A felnőttkori figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (ADHD) klinikai, neuropszichológiai és elektrofiziológiai jellemzőinek vizsgálata Doktori értekezés Dr. Szuromi Bálint Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Czobor Pál egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Bódizs Róbert tudományos főmunkatárs, Ph.D. Dr. Kálmán János egyetemi tanár, MTA doktora Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Túry Ferenc egyetemi tanár, Ph.D. Dr. Arányi Zsuzsanna egyetemi docens, Ph.D. Dr. Szekeres György oszt. vez. főorvos, Ph.D. Budapest 2013
TARTALOMJEGYZÉK Rövidítések jegyzéke... 4 Táblázatok és ábrák jegyzéke... 5 1. Bevezetés... 6 1.1. A felnőttkori ADHD tünetei és diagnosztikájának nehézségei... 6 1.2. Felnőttkori ADHD és funkcionális károsodás... 7 1.2.1. A funkcionális károsodás összefüggése az ADHD tüneteivel... 8 1.2.2. A komorbiditás szerepe a funkcionális károsodásban... 10 1.3. A felnőttkori ADHD fontosabb neuropszichológiai vonatkozásai... 11 1.4 Képalkotó vizsgálatok felnőttkori ADHD-ban... 13 1.4.1. Strukturális eltérések... 13 1.4.2. Funkcionális eltérések és az ideghálózatok zavarai... 14 1.5. Elektrofiziológiai vizsgálatok felnőttkori ADHD-ban... 16 1.5.1. Kvantitatív EEG vizsgálatok... 16 1.5.2. ERP vizsgálatok... 17 1.5.3. A P3 komponens és a figyelmi folyamatok vizsgálata... 18 2. Célkitűzések... 22 2.1. A kutatás általános célkitűzései... 22 2.2. Az első vizsgálat célkitűzései... 22 2.3. A második vizsgálat célkitűzései... 23 3. Módszerek... 24 3.1. Az első vizsgálat módszerei... 24 3.2. A második vizsgálat módszerei... 30 3.2.1. A vizsgálat általános leírása... 30 3.2.2. A saját vizsgálat leírása... 30 4. Eredmények... 35 4.1. Az első vizsgálat eredményei... 35 4.2. A második vizsgálat eredményei... 38 5. Megbeszélés... 43 5.1. Az első vizsgálat megbeszélése... 43 5.2. A második vizsgálat megbeszélése... 48 2
6. Következtetések... 53 6.1. Az első vizsgálat következtetései... 53 6.2. A második vizsgálat következtetései... 53 7. Összefoglalás... 55 8. Summary... 56 9. Irodalomjegyzék... 57 10. Saját publikációk jegyzéke... 79 10.1. A disszertációhoz kapcsolódó közlemények... 79 10.2. A disszertációtól független közlemény... 79 11. Köszönetnyilvánítás... 80 3
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ACC: anterior cinguláris kéreg ADHD: figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (attention deficit hyperactivity disorder) APA: American Psychiatric Association ASRS: Felnőtt ADHD Önértékelő Skála (Adult ADHD Self-report Scale) CAARS-S: Conners Felnőtt ADHD Becslő Skála Önértékelő változat (Conners Adult ADHD Rating Scale Self Report) CI: konfidencia intervallum (confidence interval) CPT: Conners Folyamatos Teljesítmény Teszt (Continuous Performance Test) DLPFC: dorzolaterális prefrontális kéreg DMN: alaphelyzeti hálózat (default mode network) DSM-IV-TR: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, text revision EEG: elektroenkefalogram ERP: eseményfüggő potenciál (event related potential) ISI: ingerek közötti időtartam (interstimulus interval) LC-NA: locus coeruleus noradrenalin rendszer LSM: legkisebb négyzetek átlaga (least squares mean) MAWI-R: Magyar anyagon standardizált Wechsler intelligenciavizsgálat felnőttek részére, felülvizsgált változat (Magyar Wechsler Intelligencia Teszt) OFC: orbitofrontális kéreg sec: másodperc ms: ezredmásodperc PCC: poszterior cinguláris kéreg / poszterior cingulum PFC: prefrontális kéreg SD: standard deviáció RT: reakcióidő TMT: Trail Making Teszt TTI: célingerek közötti időtartam (target to target interval) WCST: Wisconsin Kártyaszortírozási Teszt (Wisconsin Card Sorting Test) 4
TÁBLÁZATOK ÉS ÁBRÁK JEGYZÉKE Táblázatok 1. Az ADHD tünetei a DSM-IV-TR nyomán... 6 2. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok alanyainak demográfiai adatai... 25 3. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok elektrofiziológiai és módszertani adatai... 26 4. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok P3 latencia adatai... 28 5. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok teljesítmény adatai... 29 6. A neuropszichológiai funkciók vizsgálatára használt tesztek... 32 7. A résztvevők demográfiai jellemzői... 38 8. A résztvevők klinikai jellemzői... 40 9. A résztvevők neuropszichológiai jellemzői... 42 Ábrák 1. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok P3 amplitúdóra vonatkozó egyéni és becsült összevont hatáserőssége (Cohen d, 95% konfidencia intervallum).... 35 2. A P3 amplitúdóra számított hatáserősség (Cohen d) és a célinger gyakorisága közötti kapcsolat (a metaregressziós analízis során az átlagos interstimulus intervallumra korrigálva).... 36 3. A P3 amplitúdóra vonatkozó hatáserősség (Cohen d) és az ADHD csoport átlag életkora közötti kapcsolat (a metaregressziós analízis során egyenlő nemi arányokra korrigálva).... 37 4. A P3 amplitúdóra vonatkozó hatáserősség (Cohen d) és az ADHD csoport nemi összetétele (férfiak aránya) közötti kapcsolat (a metaregressziós analízis során a minta átlag életkorára korrigálva)... 37 5. A funkcionális károsodás esélyhányadosa DSM-IV-TR tünetcsoportok szerint.... 38 6. A DSM-IV-TR szerinti tünetek száma a résztvevők két csoportjában funkcionális károsodás jelenléte (FK) és hiánya (NFK) esetén.... 41 7. CAARS-S összpontszáma és a beválogatott négy alskála pontszámai a résztvevők két csoportjában funkcionális károsodás jelenléte (FK) és hiánya (NFK) esetén.... 41 5
1. BEVEZETÉS 1.1. A felnőttkori ADHD tünetei és diagnosztikájának nehézségei A figyelemhiányos hiperaktivitás zavar (ADHD) az egyik leggyakoribb gyermekkorban kezdődő, genetikailag is meghatározott (Faraone és mtsai 2005, Franke és mtsai 2012) mentális zavar. Gyermekkori gyakoriságát 3-9% közé teszik (Polanczyk és mtsai 2007). Magtünetei a figyelemzavar, a hiperaktivitás és az impulzivitás. A jelenlévő tünetek alapján kombinált, főleg figyelemhiányos és főleg hiperaktív-impulzív típusú ADHD-t különböztetnek meg. Az ADHD diagnosztikus kritériumait a DSM-IV-TR (American Psychiatric Association (APA) 2000) nyomán az 1. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Az ADHD tünetei a DSM-IV-TR nyomán A. Figyelemzavar (A1) vagy hiperaktivitás-impulzivitás (A2) tüneteiből hat vagy több, amelyek legalább 6 hónapig olyan mértékben fennállnak, ami maladaptív és nem felel meg a fejlődési szintnek. A1. Figyelemzavar: a. gyakran nem figyel megfelelően a részletekre, gondatlan hibákat vét b. gyakran nehézség a figyelem megtartása feladat vagy játék során c. gyakran úgy tűnik, hogy nem figyel, amikor beszélnek hozzá d. gyakran nem követi az instrukciókat, elmarad a munka, kötelesség befejezése e. gyakran nehézség a feladatok és a tevékenységek megszervezése f. gyakran elkerüli, nem szereti vagy ellenáll tartós mentális erőfeszítést igénylő feladatok esetén g. gyakran elveszít dolgokat h. gyakran könnyen elvonják a figyelmét külső ingerek i. a napi tevékenységekben gyakran feledékeny A2. Hiperaktivitás (a-f), impulzivitás (g-i): a. gyakran babrál, fészkelődik b. gyakran elhagyja a helyét, amikor az ülve maradást várják el c. gyakran rohangál, ugrál, mászik, amikor az nem helyénvaló (felnőttek: nyugtalanság szubjektív érzése) d. gyakran nehézség az önálló nyugodt játéktevékenységben e. gyakran "izeg-mozog" vagy úgy cselekszik, "mint, akit felhúztak" f. gyakran túlzó mennyiségű beszéd * g. gyakran kimondja a választ, mielőtt a kérdés befejeződött volna h. gyakran nehézség a várakozással i. gyakran félbeszakít másokat B. Olyan tünetek, amelyek a 7. életév előtti megjelenés esetén sérülést okozhatnak. C. Legalább két vagy több helyzetben a tünetek miatt funkciózavar van jelen. D. A szociális, iskolai vagy foglalkozási működésben egyértelműen észlelhető a klinikailag jelentős károsodás. E. A tünetek nem kizárólag átfogó fejlődési zavar, szkizofrénia vagy egyéb pszichotikus zavar folyamán vannak jelen és nem magyarázhatók jobban más mentális zavarral (hangulatzavar, szorongásos zavar, disszociatív zavar vagy személyiségzavar. 6
Míg az ADHD-t korábban gyermekkori zavarnak tekintették, az elmúlt két évtized utánkövetéses vizsgálatai igazolták, hogy az esetek 30-60%-ában a zavar tünetei felnőttkorban is észlelhetők (Faraone és mtsai 2000), az átlag populáció 2-4%-át érintik (Simon és mtsai 2009) és jelentős funkcionális károsodáshoz vezethetnek (Barkley 2002a). A zavar felnőttkori diagnózisának felállításához a keresztmetszeti tünetek és a funkcionális károsodás mellett elengedhetetlen a panaszok gyermekkori kezdetének igazolása is. A felnőttkori diagnózis felállítását nehezíti, hogy az életkor előrehaladtával a zavarra jellemző tüneti kép változhat: a hiperaktivitás tünetei mérséklődnek vagy elmúlnak, a tünetek száma pedig csökken (Barkley 1997a, Biederman és mtsai 2000, Wilens és mtsai 2009). Tekintettel arra, hogy az ADHD diagnosztikus kritériumait gyermekekre dolgozták ki, az előbbiek miatt gyakori, hogy a klinikailag is jelentős funkcionális károsodás ellenére a felnőtt esetek nem teljesítik a zavar diagnosztikus kritériumait, így elesnek a megfelelő ellátástól. Ennek a problémának a kezelésére a DSM-5 kidolgozása során több javaslat is született (APA Options for ADHD, APA 2010). A végleges változat szerint (APA 2013) a felnőttkori diagnózis kimondásához elegendő tünetcsoportonként 6 helyett 5 tünet jelenléte; és az életkori kezdet határát 12 évre emelték, ezzel is segítve a gyermekkori tünetek jobb felidézhetőségét felnőttkorban. 1.2. Felnőttkori ADHD és funkcionális károsodás A felnőttkori ADHD az iskolai és munkahelyi teljesítmény (de Graaf és mtsai 2008), a partnerkapcsolatok stabilitása, a biztonságos autóvezetés (Mannuzza és mtsai 1993, Murphy és Barkley 1996) és a szabályok, törvények betartása terén egyaránt súlyos következményekkel járhat. Barkley és mtsai (2002a, 2006a) egy 13 éves utánkövetéses vizsgálatban (Milwaukee Young Adult Outcome Study) 149 hiperaktív gyermek adatait hasonlították egészséges kontrollokhoz fiatal felnőttkorukban (életkor: 19-25 év). Eredményeik szerint az ADHD-sokat középiskolai tanulmányaik során az átlagnál 2-3- szor gyakrabban függesztik fel vagy vagy csapják ki az iskolából, általában rosszabb jegyeket kapnak és 32-38%-uk nem fejezi be a tanulmányait (szemben az átlag populáció 5%-ával). Két-háromszor gyakrabban váltanak munkahelyet (10 év alatt 3-5- 7
ször) vagy bocsátják el őket, és munkaadóik alacsonyabbra értékelik teljesítményüket. Gépkocsi vezetés során gyakrabban hajtanak gyorsan, veszik el a jogosítványukat és közöttük 3-szor gyakoribb a sérüléssel járó baleset okozása (Barkley és mtsai 2002b). Az ADHD-s kamaszok korábban kezdik a szexuális életet, gyakrabban változtatnak partnert és kapnak el szexuális úton terjedő betegséget, és kb. 10-szer gyakoribb, hogy 20 éves koruk előtt szülnek. Különösen azok között, akiknek gyermekkorukban viselkedészavaruk is volt, felnőttkorban gyakoribb az antiszociális magatartás: rablás, testi sértés, tiltott fegyverviselés, kábítószer használat és/vagy kereskedelem, és a letartóztatások (Barkley és mtsai 2004). Az ADHD-s felnőttek gyakrabban válnak el és kevésbé elégedettek a családi, szociális és szakmai életükkel (Biederman és mtsai 2006). Bár a felnőttkori ADHD-sok funkcionális károsodásának jelenléte és gyakorisága nem kérdéses, a hátterükben álló okok egyelőre nem pontosan tisztázottak. 1.2.1. A funkcionális károsodás összefüggése az ADHD tüneteivel Gyermekkori (Faraone és mtsai 2003) és felnőttkori (Bitter és mtsai 2010) mintán végzett epidemiológiai vizsgálatok szerint az ADHD gyakorisága jelentősen kisebb lehet, amennyiben a zavar meghatározásakor a tünetek mellett (A kritérium) a funkcionális károsodást (D kritérium) is figyelembe veszik (felnőtt mintán 3.65% vs. 1.35%). Vagyis nem mindenkinek van funkcionális károsodása azok között, akik teljesítik az ADHD diagnózisának tünet (A) kritériumát. Ugyanakkor, mint korábban leírtuk, sok felnőtt ADHD-s szenved valamilyen klinikailag is jelentős károsodástól annak ellenére, hogy nincs a diagnózishoz elegendő számú tünete. Ez azt jelenti, hogy a tünetek száma és súlyossága és a zavarral járó funkcionális károsodás közötti kapcsolat nem egyértelmű ADHD-ban. Gordon és mtsai (2006) összefoglaló tanulmányukban 2 nagy elemszámú vizsgálatot idéznek (részletesen: Biederman és mtsai 1992, 1999, Hudziak és mtsai 2004), melyek ADHD-s gyermekek (életkor: 6-18 év) között vizsgálták az ADHD tünetei számának és súlyosságának összefüggéseit a funkcionális károsodás indikátoraival. Mindkét vizsgálat mérsékelt korrelációkat talált (a legnagyobb r = 0.51) és az összefüggések a funkcionális károsodás varianciájának csupán 10-25%-át magyarázták. A legszorosabb kapcsolat a figyelemzavar és az iskolai teljesítmény között volt. 8
Felnőttek körében csupán néhány ide vonatkozó vizsgálat történt. Barkley és mtsai a már idézett Milwaukee Study-ban hasonló eredményeket találtak fiatal felnőttek között (átlag r = 0.25) a tünetek száma és a funkcionális károsodás különböző indikátorai (iskolai osztályzatok átlaga, letartóztatások száma, munkáltatók értékelése, stb.) közötti összefüggéseket vizsgálva. A legerősebb összefüggés ebben a korcsoportban is a tünetek és a tanulmányi teljesítmény között volt. Azonos adatokból számolva (Barkley és mtsai 2006b), a károsodást egy összevont indexszel jellemezve magasabb korrelációt (r = 0.45-0.53) találtak, de az összefüggés így is csak a variancia 20-28%-át magyarázta. Barkley és mtsai (2008) egy másik vizsgálatukban 146 ADHD-s felnőtt, 97 nem ADHD-s klinikai kontroll és 109 egészséges kontroll (életkor: 32-38 év) összesített adatait elemezték. Igen magas korrelációt találtak a tünetek száma és a károsodott működések száma (tünetcsoporttól függően r = 0.7-0.83) ill. a Social and Occupational Functioning Assessment Scale-en a vizsgálók által adott pontszám (r = -0.67 - -0.8) között. Megjegyzik, hogy azok a résztvevők, akiknél a figyelemzavar vagy a hiperaktivitás-impulzivitás legalább 4 tünete gyakran vagy nagyon gyakran volt észlelhető, legalább egy területen károsodottak voltak. Barkley és mtsai idézett vizsgálatainak hátránya, hogy az elemzések során nem csak az ADHD-s tünetek következtében kialakult károsodásokat vették figyelembe. Mannuzza és mtsai (2011) 33 éves utánkövetéses vizsgálatukban 121, még gyermekkorukban hiperkinetikus reakció miatt kezelésbe vett és azóta követett középkorú (átlag életkor (SD): 41.4 (2.7) év) férfi adatait közlik. Tünetcsoportonként vizsgálták a jelenlévő tünetek számát, a tünetek előfordulási gyakoriságát és az egyértelműen az ADHD-s tünetekhez köthető, bármilyen területen jelentkező funkcionális károsodás mértékét. Klinikailag jelentősnek a mérsékelt - nagyon súlyos károsodást tekintették. Szignifikáns és igen magas korrelációt (r = 0.83-0.85) találtak a tünetek száma és a károsodás mértéke között, ami a variancia 70%-át magyarázta. Minden résztvevő, akinek tünetcsoportonként legalább 5 gyakran vagy nagyon gyakran előforduló tünete volt, az jelentős funkcionális károsodással is bírt. Das és mtsai (2012) a lelki egészség és az idősödés kapcsolatával foglalkozó epidemiológiai vizsgálat részeként elemezték 2092 középkorú (életkor: 47-54 év) felnőtt adatait lakossági mintán. Az Egészségügyi Világszervezet által kifejlesztett szűrő skála, a Felnőtt ADHD Önértékelő Skála (ASRS) rövid változatának 6 kérdésére adott 9
válaszok alapján definiálták a figyelemzavar (1-4 kérdések) és a hiperaktivitásimpulzivitás (5-6 kérdések) vonásokat. Emellett kategórikus kérdések és mérőskálák segítségével vizsgálták a foglalkozási státuszt, az anyagi helyzettel kapcsolatos stresszt, a párkapcsolati jellemzőket, a szociális alkalmazkodást, a testi és lelki egészséggel kapcsolatos életminőséget, a depresszió és a szorongás mértékét és a szubjektív jóllét fokát. Az ASRS összpontszám növekedésével nagyobb volt az esély, hogy valakinek depressziós vagy szorongásos panaszai, anyagi problémái vannak vagy munkanélküli. A figyelemzavar vonás mértéke a funkcionális károsodás szinte minden vizsgált indikátorával szignifikáns összefüggést mutatott, kivéve a válások számát, ami a hiperaktivitás-impulzivitás vonással függött össze. A figyelemzavar vonás szignifikáns hatása a depressziós és szorongásos tünetekre korrigálva is megmaradt. Az eddigi eredmények alapján az ADHD tüneteinek jelentős szerepe van a funkcionális károsodás kialakulásában felnőttkorban (Able és mtsai 2007). Főleg a figyelemzavar tünetei bírnak jelentős hatással az iskolai teljesítmény, a munkavállalás, az interperszonális kapcsolatok és az életminőség terén (Weiss és mtsai 2010). Ugyanakkor a depresszió és a szorongás tünetei is befolyásolják a károsodás mértékét (Safren és mtsai 2010). Ráadásul az ADHD tünetei is súlyosabbak lehetnek, ha valakinek az élete során már volt depressziója (Simon és mtsai 2012). 1.2.2. A komorbiditás szerepe a funkcionális károsodásban A felnőttkori ADHD-hoz az átlag populációban észleltnél jóval gyakrabban, az esetek 65-89%-ában társulnak az élet során egyéb pszichiátriai zavarok (Sobanski 2006). A leggyakoribb komorbid zavarok: major depresszió (35-50%); szorongásos zavarok, különösen szociális fóbia (20-35%); alkohol- és szerhasználattal összefüggő zavarok (50%); és személyiségzavarok, különösen borderline (14%) és antiszociális személyiségzavar (18-21%) (Fischer és mtsai 2002, Fossati és mtsai 2002, Gjervan és mtsai 2011, Mannuzza és mtsai 1993). Az antiszociális személyiségzavar elsősorban azoknál fordul elő, akiknél gyermekkorukban már észlelhető volt viselkedészavar. Egy vagy több komorbid zavar jelenléte nem csak diagnosztikus nehézséget jelent, de ronthatja az ADHD kimenetelét és súlyosabb funkcionális károsodáshoz is vezethet. Ugyanakkor több adat szól amellett, hogy a felnőttkori ADHD a komorbid zavaroktól függetlenül is hatással van a funkció károsodás mértékére (Mannuzza és mtsai 1993). A 10
figyelemzavar tüneteinek súlyossága és a minél korábban megkezdett stimuláns kezelés befolyásolja leginkább a munkában maradás esélyeit ADHD-s felnőttek esetén (Gjervan és mtsai 2011, Halmoy és mtsai 2009). Sobanski és mtsai (2007) klinikai mintát vizsgálva a komorbid zavarok gyakoribb előfordulását és rosszabb pszichoszociális funkciót találtak a kontrollokhoz képest, de a funkció károsodás mértékét lényegében nem befolyásolta a komorbid zavar(ok) jelenléte vagy hiánya az ADHD csoportban. Das és mtsai (2012) már idézett vizsgálatukban a depressziós és szorongásos panaszoktól függetlenül is kimutatták a figyelemzavar összefüggését a funkcionális károsodással. 1.3. A felnőttkori ADHD fontosabb neuropszichológiai vonatkozásai Az ADHD neuropszichológiai elméletei kezdetben a figyelem (fenntartott és szelektív figyelem, interferencia) zavarát hangsúlyozták. Később az egzekutív funkciók, azon belül is a gátlási folyamatok zavarát gondolták az ADHD tüneteit magyarázó legfontosabb eltérésnek (Barkley 1997b). Majd az állapotszabályozás energetikai aspektusa került előtérbe (Sergeant 2005). Az utóbbi években pedig, az előbbiek mellett, a jutalom feldolgozás/motiváció szerepét is fontosnak tartják (Nigg és Casey 2005, Sonuga-Barke és mtsai 2010). Fenntartott figyelem A fenntartott figyelem zavara az egyik leggyakrabban leírt neuropszichológiai eltérés ADHD-ban (Bálint és mtsai 2009, Marchetta és mtsai 2008a). Vizsgálatára a go/nogo feladatot használják, ahol az ingerek egy részére (go) reagálni kell, másik részére (nogo) vissza kell tartani a választ. Gyermekekben általában a kevesebb helyes válasz és a gyakoribb omissziós hibák (kihagyott válaszok) jelzik a fenntartott figyelem zavarát. Felnőtt ADHD-sok teljesítmény adatai általában nem térnek el az egészséges kontrollokétól (Lundervold és mtsai 2011), viszont az ADHD-s gyermekekhez hasonlóan - a reakcióidő (RT) variabilitás megnövekedése felnőttekben is nagyon gyakori (Tamm és mtsai 2012). A RT variabilitást a figyelem időszakos hullámzásával hozzák összefüggésbe (ld. 1.5.2. fejezet), és mértékét befolyásolja az ingerek gyakorisága, a feladat nehézsége és a motiváció (jutalom nagysága/időzítése) is. 11
Egzekutív funkciók Noha - főleg felnőttekben - ellentmondóak az adatok, az egzekutív zavarok jelenlétét ADHD-s gyermekekben (Willcutt és mtsai 2005) és felnőttekben (Boonstra és mtsai 2005, Hervey és mtsai 2004) is több metaanalízis megerősítette. Az egzekutív funkciók zavarát gyermekkortól fiatal felnőttkorig időben stabilnak találták és a megfigyelt zavar független volt az ADHD tüneteinek remissziójától (Biederman és mtsai 2009, Miller és mtsai 2012). A legkövetkezetesebben kimutatott eltérés ADHD-s felnőttek között a válaszgátlás zavara: a válaszreakció visszatartása prepotens inger esetén vagy az éppen folyó tevékenység megszakítása. A go/nogo feladatban a RT meghosszabbodása és a gyakoribb komissziós hibák (nogo ingerre adott válaszok) jelezhetik (Fischer és mtsai 2005). Még jobban vizsgálható a stop feladatban: a go/nogo feladat módosított formájában a go ingerek egy részét stop jel követi, amikor a nogo ingerekhez hasonlóan vissza kell tartani a választ. ADHD-ban gyakoribb a sikertelen stop válasz és normális reakcióidő mellett is hosszabb a stop jel RT (stop signal reaction time, SSRT) (Lijffijt és mtsai 2005). Emellett gyakori a verbális munkamemória és a szempontváltás zavara, amit a komorbid zavaroktól függetlenül is az ADHD-ra jellemzőnek tartanak (Marchetta és mtsai 2008b, Rohlf és mtsai 2012). Egy másik tanulmány az egzekutív funkciókat vizsgálva azt találta, hogy az IQ-ra és a nem egzekutív funkciókra (figyelem, percepció) korrigálva csak a válaszgátlás tekintetében különbözött szignifikánsan az ADHD-s és a kontroll csoport (Boonstra és mtsai 2010). Genetikai vizsgálatok szerint a RT variabilitás és a feldolgozási sebesség mellett az egzekutív funkciók (válaszgátlás, szempontváltás) is az ADHD lehetséges endofenotípusai (Bidwell és mtsai 2007, Goos és mtsai 2009, Kebir és Joober 2011). Feltételezhető, hogy van kapcsolat az egzekutív zavarok és az ADHD-hoz társuló funkcionális károsodás között (Biederman és mtsai 2004), bár a vonatkozó adatok itt is ellentmondásosak. Stavro és mtsai (2007) 105 ADHD-s és 90 kontroll személynél (életkor: 18-37 év) vizsgálták a tünetek, az egzekutív funkciók és az adaptív képességek (szociális, foglalkozási és iskolai) összefüggéseit. Azt találták, hogy az egzekutív funkciók zavara az adaptív képességek zavarának prediktora volt. A tünetekre való 12
korrekciót követően ez az összefüggés megszűnt és az adaptív károsodás legfőbb prediktorának a figyelemzavar tüneteit találták. Következtetésük szerint az egzekutív zavarok a figyelemzavar tünetein keresztül befolyásolják az ADHD funkcionális kimenetelét. Egy 13 éves, az előzőnél kisebb elemszámú követéses vizsgálatban (Oie és mtsai 2011) szkizofrén és ADHD-s személyeket hasonlítottak egészséges kontrollokhoz (életkor: 24-30 év) és a gyermekkori egzekutív zavarok és a felnőttkori funkcionális kimenetel kapcsolatát vizsgálták. Eredményük szerint, bár a kontrollokhoz képest mindkét betegcsoportban rosszabb volt mind a funkcionális kimenetel, mind az egzekutív teljesítmény gyermek- és felnőttkorban is, csak a szkizofrén csoportban találtak összefüggést a vizsgált változók között, az ADHD-s csoportban nem. 1.4 Képalkotó vizsgálatok felnőttkori ADHD-ban Sokáig az egzekutív funkciókért felelős fronto-striatális körök eltéréseit tekintették az ADHD legfontosabb neurobiológiai jellemzőjének (Cherkasova és Hechtman 2009), ám az elmúlt évtized strukturális és funkcionális képalkotó vizsgálatai egyéb, a figyelem, az érzelmek és a motiváció szabályozásában részt vevő agyi területek eltéréseit is felfedték. Az utóbbi években pedig a funkcionális ideghálózatok belső és egymás közötti kapcsolatainak zavara felé fordult a figyelem (Bush 2010, Castellanos és Proal 2012). 1.4.1. Strukturális eltérések Az ADHD-s gyermekekben megfigyeltekhez (Valera és mtsai. 2007) hasonlóan ADHDs felnőttekben is az agy számos területét érintő eltérések észlelhetők. A frontális lebeny több területén - dorzolaterális prefrontális (DLPFC), anterior cinguláris (ACC), inferior frontális és orbitofrontális (OFC) kéreg -, a poszterior cingulumban (PCC), a temporoparietális, az okcipitális és a kisagyi régiókban kisebb a térfogat, a szürkeállomány mennyisége és a kéreg vastagsága (Hesslinger és mtsai 2002, Makris és mtsai 2007, Seidman és mtsai 2011). A kéreg alatti területek közül elsősorban a nucleus caudatus, a nucleus accumbens és az amygdala kisebb térfogata jellemző (Almeida Montes és mtsai 2010, Frodl és mtsai 2009). 13
Fejlődési aspektusok Castellanos és mtsai (2002) 10 éves követéses vizsgálatukban 5 és 19 év közötti ADHD-s gyerekeket és kamaszokat hasonlítottak egészséges kontrollokhoz. A developmental lag modellnek megfelelően azt találták, hogy a fejlődés folyamán az ADHD-sok agyi struktúráinak térfogata végig a kontrolloké alatt maradt, kivéve a nucleus caudatusét, ami a kamaszkor végére "utolérte" az egészséges személyekét. Ezzel részben egybecseng Shaw és mtsai (2007) eredménye, miszerint az agykéreg érése során, a szinapszisoknak a kéreg vékonyodásához vezető megfogyatkozását megelőzően, az ADHD-s gyermekek az egészségeseknél 3-5 évvel később érik el a legnagyobb kéregvastagságot. Egy 33 éves követéses vizsgálat szerint, függetlenül attól, hogy az ADHD felnőttkorban is fennállt-e vagy remisszióba került, a szürkeállomány csökkenés továbbra is megfigyelhető volt a dorzális figyelmi rendszerben (ld. 1.4.2. fejezet) és a limbikus területeken. Tüneti javulás (remisszió) esetén egyéb területeken (PFC, kisagy, thalamus) - talán érési kompenzáció jeleként - vastagabb szürkeállomány volt megfigyelhető (Proal és mtsai 2011). Ezzel szemben tizennégy morfometriás vizsgálat metaanalízise arra az eredményre jutott, hogy a szürkeállomány csökkenés az életkor előrehaladtával mérséklődik és így a térfogat fokozatos normalizációjához vezethet felnőttkorra (Nakao és mtsai 2012). 1.4.2. Funkcionális eltérések és az ideghálózatok zavarai A fehérállományi kapcsolatok (Cortese és mtsai 2013, Makris és mtsai 2008) és a különböző feladathelyzetekhez köthető kérgi aktivitásváltozások eltérései ADHD-s felnőttekben (Cortese és mtsai 2012, Hart és mtsai 2013) összhangban vannak a nyugalmi helyzetben, egészségeseken is azonosítható funkcionális ideghálózatok (Damoiseaux és mtsai 2006) ADHD-ban észlelt főbb zavaraival. A fronto-parietális hálózat Ennek a hálózatnak a részei - DLPFC, ACC, inferior parietális lebeny, kisagy, nucleus caudatus - az egzekutív kontrollban játszanak szerepet. Bár az adatok inkonzisztensek, több vizsgálat is ezen területek csökkent aktivitását találta motoros gátlási, munkamemória és kognitív flexibilitást vizsgáló feladatokban (Cubillo és mtsai 2010, 14
2012, Ehlis és mtsai 2008) és összefüggést találtak a károsodás mértéke és az ADHD-s tünetek súlyossága között (Schneider és mtsai 2010) is. A dorzális és ventrális figyelmi rendszer A dorzális figyelmi rendszer a fronto-parietális hálózattal szoros kapcsolatban áll, de önálló funkcionális egységet képez (Fox és mtsai 2006). Részei az intraparietális sulcus és a frontális látómező, legfőbb feladata a célirányos figyelem szervezése, a figyelmi reorientáció. Működészavara mellett számos adat szól ADHD-s felnőttekben (Banich és mtsai 2009, Burgess és mtsai 2010, Dillo és mtsai 2010, Tamm és mtsai 2006). A ventrális figyelmi rendszer feladata a személy számára releváns vagy a környezetből kiemelkedő ingerek észlelése esetén a zajló tevékenység megszakítása és a dorzális figyelmi rendszer aktiválása. Legfőbb része a temporális és parietális lebenyek határterülete (temporoparietal junction). Az ADHD-ban való szerepe még kérdéses. Az alaphelyzeti hálózat (default mode network, DMN) Ennek a középvonali agyi hálózatnak nyugalomban (éberen, célirányos feladat nélkül) a legnagyobb az aktivitása, ami negatív korrelációt mutat a célirányos hálózatok (pl. dorzális figyelmi rendszer vagy fronto-parietális hálózat) aktivitásával. Az anterior PFC és a PCC alkotja, amit kiegészít a dorzomediális PFC és a mediális temporális lebeny (Raichle és Snyder 2007). Szinte minden mentális zavarban felmerült már a szerepe (Broyd és mtsai 2009). Felnőttkori ADHD-ban azt találták, hogy csökkent a hálózat részei közötti koherencia (Castellanos és mtsai 2008), valamint károsodott a feladathelyzetben aktív agyterületekkel (DLPFC, ACC) való kapcsolata (Hoekzema és mtsai 2013, Sato és mtsai 2012). Ennek az lehet a következménye, hogy célirányos feladatvégzés során nem csökken eléggé a DMN aktivitás, ami az ADHD-ra jellemző figyelemzavarhoz és a teljesítmény ingadozásához vezethet (Sonuga-Barke és Castellanos 2007). A jutalmazó rendszer A delay aversion modell (Bitsakou és mtsai 2009) szerint az ADHD-sok inkább a kisebb, de azonnali jutalmat választják a csak várakozás árán elérhető nagyobbal szemben. Ennek hátterében nem csak az impulzivitásnak van szerepe. Felnőttkori 15
ADHD-ban is igazolták a jutalom feldolgozás során a ventrális striatum és az OFC csökkent aktivitását (Edel és mtsai 2013, Ströhle és mtsai 2008), és az amygdala aktiváció növekedését a várakozáshoz társulva (Plichta és mtsai 2009). Egyéb hálózatok Egyelőre igen kevés adat áll rendelkezésre a vizuális (Ahrendts és mtsai 2011) és a motoros rendszer (Valera és mtsai 2010) működészavaráról felnőttkori ADHD-ban. 1.5. Elektrofiziológiai vizsgálatok felnőttkori ADHD-ban Az elektrofiziológiai módszerek olcsóságuk és remek időbeli felbontásuk miatt hasznos alternatívát jelentenek a kognitív folyamatok neurobiológiai hátterének feltárásában (Banaschewski és Brandeis 2007). A nyugalmi és a feladathelyzetben regisztrált elektroenkefalogram (EEG) mellett elsősorban a különböző ingerhelyzetekhez kötött potenciálváltozások, az ún. eseményfüggő potenciálok (ERP, vagy kiváltott válasz) használata terjedt el. 1.5.1. Kvantitatív EEG vizsgálatok Felnőttkori ADHD-ban a nyugalmi EEG legkövetkezetesebben észlelhető eltérése - a gyermekkori adatokkal megegyezően (Barry és mtsai 2003a) - a lassú frekvenciasávok, elsősorban a theta sáv (4-7 Hz) nagyobb teljesítménye kontrollokhoz képest. A többi frekvenciasávot illetően kevésbé egyhangú az irodalom. Egy három korcsoportot összehasonlító vizsgálat (Bresnahan és mtsai 1999) szerint az életkor előrehaladtával a theta teljesítmény mindvégig nagyobb marad ADHD-sokban, míg a beta (13-30 Hz) teljesítmény gyermekkori elmaradása idővel normalizálódik, vagyis az ADHD csoporté közelít a kontrollokéhoz. Ezt a hiperaktív tünetek mérséklődésével hozták összefüggésbe. Az alfa sáv (7-13 Hz) esetén, az ADHD hypoarousal modelljével összhangban, megnövekedett teljesítményt (Koehler és mtsai 2009), és ellenkezőleg, fokozott aktivációra utalva, csökkent teljesítményt (Loo és mtsai 2009) egyaránt leírtak. A gyermekkori nyugalmi EEG kvantitatív elemzése előre jelezheti az ADHD felnőttkori kimenetelét (Clarke és mtsai 2011). 16
A vizsgálatok szerint az ADHD-s felnőttek fenntartott figyelmi (Loo és mtsai 2009) és munkamemória (Missonnier és mtsai 2013) feladatokban kompenzáló mechanizmusok révén nyújtanak a kontrollokhoz hasonló teljesítményt. Broyd és mtsai (2011) pedig nagyon alacsony frekvenciasávokat (0.02-0.2 Hz) vizsgálva azt találták, hogy az ADHD-s tünetek súlyosságától függően eltérő volt a figyelmi feladat hatására bekövetkező teljesítmény csökkenés lokalizációja, amit a már említett DMN ADHDban leírt működészavarával hoztak összefüggésbe. 1.5.2. ERP vizsgálatok A korai szenzoros feldolgozás mellett elsősorban a gátlási, az ellenőrző, a hibaészlelési és a figyelmi folyamatok feltárására alkalmazzák az ERP módszert ADHD-ban. ERP komponensek a gátlási és ellenőrző folyamatokban A stop illetve a nogo ingerek (ld. 1.3. fejezet) által kiváltott komponenseket hagyományosan a gátlási folyamatok jellemzőinek tartják (Kenemans és mtsai 2005) és az ACC aktivációjával hozzák összefüggésbe. A stop jelet követő sikeres válasz hatására (vissza tudta tartani a választ) nagyobb P3 komponens (részletesen ld. 1.5.3 fejezet) keletkezik, mint a sikertelen választ követően. Ezek különbsége a stop P3 (Kok és mtsai 2004, van Boxtel és mtsai 2001), ami ADHD-s felnőttekben szignifikánsan kisebb (MacLaren és mtsai 2007). Bekker és mtsai (2005) ráadásul azt találták egy auditoros stop feladatban, hogy a kontrollok esetén a sikeres stop előtt, a sikertelenhez képest, az auditoros kéreg felett regisztrálható nagyobb N1 komponens ADHD-s felnőttek esetén hiányzott. Ez arra utal, hogy a figyelmi folyamatok zavara, már a korai szenzoros feldolgozásra is hatással lehet ADHD-ban (top-down kontroll zavara). Nogo hatására egészségesekben, a go által kiváltott hullámmal összehasonlítva, nagyobb, fronto-centrális eloszlást mutató N2 és P3 komponensek regisztrálhatók (Falkenstein és mtsai 1999, Fallgatter és mtsai 1997, Strik és mtsai 1998). ADHD-s felnőttekben ez a folyamat (ún. nogo anteriorisation) kevésbé kifejezett (Fallgatter és mtsai 2005). Megjegyzendő, hogy van, aki az N2 komponenst nem a gátlási folyamatok, hanem az ingerekkel kapcsolatos előzetes várakozás és az ezt követő értékelési folyamatok jelének tekinti (Nieuwenhuis és mtsai 2003). 17
Hibázást követő ERP komponensek A hibás válaszokat követően regisztrálható kiváltott válasz komponensek - hibázás utáni negativitás (ERN), hiba pozitivitás (Pe) - elemzése a hibaészlelési folyamatok károsodását jelzi ADHD-ban (Geburek és mtsai 2012). Több vizsgálat a tudatos hibaészlelésre utaló Pe csökkenését találta ADHD-ban (O Connell és mtsai 2009, Wiersema és mtsai 2009), valamint ennek összefüggését a figyelemzavar tüneteivel egészségesekben (Herrmann és mtsai 2009). 1.5.3. A P3 komponens és a figyelmi folyamatok vizsgálata A P3 (vagy P300) kései ERP komponenst főleg a figyelmi folyamatok vizsgálatára használják. Nevét onnan kapta, hogy polaritása pozitív és az inger kezdete után átlagosan 300 ms-mal jelenik meg. Bár eltéréseit már számos pszichiátriai kórképben leírták (Bramon és mtsai 2004, Gilmore és mtsai 2010, Schulze és mtsai 2008), szerepe pontosan nem ismert. Olyan, az ADHD-ban is érintett egzekutív és figyelmi funkciókkal hozták összefüggésbe, mint a munkamemória frissítés, az esemény kategorizáció, a figyelmi erőforrás kihelyezés (attentional resource allocation) vagy a figyelmi reorientáció (Donchin és Coles 1988, Polich 2007). Felmerült, mint lehetséges endofenotípus ADHD-ban (Doyle és mtsai. 2005). A P3-nak több variánsa is ismert, melyek hátterében valószínűleg eltérő neurofiziológiai és kognitív mechanizmusok húzódnak meg. A P3 általános leírása A klasszikus oddball paradigma során gyakori irreleváns ingert és ritka releváns ingert (célinger) közölnek a vizsgálati személlyel. A célingerre kell reagálni (pl. számolni az ingereket vagy megnyomni egy gombot). A célinger észlelésekor regisztrálható a klasszikus P3 komponens. Az oddball paradigma három ingert alkalmazó formájában a gyakori irreleváns és a ritka célinger mellett elterelő ingert is használnak (ritka és váratlan vagy figyelemfelkeltő inger). Ebben az esetben a célinger észlelésekor a klasszikus P3-nak megfelelő P3b, míg az elterelő inger észlelésekor az ún. novelty P3 vagy P3a komponens regisztrálható. A klasszikus P3 (és a P3b) komponens parietális eloszlást mutat a skalpon és feltételezett generátorai az inferior parietális, temporális és jobb oldali prefrontális területeken találhatók (Polich 2007). A P3a maximális 18
amplitúdója fronto-centrálisan regisztrálható, jellemzően 60-80 ms-mal előbb, mint a P3b. Generátorai valószínűleg a prefrontális, insuláris és szuperior parietális kéregben vannak (Bledowski és mtsai 2004a, b, Downar és mtsai 2002, Horovitz és mtsai 2002, Kiehl és mtsai 2001, Kiss és mtsai 1989, Smith és mtsai 1990). Válaszgátlást igénylő feladatokban is regisztrálhatók az előbbiektől eltérő, korábban már ismertetett P3 komponensek, mint a stop P3 és a nogo P3, melyek szintén frontocentrális skalp eloszlást mutatnak és feltehetően az ACC működéséhez köthetők (ld. 1.5.2. fejezet). A továbbiakban a figyelmi folyamatok vizsgálatában használt, célingerhez kötött P3 (vagy P3b) részletesebb ismertetése következik. A célingerhez kötött P3 fizikai jellemzői A P3 amplitúdó nagysága összefügg a hullám generálásában résztvevő kéregterületek térfogatával (Ford és mtsai 1994) és tükrözi a kognitív igénybevétel mértékétől függően ráfordított figyelmi kapacitás vagy erőfeszítés nagyságát (Kok 2001, Wickens és mtsai 1983). A P3 latencia (az inger észlelésétől a hullám maximális amplitúdójáig eltelt idő) valószínűleg az inger feldolgozásához szükséges időt jelzi (Polich 2007). Közmegegyezés szerint az inger modalitása nem befolyásolja jelentősen a P3 amplitúdó nagyságát vagy a latencia hosszát. Ugyanakkor az interstimulus intervallum (ISI, az ingerek megjelenése közötti idő) hossza és az amplitúdó nagysága arányosak egymással (Key és mtsai 2005), bár ez az összefüggés valószínűleg nem közvetlen, hanem a célingerek közötti időtartam (TTI, target-to-target interval) nagyságán keresztül érvényesül (Gonsalvez és mtsai 1999). A TTI növekedésével egyre nagyobb a P3 amplitúdó, majd kb. 6-8 sec fölött már nem érvényesül az összefüggés és nem változik vagy csökken a P3 amplitúdó nagysága (Polich és Bondurant 1997). A célingerhez kötött P3 jellemzői ADHD-ban Bár a vonatkozó adatok ellentmondásosak, gyermekkori ADHD-ban a célingerhez kötött P3 leggyakoribb eltérései go/nogo paradigmában az amplitúdó csökkenése és a hosszabb latencia (Barry és mtsai 2003b). Jelentősége ellenére felnőttkori ADHD-ban csupán kevés P3 vizsgálat történt. Sawaki és Katayama (2006) egészséges felnőttek esetén vizsgálta az ADHD-s tünetek hatását a P3 amplitúdóra vizuális, három ingert alkalmazó oddball paradigmában. Az 19
elterelő inger és a célinger esetén regisztrált P3 komponensek amplitúdójából képzett hányados nagysága szoros korrelációt mutatott az ADHD-s tünetek súlyosságával. Ez azt jelenti, hogy minél több ADHD-s tünete volt valakinek, annál kevésbé hatékonyan használta a figyelmi kapacitását. McPherson és Salamat (2004) auditoros, Wiersema és mtsai (2006) vizuális go/nogo paradigmában különböző ISI-ket alkalmazva a változó feladatnehézség (minél hosszabb az ISI, annál nagyobb figyelem szükséges) hatását vizsgálták ADHD-s és kontroll felnőttek esetén. McPherson és Salamat mind a három ISI (1, 2 és 4 sec) esetén azt találta, hogy az ADHD-sok P3b amplitúdója kisebb, latenciája hosszabb, mint a kontrolloké. Ugyanakkor az egészségeseken megfigyelhető ISI hatás (növekvő ISI mellett egyre hosszabb reakcióidő, több komissziós hiba, kisebb P3b amplitúdó és növekvő latencia) az ADHD csoportban - bár jelen volt - nem volt szignifikáns. Wiersema és mtsai vizsgálatában a hosszabb ISI (8 sec) esetén, a rövidebbel (2 sec) összehasonlítva, mindkét csoportban nagyobb volt a P3 amplitúdó, de ez a változás az ADHD csoportban kevésbé volt kifejezett, mint a kontrollok között. Mindkét vizsgálatban az ADHD aktivációs szint szabályozási zavar (state regulation deficit) elmélete (Sergeant 2005) alapján magyarázták az eredményeket: eszerint az egészségesektől eltérően ADHD-sok nem képesek az aktivációs szint megfelelő változtatásával alkalmazkodni a változó környezeti kihívásokhoz. Rodriguez és Baylis (2007) vizuális go/nogo paradigmában kisebb P3 amplitúdót találtak, de a különbség csak a P3a komponens esetén volt szignifikáns az ADHD és a kontroll csoport között, amit azzal magyaráztak, hogy az ADHD-sok nem képesek elegendő figyelmi erőfeszítésre nehéz feladathelyzetben (a célinger azonosításához számok méretét is figyelni kellett a képernyőn). Prox és mtsai (2007) vizuális, Barry és mtsai (2009) intermodális (auditoros célinger és vizuális irreleváns inger) go/nogo paradigmát alkalmazva, szignifikáns - bár egymáshoz képest ellentétes előjelű - különbséget csak a korai komponensek (N1, N2, P2) esetén találtak. A célingerhez kötött P3 amplitúdó eltérése egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns. Mindkét munkacsoport arra a következtetésre jutott, hogy az ADHD-s felnőttek a korai szenzoros információ feldolgozás megváltozása (megnövekedett vagy a normálistól eltérő agyterületeken jelentkező aktiváció) révén tudják kompenzálni a 20