TNF-α gátlók választásának szempontjai RA-ban

1 TNF-α gátlók választásának szempontjai RA-ban Dr. Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház 2016. április 15. HU/CI/1604/0012

TNF-gátlás lehetséges formái Etanercept Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab pegol* v Receptor Fab Fab IgG1 Fc IgG1 Fc PEG Recombinant receptor/fc fusion protein Monoclonal antibody PEGylated Fab PEG conjugate *The clinical relevance of the above structural differences are not known Adapted from: Weir N et al. Therapy. 2006;3:535-545 Fab=Fragment antigen binding Ig=Immunoglobulin

Szerkezeti eltérés Klinikai jellemzők

Cimzia : Az egyedüli Fc-mentes, PEGylált, Anti-TNF 4 Cimzia Struktúra Fab PEG Cimzia jellemzői Egyedüli PEGylalt anti-tnf 1 Egyedüli anti-tnf Fc régió nélkül 3 Egyedüli univalens anti-tnf 7 Megfigyelt hatás Klinikai hypothesis Vizsgálat Megnövekedett féléletidő (14 nap 10 ) és vízoldékonyság - csökkent hízósejt degranuáció (in vitro)*, összehasonlítva a nempegylalt fehérjével 1 Magyarázhatja az inj. beadási helyén jelentkező fájdalom alacsony szintjét 2 Magyarázhatja az állatmodellekben megfigyelt megnövekedett penetrációt a gyulladt szövetekbe (összehasonlítva a Humirával és a Remicade-del.) 3 5 Egy klinikai vizsgálat kimutatta a radioaktívan megjelölt Cimzia gyors felvételét gyulladt ízületekbe; 5 Fc-mediált hatások mint a komplement- vagy antitest-dependens cytotoxicitás elkerülhetők* 4,6 Hosszabb ideig tartózkodik a gyulladt szövetben 3 Nem-klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a certolizumab pegol homológ Fabfragmensének placentán történő átjutási szintje alacsony vagy elhanyagolható (nincs Fc régió) 15 Cimzia alkalmazásakor nem alakulnak ki nagyméretű immun-komplexek 4,amelyek neutrophil degranulatiot okozhatnak, superoxide termelést (in vitro)* 8, és megemelkedett clearance-t 9,17 Jó helyi tolerabilitás 16 Megnövekedett szöveti penetráció 5 Korlátozott klinikai adatok azt mutatják, hogy a Cimziával kezelt nők újszülöttjeinek plazmájában a Cimzia alacsony koncentrációban van jelen 15 Kisméretű immunkomplexek kevésbé jelentős immunválaszt váltanak ki, mint a nagyobbak 13 *A Cimzia molekulaszerkezet klinikai vontakozása nem teljes ismert. A placentán és az anyatejen keresztül átjutó CZP mennyiség meghatározására jelenleg is zajló UCB vizsgálatok: CRIB és CRADLE11, 12 Exxelerate study 14 Hasonlóan a többi TNF-gátlóhoz, Cimzia kezelés sem ajánlott terhesség alatt 15 Distribution of Tc99m radiolabelled Cimzia in the hands of a patient with dactylitis of the 4 th digit of the left hand 19 1 Pasut G. Biodrugs. 2014;28 (Suppl. 1):S15 S23. 2 Lamour S et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 3):188. Abstract THU0050. FcRn; Neonatal Fc Receptor, IIS; Investigator Initiated Study, PEG; Polyethylene glycol, TNF; Tumour necrosis factor 8 Henry A et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(Suppl II):82. Abstract OP0100. 9 Vincent FB et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:165 178. 10 Figure modified from: Weir N et al. Therapy. 2006;3:535 545. 14 Exxelerate Clinical Trial Study Record: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01500278. Accessed 11/11/2015. 15 Cimzia Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/ document_library/epar_-_product_information/human/001037/wc500069763.pdf. Accessed 11/11/2015. 16 Cimzia EMA Assessment Report. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Public_assessment_report/human/001037/WC500069735.pdf. Accessed 05/11/2015. 17 van der Laken CJ et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:253 256. 3 Palframan R et al. J Immunol Methods. 2009;348:36 41. 4 Shim H. Exp Mol Med. 2011;43:539 549. 5 Carron P et al. Arthritis Rheum. 2013;65(10)(Suppl.):S472 Abstract 1113. 6 Nesbitt A et al. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(11):1323 1332. 7 Cassinotti A et al. Core Evid. 2007;2(3):209 224. 11 CRIB Clinical Trial Study Record: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02019602. Accessed 11/11/2015. 12 CRADLE Clinical Trial Study Record: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02154425. Accessed 11/11/2015. 13 van-schouwenburg P et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-172. 18 Koarada S et al. Case Reports in Rheumatology. 2015;1015. epublication. 19 Carron P et al. EULAR 2014. Poster FRI0248.

Exxelerate: Az első randomizált, Head-to-Head Superiority Study a TNF gátló csoporton belül 5 Célkitűzés Cimzia+MTX rövid és hosszútávú hatásosságát összehasonlítva a Humira+MTX kombinációjával a mérsékelt vagy súlyos RA-ban szenvedő betegeknek, akik nem megfelelően reagáltak MTX terápiára Beválasztási kritériumok: RA-s betegek, akik nem reagáltak MTX kezelésre Biológiai terápia naiv Pozitív RF és/vagy anti-ccp Mérsékelt vagy súlyos RA: 4 duzzadt ízület DAS28(We) >3.2 CRP 10 mg/l vagy We 28 mm/h Cimzia telítődózist követően 200 mg kéthetente+ MTX 2 n=916 1:1 randomisation (no stratification) Humira 40 mg kéthetente + MTX 3 Week 12 válaszadók* Cimzia 200 mg Q2W + MTX Week 12 non-responderek** Humira 40 mg Q2W + MTX Week 12 válaszadók* Humira 40 mg Q2W + MTX Week 12 non-responderek** Cimzia telítő dózis ( 12, 14, 16. héten ) majd Cimzia 200mg Q2W + MTX Cimzia completers Cimzia Humira switchers Humira completers Humira Cimzia switchers Elsődleges végpontok ACR20 válaszadó betegek (%) a 12.héten DAS28(We) 3.2 betegek (%) a 104.héten Week 0 12 24 52 78 104 1 Exxelerate Clinical Trial Study Record: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01500278. Accessed 11/11/2015 2 Cimzia Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/ document_library/epar_-_product_information/human/001037/wc500069763.pdf. Accessed 11/11/2015. 3 Humira Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/ document_library/epar_-_product_information/human/000481/wc500050870.pdf. Accessed 11/11/2015. This study is single blind (outcomes assessor). LD: loading dose of Cimzia 400 mg at Wks 0, 2, 4 + MTX; *Responders: DAS28(ESR) LDA ( 3.2), or a DAS28(ESR) change from baseline or Week 12 1.2 **Non-responders: those achieving neither criteria mentioned above. For information about non-ucb products, consult the relevant country SmPC

EXXELERATE: Elsődleges végpont 6 A 12. héten ACR20 válasz elért betegek százaléka (NRI) A 104. héten DAS28 LDA elért betegek százaláka (NRI) 100% NS 100% 80% 69.2% 71.4% 80% 60% 60% NS 40% 40% 35,5% 33.5% 20% 20% 0% CZP (n=454) ADA (n=454) 0% CZP (n=454) ADA (n=454) Az elsődleges végpontok szuperioritása adalimumabbal (Humira ) szemben nem teljesült. A 12 hetes és a 104 hetes eredmények hasonló eredményt adtak minkét csoportban. http://www.ucb.com/presscenter/news/article/ucb-announces-results-from-first-head-to-head-study-of-cimzia-certolizumabpegol-and-humira-adalimumab-in-bio-na-ve-rheumatoid-arthritis-patients NS: Not statistically significant Full Analysis Set (n=908) LDA: DAS28(ESR) 3.2 NRI: Non Responder Imputation

Cimzia a különböző betegpopulációkban ACR50 válasz aránya a DMARD kezelésben részesült és a TNF-gátló terápiában részesült betegek körében 100 90 RAPID 1 DMARD Experienced Placebo + MTX (n=199) CZP 200 mg Q2W + MTX (n=393) CZP 400 mg Q2W + MTX (n=390) # ACR50 válaszadók (%) 80 70 60 50 40 30 20 REALISTIC korábban TNF-gátló kezelés Placebo + DMARD, then CZP 200 mg Q2W + DMARD after Week 12 (n=184) CZP 200 mg Q2W + DMARD (n=770) REALISTIC 3 RAPID 1 1 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Weeks # For maintenance, CZP 400 mg every 2 weeks is not an approved dose in the European Union 1 Adapted from Keystone E et al. Arthritis Rheum. 2008;58:3319 3329. Exact values from: UCB Data on File (RAPID 1 Clinical Study Report. 2007. Pages: 1547 1581). 2 Emery P, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2016 accepted for publication 3 UCB Data on File (REALISTIC). *p<0.001; **p<0.01; p<0.05 vs. placebo RAPID 1: NRI (ITT population) C-EARLY: NRI (Full Analysis Set) REALISTIC: NRI (Open Label Set)

Cimzia a különböző betegpopulációkban ACR50 válasz aránya DMARD naív betegek körében 100 C-EARLY DMARD Naïve Placebo + MTX (n=213) CZP 200 mg Q2W + MTX (n=655) 90 80 ACR50 válaszadók (%) 70 60 50 40 30 20 C-EARLY 2 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Weeks # For maintenance, CZP 400 mg every 2 weeks is not an approved dose in the European Union 1 Adapted from Keystone E et al. Arthritis Rheum. 2008;58:3319 3329. Exact values from: UCB Data on File (RAPID 1 Clinical Study Report. 2007. Pages: 1547 1581). 2 Emery P, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2016 accepted for publication 3 UCB Data on File (REALISTIC). *p<0.001; **p<0.01; p<0.05 vs. placebo RAPID 1: NRI (ITT population) C-EARLY: NRI (Full Analysis Set) REALISTIC: NRI (Open Label Set)

Cimzia hatékonyság - függetlenül az előzetes gyógyszeres terápiától ACR20/50/70 válaszráták a Realistic vizsgálat 12. hetében a Cimzia karon: TNF-gátló naiv és korábbantnf-gátló kezelésben részesülő RA-s betegek 100 90 80 70 PBO + Current RA Treatment** (n=80) Cimzia 400 mg at weeks 0, 2 and 4, followed by CZP 200 mg Q2W ± DMARD(s) (n=320) PBO + Current RA Treatment** (n=132) Cimzia 400 mg at Weeks 0, 2 and 4, followed by Cimzia 200 mg Q2W ± DMARD(s) (n=531) REALISTIC TNFi-experienced # # ACR válaszadók (%) 60 50 40 30 20 10 0 27,5 47,2 11,3 21,6 3,8 9,1 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 Weinblatt M et al. Rheumatology. 2012;51(12):2204 2214. NS Korábbi TNF-gátló kezelésben részesülők 25 * 53,5 9,1 29,6 2,1 TNF-gátló naiv betegek * 15,3 NRI (ITT population); *p<0.001; p<0.01; p<0.05 vs. placebo, by logistic regression # In the European Union, Cimzia is only indicated in combination with MTX. Cimzia can be given as monotherapy in case of intolerance to MTX or when continued treatment with MTX is inappropriate **Treatment could include any combination of the following: DMARDs (MTX, LEF, SSZ, chloroquine or HCQ, AZA and/or gold), tetracyclines, glucocorticoids (prednisone equivalent 410 mg/day) and NSAIDs/cyclo oxygenase 2 inhibitors * DMARD; Disease modifying anti-rheumatic drug

A gyors klinikai válasz kialakulása telítő dózis alkalmazásával Cimzia az egyedüli sc. anti-tnf gátló, mely adagoláskor telítő dózist alkalmaznak Farmakokinetikai (PK) modellekből arra következtetnek, hogy a koncentráció a serumban gyorsabban emelkedik, ha telítő dózist alkalmaznak PK Profile of a Typical 70 kg RA Subject Derived from the Population PK Model 1 Cimzia 400 mg at Weeks 0, 2 and 4, followed by Cimzia 200 mg Q2W Cimzia 200 mg Q2W Cimzia concentration (μg/ml) Time (weeks) 1 Adapted from: Lacroix B et al. Clin Pharm Ther. 2009;86(4):378 395 (online supplementary material). 2 Adapted from: Ternant D et al. BJCP. 2015;79:286 297. The approved dose of Cimzia is a loading dose of 400 mg at Weeks 0, 2 and 4, followed by 200 mg every 2 weeks (or 400 mg every 4 weeks once clinical response is confirmed). Cimzia treatment without the loading dose is not approved in the European Union.

Az első héten a fájdalom gyors csökkenése figyelhető meg RA-ban A RAPID 1 vizsgálat CZP karon lévő betegeinek a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása fájdalom vonatkozásban (PtAAP-VAS) az első héten Javulás Átlagos változás a kiinduláshoz viszonyítva 0-2 -4-6 -8-10 -12-14 -16 Kiindulási adatok 63.6 62.1 n= 199 393-4,6 Placebo + MTX * -13,9 100 = Nagyon erős fájdalom 0 = Nincs fájdalom Patient s Global Assessment of pain Visual Analogue Scale (PtAAP-VAS): Patients are asked to rate how much pain they are experiencing at the time, caused by their arthritis using a 100 mm visual analogue scale, where higher scores indicate greater pain. -18-20 Cimzia 400 mg 0., 2. és a 4. héten majd Cimzia 200 mg kéthetente + MTX Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2009;11:R170. 1. *p<0.001 Cimzia vs PBO 1 MCID 10 mm decrease

Az első héten a fájdalom gyors csökkenése figyelhető meg axspa-ban Az éjszakai hátfájás átlagos változása a kiinduláshoz viszonyítva 1 hetes CZP kezelés során axspa betegekben (RAPID-axSpA) 1 Javulás 1 Átlagos változás a kiinduláshoz viszonyítva 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 Kiindulási adatok 1 6.90 6.94 n= 1 106 111-0,6-1,9 Placebo Cimzia 400 mg at Weeks 0, 2 and 4 followed by Cimzia 200 mg Q2W * 10 = Most severe pain 0 = No pain Nocturnal pain NRS: 2 Assess the total spinal pain experienced at night. Is a validated, patientadministered scale using numerical rating scales from 0 to 10. Assessment has been used previously to measure pain in axspa patients. 1 Sieper J et al. Arthritis Care & Res. 2015;67:1475 1480. 2 UCB Data on File (AS001 Protocol Amendment 6. 2013. Pages: 59 60). *p<0.001 Cimzia vs PBO; FAS; ANCOVA model; LOCF MCID 10 mm decrease

A fájdalom gyors csökkenése már a 2. napon axspa-ban A napközben érzett fájdalom változása az első 7 nap CZP kezelés során axspa-ban (RAPID-axSpA) Javulás Átlagos változás a napi fájdalomban a kiinduláshoz képest 0-1 -2-3 Placebo (n=100) Cimzia 400 mg at Weeks 0, 2 and 4 followed by Cimzia 200 mg Q2W (n=110) Napok 0 1 2 3 4 5 6 7 * * * * * * Adapted from: Sieper J et al. Arthritis Care Res. 2015;67(10):1475 1480. *p<0.001 Cimzia vs PBO

Az első héten a fájdalom gyors csökkenése figyelhető meg PSA-ban A fájdalom (PtAAP-VAS) átlagos váltizása PsA-ban szenvedő betegeken (RAPID-PsA) 1 hét kezelés után 0-1 Kiindulási érték 1 60.0 59.7 n= 1 136 138 100 = Most severe pain Javulás Átlagos változás a kiindulási értékhez képest 2-3 -5-7 -9-11 -13-15 -3,4-9,2 Placebo Cimzia 400 mg at Weeks 0, 2 and 4 followed by Cimzia 200 mg Q2W 0 = No pain Patient s Global Assessment of pain Visual Analogue Scale (PtAAP-VAS): 2 Patients are asked to rate how much pain they are experiencing at the time, caused by their arthritis using a 100 mm visual analogue scale, where higher scores indicate greater pain. 1 Gladman D et al. Arthritis Care Res. 2014;66:7:1085 1092. Exact values in: UCB Data on File. 2 Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2009;11:R170. p<0.05 Cimzia vs PBO (ANCOVA model); RS; LOCF; MCID 10 mm decrease

Központi idegrendszeri aktivitás gyors csökkenése Cimzia kezelés után Koronális Szagittális Axiális napok kiindulás 3. nap 7. nap Rech J et al. Arthritis Rheum 2013;65(2):325 333

Válaszadók Nem válaszolók DAS28 DAS28 (változás) t0 t+3 t+7 t+28 t0 t+3 t+7 t+28 t0 t+3 t+7 t+28 t0 t+3 t+7 t+28 Tapping Compression Tapping Compression Rech J et al. Arthritis Rheum 2013;65(2):325 333

RAPID 1 klinikai vizsgálat: Azok az RA-s betegek, akik nem mutatnak megfelelő választ a kezelés 12. hetéig, nagy valószínűséggel egy év elteltével nem érik el a LDA # RCT: Responders # DAS28(ESR) improvement 1.2 86.9% (n=338) Only 1 patient who did not respond by Week 12 went on to achieve LDA at Week 52 Baseline Population (n=389) 13.1% (n=51) Non-Responders DAS28(ESR) improvement <1.2 Stop Cimzia in patients not achieving an improvement of 1.2 DAS28(ESR) response by Week 12 Target (LDA*) Achieved 2% (n=1) 98% (n=50) Target (LDA) Not Achieved Most Week 12 non-responders # did not go on to achieve LDA at Week 52 Hetek 0 12 52 Based on percentages in: van der Heijde D et al. J Rheumatol. 2012;39:1326 1333. # DAS28(ESR) response was cumulative therefore some patients classified as responders did not have a response at Week 12 Cimzia 200 mg Q2W + MTX (n=389); ITT *LDA defined as DAS28(ESR) 3.2

Terápiás válasz kinetikája 18 RAPID 1 klinikai vizsgálat nyílt fázis 264 hét: ACR20/50/70 válasz Cimzia kezelésben részesülő RA-s betegek esetében 100 90 Cimzia Completers (n=508) Cimzia ITT Population (n=783) Válaszadók (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 OLE entry (week 52) 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 Hetek ACR20 ACR50 ACR70 # For maintenance, Cimzia 400 mg every 2 weeks is not an approved dose in the EU Adapted from: Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2094 2100. Missing values imputed by modified NRI (ITT population) *All patients in the RAPID 1 OLE received Cimzia 400 mg every two weeks #, which was subsequently reduced to 200 mg every two weeks

Összefoglalás 19 Cimzia egyedi molekulaszerkezet Klinikailag bizonyított hatékonyság különböző RA betegpopulációkban MTX naiv, súlyos, aktív és progresszív RA (C-early) Korábban DMARD kezelésben részesült RA (RAPID1, RAPID2, REALISTIC, EXXELERATE) Korábban TNF-gátló kezelésben részesült RA (REALISTIC) Gyorsan kialakuló hatás 12. héten terápiás döntés A kezelés első 12 hetében klinikai választ adó betegeknél fenntartott, hosszú távú hatékonyság

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 20