS TUDOMÁNYOS ELOADÁSOK VII. VIII. IX. Radácsi A., Horster A., Bernard W., Szabolcs I.: A pajzsmirigyfunkciós parameterek követése hospitalizált krónikus geriátriai betegeknél. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book: A 60., 1998. Takáts I. K., Péter F., Rimanóczi É., Vadász J., Szilágyi G., Góth M., Kovács L., Dohán O., Kressinszky K., Radácsi A., Szabolcs I.: Jódban gazdag területen élo idoskorú populáció szurése hypothyreosisra: szuropapíros és szenzitív TSH összehasonlítása. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book, A 71., 1998. Takáts I. K., Szabolcs I., Földes I., Rimanóczi É., Góth M., Kovács L., Dohán O., Kressinszky K., Radácsi A., Szilágyi G.: Hosszantartó thyreostatikus versus radiojód kezelés idoskori nem immun hyperthyreosisban. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book, A72., 1998. 14
X. Radácsi A., Szabolcs I, Podoba J., Feldkamp J., Farkas I., Sajgó M., Dohán O., Góth M., Kovács L., Iván G., Tuu L., Szilágyi G.: A Tg/TSH hányados mint a pajzsmirigystimuláció jelzoje különbözo jódellátottságú területen élo idoseknél. MEAT XVIII. Kongresszusa, Miskolc-Lillafüred, Orv Hetil, 141: 1264, 2000. XI. Fathi el I., Sasvári M, Rimanóczi É, Farkas I, Simon J, Góth M, Kovács L, Iván G, Radácsi A, Nyakas Cs, Wenzel B, Szabolcs I.: Plazma szelén glutation peroxidáz és pajzsmirigy hormon paraméterek különbözo jódellátottságú területeken. MEAT XVIII. Kongresszusa, Miskolc-Lillafüred, Orv Hetil, 141: 1244, 2000. XII. Radácsi A, Lévay Gy, Lellei I, Truszka F, Nyakas Cs, Góth M, Szabolcs I.: Histochemical detection of 8- oxodeoxyguanosine (DNA adduct) in thyroid cancer tissue. Cytometry, 46: 211, 2001. XIII. Rimanóczy É, Radácsi A, Takács IK, Dohán O, Kovács GL, Góth M, Kovács L, Szabolcs I.: In abundant iodine intake area subclinical hypothyroidism of elderly subjects is more 15
XIV. connected to iodine itself than to autoimmunity. 5th European Congress of Endocrinology, Turin, Italy, 2001. Abstract Book, P-843., 2001. Radácsi A, Krizsán M, Takács IK, Kovács GL, Hubina E, Görömbey Z, Kovács L, Góth M, Pocsay G, Szabolcs I.: Terhességi pajzsmirigy funkció összehasonlító vizsgálata jódszegény és jódgazdag területen. MEAT XIX. Kongresszusa, Gyula, Orv Hetil, 143: 992, 2002. KÖNYVFEJEZET Góth Miklós, Radácsi Andrea, Szabolcs István: Multiplex endokrinopathiák. In: Tabularum Endocrinologiae, Budapest, 2002. 16