Se nem ételallergia, se nem ételintolerancia: coeliakia Dr. Juhász Márk Ph.D. Semmelweis Egyetem II.sz. Belgyógyászati Klinika
Miről is lesz szó? elnevezések, csoportok gyakoriság tünettan, diagnosztika szűrés, utánkövetés időutazás a búza körül gluténmentes diéta NCGS
Sapone, BMC Medicine, 2012
A coeliakia és a valóban allergiás mechanizmusú betegségek viszonya
Coeliakia gyermekkorban
Coeliakias gyermekek 9
GMD hatása coeliakias felnőttekben
Dietary Factors The Grass Family - (GRAMINEAE) Subfamily Festucoideae Tribe Zizaneae Oryzeae Hordeae Aveneae Festuceaea Chlorideae wild rice rice wheat oat finger millet teff rye (ragi) barley
Coeliakia prevalenciája 30-64 éves korcsoportban: - Finnország: 2.4% - Németország: 0.3% - Olaszország: 0.7% - Összesítve: 1.0% (Finno. jóval több beteget adott) Mustalahti, Ann Med, 2010
Celiac Disease Icebergs 10 8 Overall Diagnosed Van még teendő más országokban is 6 4 2 0 Ireland Italy Netherlands Sweden USA
A coeliakias jéghegy Symptomatic Celiac Disease Manifest mucosal lesion Silent Celiac Disease Latent Celiac Disease Normal Mucosa Genetic susceptibility: - DQ2, DQ8 Positive serology
Associated Conditions 20 16 percentage 12 8 4 0 Relatives IDDM Thyroiditis Down syndrome General Population
Coeliakiasok rokonainak szűrése és követése Saját adatok: 108 index coeliakias beteg, (75% nő, átl. életkor: 23 év) 312 rokonát szűrték le; Elsőfokú rokon: 39/246 16% volt coeliakiás 64 index coeliakias beteg, 133 elsőfokú rokonát szűrtük le 20% (26%) volt coeliakiás
Diagnózis pillérei klinikum szerológia szövettan HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés
A coeliakia is egy kaméleon!
Felnőttkori coeliakia sajátosságai bármely életkorban felléphet teljesen jellegtelen panaszok malabsorptios tünet nem sine qua non! kövér ember is lehet coeliakias! évtizedeket is késhet a diagnózis néha csak a súlyos szövődmények alapján retrospektíve ismerik fel
Szisztémás betegség! Leggyakoribb felnőttkori manifesztációk: osteopenia /osteoporosis vashiányos anaemia autoimmun thyreoiditis hasmenés, hasi fájdalom, hasi dyscomfort idiopathias hypertransaminasaemia
Társuló betegségek Bizonyított kapcsolat autoimmun thryeoiditisek dermatitis herpetiformis Duhring 1-es t. diab. mell. szelektív IgA-hiány Sjögren sy. recurrens aphtosus stomatitis celiac hepatitis Valószínűsített kapcsolat IgA nephropathia alopecia areata PBC / PSC autoimmun hepatitisek idiop. dilat. CMP sclerosis multiplex IBD fibrotizáló alveolitis asthma bronchiale cysticus fibrosis sarcoidosis Down-kór atopias dermatitis
Saját adatok 132 coeliakias beteg anyagának retrospektív feldolgozásából (81% nő, átl. életkor 37 év)
Szövődmények Csontdenzitás csökkenés osteporosis,-penia GMD hatására a BMD az 1. évben javul legkifejezettebben z-score általában nem normalizálódik tökéletesen Malignus tumorok EATCL (refrakter sprue, ulceratív jejunitis) adenocarcinoma fej-nyak tumorok GMD mellett a kockázat nem fokozott!
Diagnózis pillérei klinikum szerológia szövettan HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés
Szerológia ttg (szöveti transzglutamináz ellenes antitest) EMA (endomysium ellenes antitest) antigliadin-, antireticulin ellenes antitest DGP? óriási előrelépést hozott (epidemiológia) diagnosztizálás része szűrés elsőszámú eszköze GMD compliance kontrolljaként DE: mindegyiknek vannak hátrányai!
Kiemelt jelentőségű DD pontok Szerológia AGA-t NE használjuk! nem kielégítő szenzitivitás egyáltalán nem specifikus EMA: jól beállított metodika, tapasztalt vizsgáló: legjobb metodika de ez a felállás ritka, a módszer drága ttg: olcsó, kvantitatív chr.májbetegségeknél álpozitív lehet! változó minőségű kit-ek DGP: az utolsó szó jogán?
Diagnózis pillérei klinikum szerológia szövettan HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés
Endoscopia
Ép versus TVA
Típusos coeliakias szövettani képek Crypta hyperplasia Boholyatrófia IEL szaporulat
Marsh klasszifikáció képekben Normal 0 Infiltrative 1 Hyperplastic 2 Partial atrophy 3a Subtotal atrophy 3b Total atrophy 3c Horvath K. Recent Advances in Pediatrics, 2002.
Marsh klasszifikáció Stabil hisztológus kapcsolat!
SEMMELWEIS UNIV. 2ND DEPT. MED.
THE MAIN TASKS OF OUR CELIAC CENTRE Check-up for new patients (dietary naive or patients after gluten challenge) duodenal biopsy serology (ttg / DGP) routine lab DEXA for BMD TSH, atpo ± HLA phenotyping nutritionist Family screening (FDRs) HLA phenotyping serology (ttg) Education graduate postgraduate media Research clinical basic
Celiac centre Semmelweis Univ. 2nd Dept. Med. Hungary 17 years 1997-2013 Period Celiac Disease Unit ST.Orsola-Malpighi Hospital Italy 15 years 1998-2012 N=248 Number of patients N= 770 3,5:1 Female/male rate 3,5:1 37 years Median age at diagnosis 36 years 19-80 years Range of age 18-78 years 211/ 243 87% Total seropositivity 744/770 96,6% 82,2% Villus atrophy 87,5% 12,5% 12% Dermatitis herpetiformis Duhring 1,2% Diabetes mellitus type 1 Autoimmune Thyroiditis 26,3% 4% 2,7% U. VOLTA ET AL. ICDS 2013
Miért és hogyan vált az emberiség egyik legősibb és legalapvetőbb tápláléka, kultúrák forrása, népek és technikák fejlődésének mozgatórugója tünetek és súlyos betegségek okozójává?
i.e. 7 6 ezer éves leletek már a termesztésére utalnak - legősibb város: Jeriko - tárolás Tigris és Eufrátesz völgye, Nílus völgye 40
A termékeny félhold
Búzatermesztés hazánkban Bronzkorból már találtak gabona magvakat. Római kori Pannónia területén a kor színvonalán fejlett mezőgazdaság Ezt találták honfoglaló őseink miközben vándorlásaik során kapcsolatba kerültek a búzával Letelepedésünk után a búzatermesztés egyre fontosabbá vált már a XII. században említik a magyar búzát kiszállított termékként. 42
Mi is a titka? a termesztők szerint Kiváló egyensúlyban található benne a szénhidrát és a fehérje Ez igen jól és maradéktalanul emészthető, könnyű étel Hosszabb időn át jól tárolható liszt is Tökéletesen gépesített a termesztése gazdaságosan termeszthető 43
Sikér: a búza különleges fehérjéje Szénhidrát (65-68%) és egyéb anyagok Fehérje (13-16%) Sikér fehérjék (28-40%) 44
A sikérfehérje nagy- sőt óriásmolekulájú, vízmegkötésre, térhálósodásra képes így lesz belőle szép, kelt, nagy térfogatú lukacsos bélzetű kenyértészta 45
Nyersfehérje-tartalom Sikér: N-tartalmú szervesanyag tk. tartalékfehérje, a búzaszem vízben nem oldódó térhálós fehérjeváza fehérjék szerves és szervetlen alkotókból állnak, szervetlen alkotók: ammónia, nitrátvegyületek, stb. szerves alkotók: szabad aminosavak és fehérjék fehérjék: funkcionális (enzimek) és tartalékfehérjék tartalékfehérjék: endospermium, aleuronréteg és csírafehérje frakciók csírafehérje: egyszerű és összetett fehérjék egyszerű fehérjék: albumin és globulin, gliadin és glutenin oldódás szerint: albumin vízoldható, globulin híg sóban oldódik, gliadin 70%-os alkoholban oldható és glutenin gyenge lúgban óldódik. Sikérbeni alkotók és arányuk: 43% gliadin 39% glutenin 14 % egyéb fehérje
Triticum fajok Triticum monococcum (Einkorn)
Triticum dicoccum (Emmer)
Triticum durum
Triticum aestivum
A búza evolúciója
Idő A búza evolúciója?
A búza evolúciója
A búza evolúciója Eincorn Modern
Mit veszítettünk a búza evolúciójával?
Mit veszítettünk a búza evolúciójával? ORAC: Oxygen Radical Absorbance Capacity
Mit veszítettünk a búza evolúciójával?
Mit jelent mindez? a gluténszenzitív enteropathia -az ősi búzára alig emlékeztető - modern búzának glutén tartalma által kiváltott láncreakció miatt alakul ki DE: a modern búza (Triticum aestivum) fogyasztásával nem csak az a baj, amit beviszünk, hanem amit NEM viszünk be, ezáltal is gyengítjük ellenálló képességünket és hízlaljuk magunkat a nagyobb CH tartalommal
A búzaszemtől a gluténig
A búzaszemtől az alfa-gliadinig
Glutén Boholysorvadás
Pathogenesis of tissue damage in celiac disease Kagnoff J Clin Invest 2007
A transzglutamináz család TG1 ceratinocyte transglutaminase TG2 tissue (cellular, cytosol, erythrocyte, liver) transglutaminase TG3 Epidermal transglutaminase TG4 Prostate transglutaminase TG5 TG6 TG7 Plazma transglutaminase (factor XIII) Pallidin (RBC structural protein)
Antibodies in celiacs bound to the TG in the intestine IgA TG2 Korponay Szabo I Gut, 2004, 2006
Antibodies in celiacs bound to the TG in other organs Erek liver Lymph node Appendix muscle TG2- specifikus IgA Gut, 2004
Pathogenesis of tissue damage in celiac disease Kagnoff J Clin Invest 2007
..... QQQPFP.... wheat, barley, rye.... QQQPF.... oat.... QQQP.... rice innate immunity Q: Gln, P: Pro, F: Phe Gliadin peptidek PFPQPQLPY PFPQPELPY T-lymphocyte activation HLA-DQ2+gliadin peptide HLA-DQ2 or DQ8
HLA asszociáció DQ2 (DQ8) 0201 0202 Negatív prediktív értéke magas a coeliakia KIZÁRÁSÁRA használjuk
Lehetséges terápiás célpontok Jabri, Sollid: Mechanisms of Disease: immunopathogenesis of celiac disease www.nature.com/clinicalpractice, doi:10.1038/ncpgasthep0582
A coeliakia genetikája CELIAC 1 (6q21, MHC, HLA DQ2/DQ8) ~ IBD3 CELIAC 2 (5q31-33) ~ IBD5 (IRGM, SLC22A4/A5) CELIAC 3 (2q33- CD28/CTLA4/ICOS) ~ ATG16L1 CELIAC 4 (19p13 ) ~ IBD6 (MYO9B, ICAM1?)
CLINICAL SYMPTOMS Celiac disease IBD autoimmune carditis autoimmune hepatitis neuropathy ataxia dermatitis herpetiformis Duhring occipital epilepsy malabsorption anaemia osteoporosis amenorrhea fatigue abdominal pain diarrhea weight loss Fever bloody stools arthritis, sacroileitis erythema nodosum pyoderma gangrenosum Scleritis, episcleritis fecal incontinence Microscopic colitis
ASSOCIATION BETWEEN CELIAC DISEASE AND IBD IBD prevalence in Celiac disease 2005. Yanget al. 455 Celiac disease patients 10/455 IBD 5 CD, 5 CU 2,20% 2007. Leedset al. 305 Celiac disease patients 601 control patients 10/305 IBD 2/601 IBD 5 CD, 5 CU 2 CD > 10x 3,30% 0,33% Celiac disease prevalence in IBD 2010. Cassela et al. 1711 IBD patients 9/1711 Celiac disease patients 0,5% 2007. Leedset al. 354 601 control IBD patients patients 3/354 5/601 Celiac disease Celiac disease patients patients 0,85% 0,83% A YANG INFLAMM BOWEL DIS 2005 J LEEDS SCAN J GAST 2007 G CASSELA DIG AND LIV DIS 2010
ASSOCIATION BETWEEN CELIAC DISEASE AND IBD IN OUR CELIAC CENTRE Semmelweis University 2nd Dept. Med. Celiac centre 245 Celiac disease patients 8/245 IBD Montreal- classification : 4/6 CD B1 (non stricturing,non penetrating) 2/6 CD B2 (stricturing) 1/2 CU S0 (clinical remission) 1/2 CU S1 (moderate UC) 2/8 patients received biological therapy 6 CD, 2 CU 3,26%
Egyéb lehetséges gének
Új idők a diagnosztikában -sok a beteg - még több a gyanú - gluténszenzitívek enteropathiaval vagy anélkül - kímélet: betegek, eü személyzet, költségek
?
ESPGHAN ajánlás érvényre jutása Tünetekkel bíró páciensnél változó, hogy mennyi az egyes laborokban a ttg-nél az ULN a legalább 10xULN ritka az EMA-s második körös konfirmáció sok helyen nem elérhető de a HLA sem sokkal könnyebben, ha az egész országot nézzük (lásd még köv. dia) már csak ezen okok miatt is mindenkinél a biopsziára törekszem
ESPGHAN ajánlás érvényre jutása Tünetmenteseknél Az első vizsgálat a HLA kellene legyen: - én az OVSZ megfelelő laborjába küldöm - egyre többen úgy keresnek fel, hogy már magánúton megcsináltatták elmondták nekik, hogy ez csak kizárásra jó? - a vidéken dolgozó kollégák az egyetemi centrumokba küldik? (Bp-ről is van aki vidéki centrumban készítteti el) - hol tud a háziorvos ebbe a folyamatba belépni? - vannak olyan kollégák, akik a szerológiával egyszerre megkérik (tehát összevonják az első két lépést)
Differenciál-diagnosztika
A boholyatrófia differenciál-diagnosztikája Szövettani / klinikai fogódzók spec.autoantitestek, életkor földrajzi elhelyezkedés subepith. kollagén kötegek lymphocytas infiltr./invasio PAS + MΦ látható kórokozók necr. gran., Langhans-sejtek, stb. HIV poz. típusos H2-kilégzési teszt kitágult nyirokerek granuloma, cryptaabsc., stb. eosinophil infiltráció időskor hypo-, agammaglobulinaemia hízósejtek Sprue csoport Infekt. okok Vegyes (Misfits) Kórképek autoimmun enteropathia trópusi sprue kollagén sprue RCD, UJ, EATCL, IPSID M. Whipple Giardia, S. stercoralis tbc HIV enteropathia SIBO intest. lymphangiect M.Crohn eos. gastroenteritis mesent. arteriosclerosis, malnutritio Common Variable Immundef. mastocytosis
A boholyatrófia differenciál-diagnosztikája Szövettani / klinikai fogódzók spec.autoantitestek, életkor földrajzi elhelyezkedés subepith. kollagén kötegek lymphocytas infiltr./invasio PAS + MΦ látható kórokozók necr. gran., Langhans-sejtek, stb. HIV poz. típusos H2-kilégzési teszt kitágult nyirokerek granuloma, cryptaabsc., stb. eosinophil infiltráció időskor hypo-, agammaglobulinaemia hízósejtek Kórképek autoimmun enteropathia trópusi sprue kollagén sprue RCD, UJ, EATCL, IPSID M. Whipple Giardia, S. stercoralis tbc HIV enteropathia SIBO intest. lymphangiect M.Crohn eos. gastroenteritis mesent. arteriosclerosis, malnutritio Common Variable Immundef. mastocytosis
Ne mindig ezt a szegény glutént hibáztassuk!
Sapone, BMC Medicine, 2012
Coeliakia Gluténszenzitivitás poz. DQ2/ DQ8 poz. / neg. neg. poz. ttg/ EMA / DGP neg. neg. poz. / neg. AGA poz. / neg. neg. poz. boholyatrófia neg. neg. neg. allergiatesztek neg. neg. hatékony gluténmentes diéta hatékony hatékony
Vissza a mindennapokhoz Egyszerű és érthető útmutatásokat várnak tőlünk
Legfontosabb diétás tanácsok a kezdetekre Senki ne kezdje el a GMD-t, amíg nem történt meg a részletes baseline kivizsgálás! Legalább 1x minden frissen diagnosztizált lisztérzékeny menjen el dietetikushoz!
A GMD és a beteg többnyire már mindent elolvasott az interneten Sőt, már jó ideje diétázik is! De: azonnali választ vár, hogy ő nem-e lisztallergiás? gluténterhelés: Azt én nem bírom ki! aggódó hozzátartozó azért felnőttekkel foglalkozó gasztroenterológushoz is el-el jön nagykorú gyermekével dietetikushoz a magánrendelésen megjelenők kb. 3/4-e, a szakrendelésen megjelenők kb. 1/5-e hajlandó elmenni legalább egyszer
Diétás tanácsok Gluténmentes diéta: rizs kukorica burgonya szója sárgaborsóliszt húsok tejtermékek (CAVE: laktóz intolerancia) zöldségek, gyümölcsök búza rozs árpa zab? TILOS! többkomponensű élelmiszerek (konzervek, levesporok, felvágottak, sör)
A gluténmentes diéta 3 C-je Costs (költségek) Convenience (kényelem (kényelmetlenség)) Complications (szövődmények)
A betegek igényei, kérdései Van (nem túl nagy) adókedvezmény, de semmilyen támogatás nincs a gluténmentes élelmiszerekhez (a GMD A terápia) Hol, melyik gasztroenterológushoz forduljanak? Bármelyik(ünk)höz? Csak gasztroenterológus ért ehhez a betegséghez? Ki vállalja a családszűrést? Mi a háziorvos szerepe? Dg? Gondozás? Switch: kinövi a gyermekgyógyászt zökkenőmentes az átvétel? [ kinövi a betegségét ]
Összefoglalás gyakori betegség gyermek- ÉS felnőttkori megjelenés bármelyik szervrendszert érintheti szűrni kell a rizikócsoportokat a helyesen követett gluténmentes diéta teljes értékű életet biztosít
Köszönöm a figyelmet!