A diabetes mellitus korszerű szemlélete

Kardiológiai prevenció és rehabilitáció Pécs, 2016. október 5. A diabetes mellitus korszerű szemlélete Dr. Bódis Beáta PTE KK I.sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály

A diabetes története Az Ebers papirusz i.e. 1550 Sushrut indiai orvos i.e. 500-400 között

Hozzávetőlegesen 53 millió diabéteszes van Európában A diabétesz prevalenciája* (20-79 évesek között) Európában, 2011 Az európai populáció 8,1%-a szenved diabéteszben 1 Előrejelzések szerint, a diabétesz prevalenciája Európában 2030-ra a felnőtt populáció 9,5%-ára nő majd 1 *Összehasonlító prevalencia. 1. The International Diabetes Federation (Nemzetközi Diabétesz Szövetség). Diabetes Atlas, 5th edition (2011). Elérhető: http://www.idf.org./diabetesatlas/5e/europe. Utolsó lekérdezés: 2012. október

A diabetes mellitus diagnózisa és klasszifikációja A cukorbetegség klasszikus klinikai tünetei: a polyuria (a vizelet mennyiségének megnövekedése), a polydipsia (fokozott folyadékfelvétel az állandó szomjúságérzés miatt) és az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. a beteg panaszkodhat fáradtságra, az étvágytalanság mellett hányingerre, hányásra időnként homályos látás nőkön gyakran pruritus vulvae, férfiakon ritkábban balanitis alakulhat ki

A diabetes mellitus diagnózisa Ha klasszikus tünetek figyelhetők meg, és az éhomi (az utolsó energia-felvételt követően minimum 8 óra múlva mért) vércukorszint meghaladja a 7,0 mmol/l értéket, vagy - étkezés után bármely időpontban mért (random) vércukorszint eléri, vagy meghaladja a 11,1 mmol/l értéket. Ha klasszikus tünetek hiányában az éhomi vércukorszint értéke ismételten mérve eléri, vagy meghaladja a 7,0 mmol/l értéket.

A glukóz-intolerancia stádiumai A szénhidrát-anyagcsere állapota Normális glukóztolerancia: Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Emelkedett éhomi vércukor (IFG) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Csökkent glukóztolerancia (IGT) Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték Glukózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratóriumi mérés) <=6,0 < 7,8 >=6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1-6,9) < 7,8 < 7,0 >=7,8 de < 11,1 (azaz: 7,8-11,0) >=7,0 >=11,1

A diabetes mellitus típusai 1-es típusú diabetes abszolút inzulinhiány Gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban kezdődik LADA késői 1-es típusú Oka: a béta-sejtek pusztulása Háttere: immunreakció, antitest képződés Inzulinkezelés nélkül halálhoz vezet

A diabetes mellitus típusai 1-es típusú diabetes abszolút inzulinhiány 2-es típusú diabetes - a diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez

A 2-es típusú diabétesz progressziója Genetikai hajlam INZULIN REZISZTENCIA Hyperinsulinaemia Kompenzált inzulinrezisztencia és ép glükóztolerancia Szerzett hajlamosító tényezők: Obesitas életkor mozgásszegény életmód Genetikai hajlam Károsodott glükóztolerancia Béta-sejtek kimerülése Szerzett zavarok: Glukotoxicitás Fokozott FFA felszabadulás 2-es típusú diabétesz Mikro- és makrovascularis szövődmények

A 2-es típusú diabétesz természetes lefolyása Csökkent glukóz tolerancia A diabétesz progressziója Nyilt diabétesz Inzulin rezisztencia A máj glukóz leadása Inzulin elválasztás Étkezés utáni vércukor Éhomi vércukor Kisér szövődmények Nagyér szövődmények Idő évek évtizedek A diabétesz diagnosztizálásnak jellemző időpontja

A diabetes mellitus típusai 1-es típusú diabetes abszolút inzulinhiány 2-es típusú diabetes - a diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez Egyéb speciális diabetes genetikai, pancreas exocrin állományának megbetegedéseihez társuló formák, endocrinopathiákhoz csatlakozó, gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta, infekciókhoz társuló formák Gesztációs diabetes

A diabétesz kimenetelét a szövődmények határozzák meg 1. Az akut és a krónikus hyperglykaemia micro- és macro-vascularis szövődményekhez vezet 2. Cukorbetegek körében 2-4x nagyobb a keringési eredetű halálozás 3. 2-4x nagyobb a stroke veszélye, mint nem-cukorbetegekben 4. A diabetes a leggyakoribb oka a felnőttkori vakságnak a végstádiumú veseelégtelenségnek 5. Neuropathia a cukorbetegek 60-70%-ában alakul ki http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2005.pdf

A cukorbetegség kezelése Életmód diéta, fizikai aktivitás Gyógyszeres kezelés Inzulinkezelés

A diéta szerepe a diabetes kezelésében Elliott P. Joslin, M.D. (1869-1962)

METABOLIZMUS 2011.Május IX.évf. Suppl.D1-D5

Betegek száma (millió) Túlsúlyos illetve elhízott betegek (milliárd) WHO becslés a diabétesz és az elhízás gyakoriságáról Diabétesz 1 Testsúly 2 2,5 2 1,5 1 0,5 Elhízott Túlsúlyos 0 2005 2015 A diabétesz kezelésének feltétlenül része kell, hogy legyen a megfelelő diéta, a rendszeres fizikai aktivitás, a testsúly megfelelő szinten tartása és a dohányzás mellőzése WHO = World Health Organization 1. WHO. Diabétesz. Webcím: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/. Accessed June 2010. 2. WHO. Elhízás és túlsúly. Webcím : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html. Accessed June 2010.

Elhízás és inzulinrezisztencia Obesitas Visceralis zsír Glukóz leadás Máj Szabad zsírsavak FFA Inzulinrezisztencia Izom Glukóz felvétel Hyperglykemia

T2DM ÉLETMÓD DIÉTA TESTMOZGÁS

(mg/m 2.min) A fizikai edzettség javítja az inzulin érzékenységet 200 150 * * 6 hetes edzés előtt 6 hetes edzés után 100 50 0 Teljes test glukóz felvétel Hepatikus glukóz produkció Glukóz clamp metodika *p< 0.01 vs. training előtt, P < 0.05 vs. training előtt n = 7, mérsékelten obez beteg 6 hetes training után DeFronzo et al. Diabetes 1987;36: 1379 1385.

Az összhalálozás (a) és a CVD eredetű halálozás (b) változása HbA1c függvényében a fizikálisan aktív (fehér oszlop) és fizikálisan inaktív (fekete oszlop) betegek között

Ajánlott fizikai aktivitás intenzitását, időtartamát, formáját és gyakoriságát egyénre szabottan kell meghatározni A mozgásprogram megkezdése előtt teljes körű kivizsgálás végzése javasolt kezdetben legalább heti háromszori, közepes intenzitású, alkalmanként 15-20 percig tartó mozgástevékenység A mozgásprogramot végül a cardiovascularis szövődményektől függően heti 3-5 alkalommal kell végezni, 30-60 percen keresztül, az aerob kapacitás (VO2max) 40-85%-ával, ill. a maximális pulzus 55-85%- ával

A diétás kezelés célja diabetesben 2-es típusú diabetesben: A testtömeg lehetőség szerinti normalizálása (súlycsökkentés) A szervezet optimális tápanyagellátása Inzulinkezelés nélkül a vércukorszint ingadozások minimalizálása Inzulin kezelés mellett az afiziológiás inzulinrezsimek által létrehozott vércukor ingadozások mérséklése

A diétás kezelés szempontjai diabetesben A kilencvenes évek európai konszenzusa alapján optimálisnak tekinthető: 50% szénhidrát, 20% fehérje, 30% zsiradék. Energiatartalom Szénhidrát Fehérje Zsír kj kcal g 4200 1000 125 50 33 5900 1400 175 70 46 7600 1800 225 90 60 9240 2200 275 110 73 10920 2600 325 130 86 Tehát: a testre (és/vagy kezelési célra) szabott energiatartalom határozza meg az étrend szénhidrátés egyéb tápanyag tartalmát és nem fordítva.

Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében: Banting emlékelőadás, 2009 Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszusa Csökkent inzulin szekréció Csökkent incretin hatás Fokozott lipolízis Sziget-alfa sejt HYPERGLYKAEMIA Fokozott glukóz reabszorpció Fokozott glukagon szekréció Fokozott HGP DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795 Neurotranszmitter diszfunkció Csökkent glukóz felvétel

Mérföldkövek a diabetes kezelésében 1922 1946 1950s 1952 1960 1975 Late 1970s 1993 1996 1998 2000 Insulin terápia NPH insulin Sulphonylurea terápia Lente insulin terápia Biguanidok HbA 1c mérés Insulin pumpa Vércukor önellenőrzés DCCT UKPDS Glargin inzulin Ultragyors analógok NPH=neutral protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data from Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Available at: http://www.fda.gov/cder/da/ddpa696.htm. Accessed 18 March 2003. Lantus Consumer Information. Available at: http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/lantus.htm. Accessed 18 March 2003.

Szulfanilureák 1955: carbutamide, 1957: tolbutamide Az ATP-függő kálium (K ATP ) csatornákat gátolva a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben serkenti az inzulinelválasztást és így csökkenti a vércukor szintjét. A hatás alapja, hogy növeli a béta-sejtek reakcióképességét a fiziológiás glükóz stimulusra.

Szulfanilureák alkalmazási szempontjai Glibenclamid antiarrhytmiás hatás (chinidin-szerű) Gliquidon májon keresztül metabolizálódik, veseelégtelenség esetén is adható Glipizid gyors hatáskezdet és kiürülés, kisebb a tartós hypoglycaemia veszélye Glimepirid jelentős vércukor-csökkentő hatás, hipoglikémizáló metabolit Gliclazid pancreas-specifikus, kifejezetten az első fázis szekrécióra hat, kedvező haemorheológiai hatás

Sulfonylureákkal végzett obszervációs vizsgálatok metaanalízise Bármilyen okú halálozás Cardiovascularis halálozás Cardiovascularis hospitalizáció+ halálozás Gallwitz B et al Diab Obes Metab 2009

Biguanidok 1926: Synthalin, guanidine-származék 1959: Phenformin 1960: Metformin Európában 1994: USA Indikáció: az inzulinrezisztencia csökkentése Mellékhatások: laktát acidosis, hasmenés orvosi kecskeruta (Galega officinalis)

A metformin ellenjavallatai Beszűkült veseműködés (GFR: 60 ml/perc) Súlyos májbetegség, pancreatitis, alkoholizmus Hypoxiás állapotok Respiratorikus és/vagy keringési elégtelenség Perioperatív időszak Magas életkor Fogyókúrák ( 1000 kcal) Jódos kontrasztanyaggal végzett radiológiai vizsgálatok

A diabeteses betegek gyakrabban halnak meg malignus betegségekben The Emerging Risk Factors Collaboration, N Engl J Med 2011;364:829-41.

Metformin és malignitás Férfiak Nők Összes malignitás Nyelőcső Gyomor Vastagbél Máj Pancreas Lee et al. BMC Cancer 2011, 11:20

Thiazolidin-dionok (1994) - Pioglitazon Fatty acid steal phenomenon Glitazon PPARg Csökkent glukózprodukció Csökkent FFA Euglikémia Kis inzulin szenzitiv adipociták, csökkent lipolízis Fokozott glukóz felhasználás Yki-Jarvinen H. N Eng J Med 2004. 351:1106-18.

Becsült gyakoriság, % Pioglitazon kardiovaszkuláris metaanalízis 19 randomizált, kettős-vak, kontrollált pioglitazon klinikai vizsgálat metaanalízise (16 390, 2-es típusú diabéteszes beteg, 4 hónap-3,5 év időtartamú pioglitazon kezelés) A halálozás, a miokardiális infarktus vagy a stroke előfordulása 10 8 6 kontroll (placebo vagy aktív komparator) 18%* pioglitazon *relatív rizikó különbség, p=0,005 4 2 Esélyhányados =0,82 (95% konvidencia intervallum, 0,72-0,94) 0 20 40 60 80 100 120 140 hét (A súlyos szívelégtelenség előfordulása növekedett, de nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését) Lincoff MA et al. JAMA 2007, 298:1180-1188.

Αlfa-glukozidase gátlók (1995) - Acarbose A bélnyálkahártya oligoszacharidáz enzim gátlása Lassul a diszacharid monoszacharid átalakulás Acarbose (Glucobay) STOP-NIDDM study 97 %-ban nem szívódik fel, 3 %-ban a májban metabolizálódik Veseelégtelenségben felhalmozódhat Hypoglycaemia esetén csak egyszerű szénhidrátok adhatók!

Az inkretin rendszer Már a 60-as években (insulin RIA) kimutatták, hogy az orális glükóz- terhelés nagyobb inzulinválaszt vált ki az i.v. terheléshez képest inkretin hatás

Inkretinek élettani szerepe GI peptid hormonok, a tápanyagok felszívódása során kerülnek szekrécióra Fő funkciójuk a β-sejtek inzulintermelésének glükóz-függő serkentése, az α-sejtek glükagon szekréciójának gátlása A bélrendszer neuroendokrin sejtjei termelik (K ill. L sejtek) Felezési idejük néhány perc DPP-4 (DiPeptidyl Peptidase-4) GI mucosa ereiben nagy részük lebomlik.

A GLP-1 VÉRCUKORCSÖKKENTŐ HATÁSAI

Inkretinhatáson alapuló terápiák T2DM-ben GLP-1 receptor agonisták (DPP-4 rezisztens GLP-1- mimetikumok) exenatide (exendin-4 szintetikus analógja), lixisenatid liraglutid (GLP-1 analóg) DPP-4 gátlás sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin

T2DM INKRETIN RENDSZEREN ALAPULÓ KEZELÉSE Fokozza a glükóz-dependens inzulin elválasztást Gátolja a glukagon szekréciót Lassítja a gyomorürülést Csökkenti a táplálékfelvételt testsúlyra kedvező hatású Nem okoz hypoglycaemiát

Már létező és új mechanizmusok a 2-es típusú diabéteszben előforduló hiperglikémia csökkentésére 1 4 1 2 3 Inzulinfüggő mechanizmusok Inzulinhatás Tiazolidindionok Metformin Inzulin-felszabadítás Szulfonilureák GLP-1R-agonisták* DPP4-gátlók* Meglitinidek Inzulinpótlás Inzulin Zsírszövet, izom és máj Hasnyálmirigy Inzulinfüggetlen mechanizmusok SGLT2-gátlás α-glukozidáz gátló Glükózfelhasználás Glükózürítés/kalóriavesztés DPP4, dipeptidil-peptidáz-4; GLP-1R, glukagonszerű peptid-1 receptor;. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785 94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360 7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524 31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139 47.

A két vese napi 180 g glükózt filtrál és reabszorbeál A nátrium-glükóz kotranszporterek (SGLT) felelősek a vesében történő reabszorpcióért 180 g glükóz filtrációja minden nap Glomerulus Proximális csatorna Disztális csatorna Gyűjtőcsatorna S1 S2 Glükózfiltráció SGLT2 90% SGLT1 10% S3 Glükózreabszorpció Akár a glükóz ~90%-a is reabszorbeálódhat az S1/S2 szegmentumokból A glükóz ~10%-a az S3 szegmentumból reabszorbeálódik Henlekacs Minimális glükóz ürítés 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; 2. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42.

A dapagliflozin 2-es típusú diabéteszes betegekben 1 3 + Glükóz bevitel >280 g/nap: Étkezéssel történő bevitel >180 g/nap Glükóztermelés ~100 g/nap Glükoneogenezis* Glikogenolízis A vér átlagos glükózkoncentrációja 150 mg/dl (8.3 mm/l) A vese a keringésben lévő glükóz teljes mennyiségét filtrálja Filtrált glükóz ~270 g/nap Glükóz felvétel ~250 g/nap: Agy ~125 g/nap A szervezet többi része ~125 g/nap A dapagliflozin korlátozza a glükóz fokozott reabszorpcióját és újbóli keringésbe juttatását A feleslegben lévő glükóz a vizelettel ürül (~70 g/nap) *2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetén a megnövekedett glükóztermelés a májban és vesében történő glükoneogenezisnak tulajdonítható. 2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136 42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782 90; 3. FORXIGA alkalmazási előírás. (http://www.ema.europa.eu)

Frederick Banting and Charles Best Az inzulin felfedezése 1922

Az inzulinkezelés céljai Rövid távú cél: a betegség akut tüneteinek megszüntetése heveny szövődmények kivédése a beteg közérzetének, életminőségének javítása Hosszú távú cél: tartós normoglycaemia késői szövődmények kivédése, illetve a már kialakultak visszafejlesztése mortalitás csökkentése

Plazma inzulin szint Hatásgörbék: inzulinok és analógjaik Aspart, lispro, glulisine, 2-4 h Regular, 4-6 h NPH, 13-16 h Detemir, 18-24 h Glargine, 24 h 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 NPH=neutral protamine Hagedorn. Idő (h)

Inzulinkezelés lehetőségei 2-es típusú diabéteszben* BÁZISINZULIN TERÁPIA** TELJES INZULINPÓTLÁS (bázis + prandiális) + + + MET +/- SU +/- METFORMIN NPH INZULIN ANALÓG INZULIN KONVENCIONÁLIS PREMIX PRANDIÁLIS PREMIX ICT *Az OEP a humáninzulin kezelést támogatja (100%) első lépésben ** HbA 1c >8,5% esetén az analóg premix kezelés hatékonyabb, mint a bázisinzulin kezelés (INITIATE vizsgálat: Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-265)

EGYÉNRE SZABOTT KEZELÉS! Meghatározó tényezők: A beteg életkora, várható élettartam Testsúly, inzulinrezisztencia A beteg együttműködése Társbetegségek (keringési, légzési elégtelenség, vesefunkció, májbetegség) Anyagi lehetőségek Mellékhatások

Kezelési célérték Kezelési céltartomány Általánosságban HbA1c < 7% elérésére kell törekedni Fiatal, jól kooperáló betegnél indokolt lehet a 6.0-6.5%-os célérték 65 év feletti életkor, több mint 10 éves betegségtartam, ISZB vagy igazolt atherosclerosis fennállása esetén elegendő a 8% alatti HbA1c érték elérése

Becsült arány/1000 beteg/év Miért fontos a célratörő kezelés? A szövődmények előfordulása 2-es típusú betegeknél (UKPDS 35) 70 60 50 40 30 20 HbA 1c <6% 6 <7% 7 <8% 8 <9% 9 <10% 10% 10 0 Myocardialis infarctus Stroke Peripherias vascularis betegség Microvascularis eltérések Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412

Stratton MI, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12. UKPDS: a HbA 1 c 1%-os csökkentésének hatásai A HbA 1 c minden 1%-os csökkenésére DM halál Miokardiális infarktus Ennyivel csökken a kockázata* 1% Mikrovaszkuláris szövődmények Perifériás artériabetegség / Diabéteszes láb * p < 0.0001

A 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fontos szempontjai (ADA/EASD 2009) A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot, ezért a cardiovascularis rizikót csökkentő komplex kezelésre van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta aggregatio gátlás) Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és fenntartása hosszú távon ( -sejt védelem) A hypoglykaemia elkerülése Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos figyelembe venni Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203

ESC irányelvek Diabetes, Prediabetes és Kardiovaszkuláris betegségek

A diabétesz szövődményeinek oka Oxidatív stressz: Az intracelluláris hyperglycaemia megemeli a mitokindriumok szabadgyök mennyiségét, ami más metabolikus utakat indít be, melyek felelősek a diabétesz szövődményeiért.

A diabétesz gyorsítja az érelmeszesedés folyamatát Lipid eltérések Glikozilácio Szabadgyökök képzése Hiperinzulinémia Koaguláció és fibrinolízis

A rizikófaktorok és a mortalitás kapcsolata 2-es típusú diabéteszeseknél (MRFIT) CV mortalitás /104 személy / év 140 120 100 80 60 40 20 n=361.662 0 2-es típusú diabéteszesek Egészségesek 0* 1* 2* 3* *Rizikótényezők: hyperkoleszterinémia, magas vérnyomás, dohányzás Stamler et.al

Cél: komplex CV rizikócsökkentés Lipid csökkentő terápia Vérnyomás kontroll Glikémiás kontroll Beckman et al: JAMA. 2002 May 15;287(19):2570-81.

ESC/EASD célértékek

Hypertonia kezelése diabetesben ACE-gátló vagy ARB + kálciumantagonista ACE-gátló vagy ARB + thiazid diuretikum Hármas kombináció: ACE-gátló vagy ARB + kalciumantagonista + thiazid diuretikum A többi gyógyszercsoport terápiarefrakter esetben ajánlott

Kardiovaszkuláris biztonságosság Randomizált, kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok SAVOR-TIMI saxagliptin EXAMINE alogliptin TECOS - sitagliptin ELIXA lixisenatid LEADER liraglutid EMPA-REG - empagliflozin

EMPA-REG vizsgálat 2015

CV HALÁL -38% Zinman B, et al. N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoal1504720) 69

SZÍVELÉGTELENSÉG MIATTI HOSPITALIZÁCIÓ -35% Zinman B, et al. N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoal1504720) 70

ÖSSZHALÁLOZÁS -32% Zinman B, et al. N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoal1504720) 71

Investigational algorithm outlining the principles for the diagnosis and management of cardiovascular disease (CVD) in diabetes mellitus (DM) patients with a primary diagnosis of DM or a primary diagnosis of CVD. The recommended investigations should be considered according to individual needs and clinical judgement and are not meant as a general recommendation to be undertaken by all patients. Authors/Task Force Members et al. Eur Heart J 2013;eurheartj.eht108 The European Society of Cardiology 2013. All rights reserved. For permissions please email: journals.permissions@oup.com

Köszönöm a figyelmet!