Tolna Megyei Önkormányzat Balassa János Kórháza Pathologiai Osztály A jól differenciált gastrointestinalis neuroendocrin tumorok prognosztikai lehetőségei rutin pathologiai feldolgozás során Cifra János Bogner Barna Magyar Onkológusok Társasága XXVIII. Kongresszusa 2009 november 14.
Bevezetés A NET-ok ritka daganatok (incidencia 1-2/100.000 lakos/év), általában a gyomor-bél traktusban, thymusban, hasnyálmirigyben és tüdőben fordulnak elő. Legelső leírásuk több mint 100 éves. Korábbi elnevezésüket a carcinoid tumort Obendorfer használta először. (Obendorfer S. Karzinoide Tumoren des Dunndarms. Frankfurter Zeitschrift für Pathologie, 1907; 1:425-429.) Korábban neuroektodermalis eredetűnek gondolták őket, azonban újabb kutatások szerint mindhárom csíralemezből származhatnak. A hátterükben lévő molekuláris mechanizmusok nem tisztázottak, előbél eredetű NET-ok gyakoribbak MEN 1 sy-ban (11q13), középbél eredetű NET-ban mutattak ki jellegzetesen a 18. kromoszómán több szakaszon deletiót.
Osztályozásuk I. Hagyományos osztályozás 1963 a kiindulási szerv vérellátását vette alapul: 1. Előbél eredetű - a. coeliaca atípusos carcinoid syndroma. 2. Középbél eredetű a. mesenterica sup. klasszikus carcinoid syndroma. 3. Utóbél eredetű a. mesenterica inf. általában nem okoz carcinoid syndromát. II. Hormonális aktivitás szerint: szerotonin, hisztamin, katecholamin, prosztaglandin, kalcitonin, motilin, gasztrin (Zollinger Ellison sy.), inzulin (hypoglicaemia), ACTH, CRH (Cushing sy.), GHRH (acromegalia), Substance P, VIP, CGRP stb. termelő daganatok. III. Klinikopathológiai osztályozás WHO 2000 még nem terjedt el általánosan. Megszüntette a carcinoid tumor elnevezést és helyette a neuroendocrin tumort használja.
Jól differenciált endokrin daganat Benignus viselkedés Bizonytalan viselkedés hormontermelő vagy nem hormontermelő, mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió, <1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), szerotonintermelő daganat enteroglukagontermelő daganat. hormontermelő vagy nem hormontermelő, mucosára és submucosára terjed, érinvázió, >1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), szerotonintermelő daganat, enteroglukagontermelő daganat. Jól differenciált endokrin carcinoma Alacsony grádusú malignitás, mély szöveti invázió vagy metasztázis Rosszul differenciált endokrin carcinoma Magas grádusú malignitás: kis (közepes) sejtes carcinoma
Célkitűzések A carcinomákkal ellentétben, melyeknél a tumor differenciáltsága a morfológia alapján pontosan előrejelezhető, NET-ok esetében ez nem így van. Ezért sokáig indolens daganatoknak tartották őket, mai álláspont szerint dignitásukat biológiai viselkedésük határozza meg. Munkánkban az anyagunkban előforduló GI NET-ok prognosztikai lehetőségeit vizsgáltuk a betegek további sorsa függvényében. Olyan jól használható, könnyen értékelhető és gazdaságos prognosztikai faktorokat kerestünk, melyekkel a tumor majdani viselkedése könnyen megjósolható. Ezeken belül is különös hangsúlyt helyeztünk az érinvázióra, melynek kimutatása a daganat egyes sajátosságai miatt problémás.
Anyag és módszer A TMÖBJK és BMK anyagában a 2001 2009 között előforduló GI NET-at vizsgáltuk, a vizsgálatból kihagytuk az extraintestinalis NET-at és a 2 cm alatti appendix NET-at (ez utóbbiak kifejezetten benignus viselkedése miatt). TMÖBJK anyagából 18 eset, BMK anyagából 14 eset, összesen 32 eset. Vizsgált prognosztikai faktorok: méret lokalizáció és multiplicitás proliferációs aktivitás grade (ENETS) infiltráció mélysége nyirokcsomó metastasisok vascularis invázió (nehézségei, kimutathatóság fokozása)
Előfordulás Nemzetközi adatok: Incidencia: Átlagéletkor Férfi 0,76/100.000 54 Nő 0,50/100.000 49 7 7 Saját adat: 6 5 5 5 5 Férfi: 63% 5 Nő: 37% 4 Férfi Férfi: 60,8 Nő: 65,7 3 2 1 1 2 2 Nő 0 >20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71<
A viszonylag kicsi esetszám miatt az ez utáni statisztikák fenntartással kezelendők. Irodalmi adatok szerint az 5 éves átlagos túlélés 50% körül van. Megfigyelték nem NET-ok kialakulásának nagyobb valószínűségét is. A betegek 40%-a a műtét óta meghalt. Egy életben lévő, áttét nélküli betegnek száraz köhögése van carcinoid sy.? Egy prosztata és egy petefészek tumoros beteg.
A daganat mérete Felfedezéskor a daganat mérete 1 cm és 12 cm között volt: <2 cm 21,8% (n=7) 2-5 cm 46,87% (n=15) 5-10 cm 25% (n=8) >10 cm 6,25% (n=2) 37,5% 50%
A daganat mérete Túlélés 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap r=0,1503 Ez alapján a tumor méretét részlegesen fontos prognosztikai jelnek tartjuk.
A daganat lokalizációja és multiplicitása Mortalitás Gyomor 18,75% (n=6) 17% 49% Vékonybél 34,37% (n=11) 28% 55% Vakbél 25% (n=8) 37% Vastagbél 15,62% (n=5) 50% 42% Végbél 6,25% (n=2) 50% 72% Nemz.adat (5 éves túlélés) r=0,2464 A daganat lokalizációja, nem mutatott jelentősebb összefüggést a későbbi prognózissal.
Összesen 3 esetben (2 gyomor I. típus és 1 ileum) lokalizációban volt többgócú a folyamat.
Proliferációs aktivitás és grade (ENETS) Grade Mitózisszám/10HPF Ki67 index (2000 tumorsejtben) G1 < 2 < 2 G2 2 20 3 20 G3 > 20 > 20 Az ENETS GEP NET grade beosztása. Mortalitás G1 62,5% (n=20) 15,8% G2 12,5% (n=4) 50% G3 25% (n=8) 87,5%
Proliferációs aktivitás és grade (ENETS) Tú úlélés 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap r=0,6662 A GI NET-ok grading-je a fentiek alapján egy nagyon jól használható prognosztikus faktor.
A lokális invázió mélysége Submucosa 6,25% (n=2) - Muscularis propria 28,1% (n=9) 30% halt meg Subserosa 46,9% (n=15) 30% halt meg Serosát áttörte 18,7% (n=6) 66,67%% halt meg
A lokális invázió mélysége Túlélés 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap r=0,2856 Ennek alapján jó prognosztikus faktornak tartjuk. Könnyen megítélhető.
Nyirokcsomó áttétek Eseteink 56%-ban (17 eset) történt nyirokcsomó eltávolítás. Az eltávolított nyirokcsomók között az esetek 76,47%-ban (13 eset) legalább egy áttétes volt. A pozitív nyirokcsomóval rendelkező esetekben a betegek 38.5%-a a műtét óta meghalt. Metastatikus nyirokcsomók száma: 1 nycs. 5 eset 2-5 nycs. 5 eset 5+ nycs 3 eset Az egynél több áttétes nyirokcsomóval rendelkező betegek 50%-a a műtét óta eltelt idő alatt meghalt. Ez alapján kijelenthetjük, hogy az áttétes nyirokcsomók száma egy jó prognosztikus faktor, könnyen megítélhető.
Vascularis invázió Eseteink 65%-ban volt kimutatható vascularis invázió. A vascularis inváziót mutató betegek mortalitása 45%, a többieké 30%. Vascularis invázió mellett: az esetek 50%-ban perineuralis inváziót is találtunk ebben a csoportban találhatók a nagy daganatok 55%-ban láttunk nyirokcsomó áttétet daganat grade: G1: 60%, G2: 15%, G3: 25% lokális invázió, lokalizáció, multiplicitás nem jellegzetes eloszlású A vascluaris inváziót nem mutató esetekben: csak egy esetben láttunk perineuralis inváziót. a daganat minden esetben 5 cm-nél kisebb volt 30%-ban láttunk nyirokcsomó áttétet daganat grade: G1: 70%, G3: 30% volt lokális invázió, lokalizáció, multiplicitás nem jellegzetes eloszlású
Vascularis invázió Túlélés r=0,1741 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap Önmagában részlegesen fontos, más prognosztikai faltorokkal való korrelációja révén fontos prognosztikai faktor.
Jól differenciált endokrin daganat Benignus viselkedés Bizonytalan viselkedés hormontermelő vagy nem hormontermelő, mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió, <1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), szerotonintermelő daganat enteroglukagontermelő daganat. hormontermelő vagy nem hormontermelő, mucosára és submucosára terjed, érinvázió, >1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), szerotonintermelő daganat, enteroglukagontermelő daganat. Jól differenciált endokrin carcinoma Alacsony grádusú malignitás, mély szöveti invázió vagy metasztázis Rosszul differenciált endokrin carcinoma Magas grádusú malignitás: kis (közepes) sejtes carcinoma A 2000 WHO beosztás szerint, kis daganatoknál az érinvázió a benignus és bizonytalan viselkedésű NET-ok diagnosztikus kritériuma, ezért jól differenciált NET-ok esetén vizsgálata kötelező.
Az érinvázió kimutathatóságának nehézségei jól differenciált NET-ban Jól differenciált NET-ban az érinvázió kimutatása rutin HE metszetekben több okból is problematikus: Desmoplasia Retrekciós artefakt. Endothelt elpusztíthatják (CD31,CD34, D240 stb.)
Az elasztikus rostfestés jelentősége az érinvázió kimutatásában Saját anyagban az orcein + magfestés bevezetése az érinvázió kimutatását megduplázta.
Amennyiben nincs érinvázió, megkönnyíti ennek kijelentését.
Következtetések A jól differenciált GI NET-ok nem azok az indolens tumorok, melyeknek korábban tartották őket. Biológiai viselkedésük jól megjósolható prognosztikai faktorok alapján. A prognosztikai faktorok vizsgálata nehéz az alacsony esetszám miatt, statisztika félrevezető lehet, multicentrikus összefogásra lenne szükség. Eddigi eredményeink szerint jól jellemezhető jövőbeli biológiai viselkedésük a grade-el, lokális invázióval és a metastatikus nyirokcsomók számával. Az érinvázió önmagában részlegesen jó prognosztikai faktor, viszont más prognosztikus faktorokkal való korrelációja révén, főként mikor ezek valamilyen oknál fogva nem vizsgálhatók nagyon megnőhet a jelentősége. Ezen felül vizsgálata jól differenciált NET-okban kötelező. Az érinvázió megítélése a jól differenciált GI NET-ban, azok jellegzetességei miatt néha nagyon problémás lehet, sok esetben az immunhisztokémiai vizsgálatok sem segítenek. Az orcein + magfestés jelentősen segít eldönteni az érinvázió meglétét vagy hiányát. Vizsgálata rutinszerűen ajánlott. További célunk a kisebb, elasztikus membránnal nem rendelkező erek inváziójának vizsgálata és ennek prognosztikai jelentősége, melyet eddig még nem vizsgáltak.
Köszönettel tartozom: A Pathologiai Osztály összes dolgozójának Tolna Megyei Egészségbiztosítási Pénztár Nyilvántartási Osztályának Minden klinikusnak
Köszönöm megtisztelő figyelmüket!