5 A NEUROPATHIA DIABETICA FELISMERÉSÉNEK ÉS KEZELÉSÉNEK LEHETŐSÉGEI A HÁZIORVOSI GYAKORLATBAN Kempler Péter dr., Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. számú Belgyógyászati Klinika, Budapest A neuropathia diabetica klinikai jelentőségére elsősorban az utóbbi két évtized kutatási eredményei hívták fel a figyelmet. Az idegbántalom rossz prognózisú szövődmény, jelentősen rontja a betegek életminőségét is. A neuropathiában szenvedő cukorbeteg a leggyakrabban alsó végtagi fájdalom és zsibbadás miatt fordul orvoshoz. A kezelés fontos összetevője a normoglycaemiára törekvő anyagcsere-vezetés, és a kardiovaszkuláris rizikófaktorok befolyásolása. Az oki kezelés célja a neuropathia progressziójának lassítása, megállítása vagy viszszafordítása. Oki kezelésként benfotiamint és alfa-liponsavat alkalmazunk, a legsúlyosabb esetekben az alfa-liponsav-kezelést infúzió formájában érdemes elkezdeni. Neuropathia enyhe-középsúlyos eseteiben a háziorvosi gyakorlatban elsőként választandó szerként benfotiamin-tartalmú készítmény alkalmazása célszerű. A leghatékonyabb tüneti szerek a gabapentin, a pregabalin és a duloxetin. Valószínűleg gyakrabban kellene kombinált kezelést alkalmaznunk. Dr. Kempler Péter Bevezetés A neuropathia diabetica klinikai jelentőségére elsősorban az utóbbi két évtized kutatási eredményei hívták fel a figyelmet. A cukorbetegséghez csatlakozó idegbántalom összetett szövődmény, következményei szervezetünk egészét érinthetik. Ezen belül elkülöníthetők a neuropathia szubjektív tünetei, illetve objektiválható jelei. Napjainkban a diabéteszes láb fő kóroki tényezőjének a neuropathiát tartjuk, ezen belül meghatározó az érzéscsökkenés jelentősége. Az alsó végtagi amputációk cukorbetegekben a nem diabéteszesekhez képest 15-45-ször gyakoribbak, a legtöbb amputációt fájdalmatlan, neuropathiás talpi fekély előzi meg. A keringési rendszert érintő autonóm (vegetatív) neuropathia ötszörös halálozással járó, rossz prognózisú szövődmény. A neuropathiában szenvedő cukorbetegek többsége alsó végtagi fájdalom miatt fordul orvoshoz. A neuropathia alapvető paradoxona, hogy a szenzoros neuropathia részjelenségeként egyrészt kóros tünetek jelenhetnek meg leginkább az alsó végtagokra lokalizálódó szimmetrikus fájdalom és érzészavar. 5 (60) oldal
6 A fájdalom jellemzően égő jellegű, nyugalomban jelentkezik, típusosan éjszaka. A fájdalom, zsibbadás, bizsergés gyakran nem spontán, hanem érintés által kiváltott tünet. Jellemző az allodynia: a normálisan nem fájdalmas inger által kiváltott fájdalomérzet, ilyen lehet a takaró vagy a hálóing által kiváltott lábfájdalom. A paradoxon másik oldala, hogy gyakran ugyanazon betegben az ép, normális, fiziológiás érzetek (fájdalomérzés, hő- és tapintásérzés, egyensúlyérzés) károsodhatnak ezt nevezzük az érzőideg-károsodás negatív tünetegyüttesének. Utóbbi gyakran tünetmentes, és jellemzően neuropathiás károsodás jelei is kimutathatók; e betegekben típusos esetben károsodott a kalibrált hangvillával mért vibrációérzet, nem válthatók ki a sajátreflexek, esetleg talpi (fájdalmatlan, neuropathiás) fekély jelei észlelhetők. Diagnosztika A napi orvosi gyakorlatban a neuropathia diagnosztikájában a legfontosabb egyszerű, non-invazív vizsgálómódszerek az alábbiak: a. A neuropathia tüneteinek értékelése alapvető fontosságú; a diagnosztikának mindig tünetorientáltnak kell lennie. A legfontosabb panaszok az érzészavar és a fájdalom, dominálóan az alsó végtagon, jellemző módon éjszaka. b. Neuropathia fizikális jelei: a motoros károsodásra az Achilles és patella reflexek kiesése és izomathrophia utalhat; a szenzoros funkciózavar jelei: a végtagokon típusosan harisnya és kesztyű eloszlású hypaesthesia, ill. érzéskiesés, a lábon trophicus fekélyek előfordulása. c. Vibrációérzet vizsgálata kalibrált hangvilla segítségével. Hatos érték szenzoros neuropathia gyanújele, 5 vagy az alatti érték pedig biztos jele. d. A protektív érzés vizsgálata monofilamentum segítségével. A vizsgálat eredményének értékelése: a beteg vagy érzi, vagy pedig nem érzi a meghajlott monofilamentum okozta nyomást. A 10 g súlyú eszközt 90 fokos szögben 1,5 másodpercen keresztül kell a vizsgálati helyre (leggyakrabban a halluxra) helyezni. e. Kardiovaszkuláris autonom reflextesztek - a mély légzést, a felállást és a Valsalva-manőver elvégzését kísérő szívfrekvencia-változások vizsgálata a paraszimpatikus, a tartós kézizomfeszítést kísérő, valamint a felállást követő vérnyomás-változások vizsgálata a szimpatikus károsodás vizsgálatára alkalmas. A leggyorsabb és legérzékenyebb módszer a mély légzéssel összefüggő frekvenciaváltozások vizsgálata. Gyakorlati klinikai célra elegendő, ha a rutin EKG közben a beteg mélyet sóhajt (elég lehet egyetlen sóhajtás is); ha a görbén a légzési arrhythmia szabad szemmel is jól látható, akkor számottevő autonóm neuropathia (AN) biztosan kizárható. Az orthostaticus hypotonia vizsgálata: a systolés vérnyomás álló helyzetben 30 Hgmm-es (más vélemények szerint 20 Hgmm-es) csökkenése értékelendő AN jeleként. f. Sudomotor funkció vizsgálata Neuroteszt segítségével: a talp felszínére helyezett kobalt vegyülettel átitatott kék színű tesztcsík színe a verejtékmirigyek normális működése esetén 10 perc alatt rózsaszínűre változik. Sudomotor károsodás fennállása esetén a tesztcsík színe kék marad. A Neuroteszt gyógyszertárban beszerezhető. A fenti, egyszerű, non-invazív vizsgálómódszerek háziorvosi rendelőben, illetve bármely kórházi osztályon elvégezhetők, alkalmazásuk révén a neuropathia diabetica kórisméje az esetek meghatározó többségében felállítható. A napi gyakorlatban a legtöbb esetben a neuropathia és az obliteratív verőérbetegség Praxis, 2012. 21. évf. 1-2. szám
7 elkülönítése jelent differenciáldiagnosztikai problémát. Az elkülönítés legfontosabb szempontjait az 1. táblázat tartalmazza. gyakran nem kerül sor, angiológiai, érsebészeti, reumatológiai, ortopédiai konzílium történik, s a betegek megfelelő kezelés nélkül maradnak. Az idegkárosodás és az érszűkület elkülönítése 1. táblázat Idegkárosodás Érszűkület Bőrszín normális halvány vagy lilás Bőrhőmérséklet normális vagy meleg hűvös Fájdalom nyugalmi; terhelésre javulhat kezdetben terhelésre Panaszok éjszakai fokozódása jellemző nem jellemző A verőerek lüktetése tapintható nem vagy alig tapintható Érzészavar van nincs Vékonyrost-neuropathia A klinikai gyakorlatban sok gondot okoz a vékonyrost-neuropathia felismerése. Fennállása neuropathiára utaló típusos panaszok és érdemben negatív vizsgálati eredmények esetén valószínűsíthető. Jellemzően fájdalmas neuropathia klinikai képével találkozunk. A neurológiai vizsgálat során észlelt eltérések jellemzően szerények, izomerő-csökkenés nincs. A mély reflexek általában megtartottak. A vibrációs és helyzetérzés rendszerint megtartott. Kimutatása speciális neurofiziológiai módszerek, illetve punch bőrbiopszia segítségével lehetséges, e módszereket főként tudományos célra alkalmazzák. A vékonyrost-neuropathia felismerése a jellegzetes klinikai tüneteken, valamint az egyéb neuropathiai irányú vizsgálatok negatív eredményén alapul, s ezen adatok birtokában e betegekben a kezelés is megkezdendő. Sajnos a negatív vizsgálati eredmények alapján a vékonyrost-neuropathia diagnózisának felállítására A kezelés általános szempontjai A diabetes kezelésében alkalmazott különböző készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok, antihypertensivumok, antithrombocyta szerek stb.) oki kezelésnek felelnek meg. Ha a neuropathiás károsodás objektív jelei kimutathatók (érzéskiesés, reflexek kiesése, vibrációérzet csökkenése), értelemszerűen oki kezelés választandó (2. táblázat). A neuropathia diabetica patogenetikai alapon nyugvó és tüneti kezelése Neuropathiás károsodás (érzés- és/vagy reflex kiesés, vibrációérzet csökkenése), tünetek nincsenek Fájdalmas neuropathia, neuropathiás károsodás a hagyományos módszerekkel nem igazolható* Neuropathiás károsodás + fájdalmas neuropathia egyidejű fennállása * E betegekben gyakran vékonyrost-neuropathia áll fenn 2. táblázat Patogenetikai alapon nyugvó oki kezelés Oki + tüneti kezelés Oki + tüneti kezelés 7 (60) oldal
8 Más esetekben a fájdalom áll előtérben, míg a neuropathiás károsodás szokásos jelei hiányozhatnak. E betegekben gyakran vékonyrost-neuropathia áll fent. Az oki terápiaként alkalmazott benfotiamin és alfa-liponsav dokumentált fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek, ugyanakkor a vékonyrost-neuropathia kezelésében alapvető szerepe van a tüneti szerek alkalmazásának. Az oki kezelés melynek célja a neuropathia progressziójának lassítása, megállítása vagy visszafordítása e betegekben is indokolt: ép idegen, idegbántalom hiányában neuropathiás károsodás nem fordul elő. A legtöbb cukorbetegben neuropathiás károsodás és fájdalom együtt jelentkezik: a neuropathiás fájdalom miatt jelentkező betegben jellemzően érzéscsökkenés és autonóm neuropathia is kimutatható. E betegekben gyakran oki és tüneti kezelés kombinált alkalmazása indokolt. Pathogenetikai alapon nyugvó, oki kezelés Az oki kezelés legfontosabb összetevői A szénhidrát-anyagcsere helyzetének optimális beállítása, a rizikófaktorok kezelése, az alternatív anyagcsereutakat gátló, transzketoláz-aktivátor benfotiamin és az antioxidáns alfa-liponsav adása. 3. táblázat A neuropathia diabetica oki kezelési lehetőségei, az evidenciaszintek feltüntetésével A szénhidrát-anyagcsere helyzetének optimális beállítása A szénhidrátanyagcsere-zavar optimális, normoglycaemia közeli célértékre történő kezelése az idegbántalomban szenvedők ellátása során is alapvető jelentőségű a retinopathiához és a nephropathiához hasonlóan. A kedvezőbb anyagcserehelyzet és a neuropathiás szövődmények lassúbb progressziója közötti összefüggést 1-es típusú diabéteszesekben a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), 2-es típusú cukorbetegben a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) eredményei bizonyították. A rizikófaktorok befolyásolása A legfontosabb hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok egyúttal a neuropathia rizikófaktorainak is tekinthetők. Így új kezelési szempontként értékelhető a rizikófaktorok befolyásolása. A Steno-2 vizsgálat keretében 2-es típusú cukorbetegek körében alkalmazott multifaktoriális kockázatcsökkentés a hagyományosan kezelt kontrollcsoporthoz képest a kardiovaszkuláris történések előfordulásának csökkentése mellett a retinopathia, a nephropathia és az autonóm neuropathia progreszsziójának csökkentését eredményezte. Benfotiamin Optimális anyagcserehelyzet biztosítása Rizikófaktorok befolyásolása Benfotiamin Alfa-liponsav A B B/C A A benfotiamin zsíroldékony tiaminderivátum. Az orálisan adott pro-drug benfotiamin a foszfatáz enzim hatására defoszfatálódik zsíroldékony S-benzoil-tiaminná. Utóbbi felszívódása a vízoldékony tiaminszármazékokénál kedvezőbb, lipidoldékony vegyületként átjut a vér-agy gáton. Praxis, 2012. 21. évf. 1-2. szám
9 A benfotiamin a transzketoláz aktiválásával gátolja a hyperglycaemia következményeként előtérbe kerülő alapvető alternatív anyagcsereutak aktivitását. A benfotiamin orálisan is hatékony, a neuropathia diabetica mellett alkalmas egyéb kórképekhez (például alkoholos és nem alkoholos májbetegségek, hematológiai betegségek) társuló idegbántalom kezelésére is. Jermendy és mtsai. kimutatták, hogy cukorbetegekben a tiaminellátottság elmaradhat a normálistól, az eltérés benfotiaminnal korrigálható. A benfotiamin önmagában is használatos a neuropathia kezelésére (Benfogamma), de más B-vitaminokkal történő együttes adása növeli a hatékonyságot. Benfotiamint, cianokobalamint és piridoxint tartalmazó kombinált készítményt (Milgamma N kapszula) alkalmaztak a diabéteszes neuropathia kezelésével foglalkozó első hazai vizsgálatokban is. A fájdalom csökkenése és a vibrációérzet javulása e tanulmányokban, valamint a 141 beteget felölelő hazai multicentrikus tanulmányban már három hét elteltével dokumentálható volt. Placebokontrollált tanulmányban benfotiamin + B 12 -B 6 -vitamin kombináció alkalmazását követően a nervus peroneus vezetési sebességének szignifikáns javulását mutatták ki. A háziorvosi gyakorlatban a kezelés első lépcsőjeként a neuropathia diabetica terápiája során benfotiamin tartalmú készítmény adása javasolt. Alfa-liponsav A 15 napon keresztül infúzióban, napi 600 mg adagban alkalmazott alfa-liponsav-kezelés metaanalízis formájában összegzett eredményei szerint csökkenti a neuropathia tüneteit, ezen belül a fájdalmat, a paraesthesiákat és a fonákérzést, valamint csökkenti a neuropathiás deficit (az objektíven mérhető neuropathiás károsodás) mértékét. A hosszú távú per os alfa-liponsav-kezelés csökkenti a neuropathiás deficit mértékét, javítja az alsó végtagokon a motoros és sensoros rostok vezetési sebességét, továbbá kedvezően befolyásolja a kardiovaszkuláris autonóm neuropathiát. A SYDNEY II tanulmány eredményei szerint az 5 hetes, napi 600 mg dózissal folytatott alfa-liponsav-kezelés szignifikánsan mérsékli mind a neuropathiás tüneteket, mind pedig a neuropathiás deficit mértékét. Súlyos fokú neuropathia esetén kezdeti kezelésként javasolt az alfa-liponsav infúziós formában, napi 600 mg dózisban, 5-15 napon keresztül történő alkalmazása. Az infúzió hazánkban finanszírozott, ambulánsan végzett, kúraszerű ellátás keretében is elérhető. A parenteralis kezelés napi 600 mg alfa-liponsav orális adásával folytatandó, ezen adagolás ajánlható a gyógyszer szedését eleve tablettás formában elkezdő betegek számára. Tüneti kezelés A korábban széles körben alkalmazott készítmények (carbamazepin, triciklikus antidepresszánsok) helyett napjainkban elsősorban a korszerű, hatékony tüneti készítmények (gabapentin, a pregabalin, illetve duloxetin) adása indokolt. Tüneti szerként jellemzően eredetileg egyéb betegségek (például epilepszia, depresszió) kezelésére adott készítményt alkalmazunk. Gabapentin Backonja és mtsai. 165 fájdalmas neuropathiában szenvedő cukorbetegben értékelték az antikonvulzív szerek sorába tartozó gabapentin hatását randomizált, kettősvak, placebokontrollált vizsgálat keretében. 9 (60) oldal
10 Szignifikáns mértékben csökkent a fájdalom súlyosságát tükröző napi átlagos score érték, mely a vizsgálat elsődleges végpontja volt. A neuropathiás fájdalom kezelésére a gabapentin 600-2400 mg napi dózisban javasolt. Az első nap 300 mg adandó, a dózis fokozatosan emelendő. Gyakori hiba a szer alacsony dózisban, rövid ideig történő adása. Pregabalin Az elvégzett pregabalin tanulmányok adatainak összesített értékelése alapján 150, 300, illetve 600 mg pregabalin napi adása mellett az 50 százalékot elérő fájdalomcsökkenés mértéke sorrendben 27, 39, illetve 46 százaléknak bizonyult, placebóval kezeltekben ugyanezen érték 22 % volt. Pregabalinnal kezeltekben szédülés 21, aluszékonyság 12 százalékban fordult elő. Terápiás tartomány 150-600 mg/nap, leggyakoribb mellékhatás: szédülés, aluszékonyság. Duloxetin A szelektív szerotonin és noradrenalin reuptake-gátló duloxetin fokozza a központi idegrendszer leszálló, fájdalomgátló pályáinak aktivitását. A szer szokásos adagja napi 60 mg, mely 120 mg-ra emelhető. Az antidepresszáns hatású készítmény neuropathiás fájdalom esetén bizonyított hatékonysága alapvetően a szer direkt fájdalomcsökkentő hatásának következménye. segítségével. Neuropathia diabetica enyhe-középsúlyos eseteiben a háziorvosi gyakorlatban első lépésként benfotiamin-tartalmú készítmény adása célszerű. Amennyiben a fájdalom érdemi csökkenése benfotiamin-tartalmú készítmény adása mellett nem érhető el, a beteg diabetológiai szakellátóhelyre, belgyógyászati vagy neurológiai szakrendelésre irányítandó. A szakmai aspektus mellett ennek finanszírozási oka van: az alfa-liponsav és a korszerű tüneti készítmények emelt támogatással (90 %, 2/b pont) e szakrendelések által rendelhetők, illetve javaslatuk alapján családorvosok egy éven keresztül írhatják fel. A neuropathiás szövődmények átfogóbb, szélesebb körű, belgyógyászati-diabetológiai szemléletű vizsgálata a neuropathia centrumokban javasolt. Indokolt-e a neuropathia diabetica kombinált kezelése? Napjainkban cukorbetegekben a hyperglykaemia kezelésére gyakran 3-4 orális antidiabetikumot, a hypertonia kezelésére gyakran négynél is több készítményt alkalmazunk, vérzsír-csökkentőként, illetve antithrombocyta-szerként is egyre inkább 2-2 szert adunk. Vélhetően a neuropathia diabetica kezelésében is egyre gyakrabban fogunk kombinációs kezelést alkalmazni. A betegek jelentős részében egy oki és egy tüneti szer együttes adása tűnik az optimális megoldásnak (1. táblázat), súlyos fokú neuropathiás károsodás, trophicus fekély fennállása esetén a két oki terápiás készítmény kombinált alkalmazása indokolt. Tüneti készítmény önmagában történő adása a neuropathiás károsodás tünetmentes progressziójához vezethet. Teendők a háziorvosi gyakorlatban Irodalomjegyzék A neuropathiás beteg vizsgálata során a panaszok feltérképezése mellett a neuropathiás károsodás irányába történő vizsgálat is szükséges, például kalibrált hangvilla 1. Boulton, A. J. M.; Malik, R. A.; Arezzo, J. C.; Sosenko, J. M.: Diabetic somatic neuropathies. (Technical review). Diabetes Care, 2004, 27, 1438-1486. Praxis, 2012. 21. évf. 1-2. szám
11 2. Jermendy Gy., Barna É., Noll É., Perényi J., Dworschák E. Tiamin-ellátottság diabeteses neuropathiaban. Diabetologia Hungarica. 1996; 4: 137-141. 3. Jermendy Gy., Kempler P., Komoly S.: Neurológiai szövődmények diabetesben. In: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk.): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Budapest, 2002, Medicina Kiadó. 478-511. old. 4. Jermendy Gy. Benfotiamin szerepe a diabetes idült szövődményeinek megelőzésében Nemzetközi experimentális vizsgálatok áttekintése. Diabetologia Hungarica 2006; 14. (Suppl. 3.) 5-9. 5. Kempler P., Putz Zs., Istenes I., Németh N., Keresztes K., Körei A. E., Martos T. A diabéteszes neuropathia klinikai jelentősége és újabb kezelési lehetőségei. Orvosképzés 2010; 85(2): 155-162. 6. Kempler P. A neuropathiák kezelése. Orvosi Hetilap 2010; 151: 62-65. 7. Kempler P.: A neuropathiák kezelése. Orv. Hetil., 2010, 151, 62-65. 8. Kempler P.; Jermendy Gy.; Várkonyi T.; Winkler G. A neuropathia diabetica hazai kezelési gyakorlata. In: Budai E., Hatfaludy Zs. Analgetikai útmutató. Klinikai irányelvek kézikönyve. Medition Kiadó, Budapest, 2011; 57-66. 9. Kempler P., Várkonyi T. Neuropathiák a klinikai gyakorlatban. Zafír Press, Budapest, 2011. 10. Keresztes K., Kempler P.: Benfotiamin szerepe a diabeteszes neuropathia kezelésében nemzetközi tanulmányok áttekintése. Diabetol. Hung., 2006, 14, (Suppl. 3), 23-27. 11. Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Istenes I, Keresztes K, Jermendy Gy, Kempler P. A distalis típusú, sensoros neuropathia diagnosztikája a diabetológiai gyakorlatban. Diabetologia Hungarica 2008; 16. 157-164. 12. Tesfaye, S.; Boulton, A. J. M.; Dyck, P. J.; Freeman, R.; Horowitz, M.; Kempler, P., Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group: Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care, 2010, 33, 2285-2293. 13. Winkler G. Benfotiamin a hazai diabetológiai gyakorlatban. 2006; 14. (Suppl. 3.) 17-22. 14. Winkler G., Kempler P.: A neuropathia diabetica patomechanizmusa: az oki kezelés elméleti háttere. Orv. Hetil., 2010, 151, 971-981. A szerző elérhetősége Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. sz. Belgyógyászati Klinika, 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A E-mail: kempet@ bel1.sote.hu 11 (60) oldal