Kardiovaszkuláris szövődmények krónikus vesebetegségben Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Késői István Klinikai doktori iskola vezetője: Prof. Dr. Komoly Sámuel Programvezető: Prof. Dr. Wittmann István Témavezető: Prof. Dr. Nagy Judit és Dr. Kovács Tibor PTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, Pécs 2012.
Tartalomjegyzék 1. Rövidítések jegyzéke...4. o. 2. Bevezetés, alapfogalmak..6. o. 2.1. Az artériás érfalmerevség..9. o. 2.1.1. Az artériás érfalmerevséget jellemző főbb paraméterek..11. o. 2.1.1.1. Pulzushullám terjedési sebesség (Pulse wave velocity, PWV).....12. o. 2.1.1.2. Augmentációs index (AIx) 12. o. 2.2. Új nem-tradicionális rizikófaktor: Az autonóm idegrendszer elváltozásai.15. o. 2.3. Krónikus vesebetegség és a kardiovaszkuláris rizikófaktorok kapcsolata..16. o. 2.3.1. Krónikus vesebetegség és artériás érfalmerevség.16. o. 2.3.2. Krónikus vesebetegség és a szívfrekvencia-visszatérés...17. o. 2.4. Vizsgált vesebetegség típusok..18. o. 2.4.1. IgA-nefropátia...18. o. 2.4.2. Policisztás vesebetegség...19. o. 3. Célkitűzések.19. o. 4. Vizsgálataink...21. o. 4.1. Artériás érfalmerevség vizsgálata krónikus vesebetegségekben...21. o. 4.1.1. Artériás érfalmerevség vizsgálata IgA-nefropátiában. A metabolikus tényezők...21. o. 4.1.1.1. Beteganyag és módszer...21. o. 4.1.1.2. Statisztikai analízis..24. o. 4.1.1.3. Eredmények 25. o. 2
4.1.2. Az artériás érfalmerevség összehasonlítása homogén vesebeteg csoportokban: policisztás vesebetegségben és IgA-nefropátiában...33. o. 4.1.2.1. Beteganyag és módszer...33. o. 4.1.2.2. Statisztikai analízis..34. o. 4.1.2.3. Eredmények 34. o. 4.1.3. Megbeszélés...41. o. 4.2. A szívfrekvencia-visszatérés jelentősége IgA-nefropátiában...47. o. 4.2.1. Beteganyag és módszer..47. o. 4.2.2. Statisztikai analízis.49. o. 4.2.3. Eredmények... 49. o. 4.2.4. Megbeszélés...55. o. 5. Összefoglalás...59. o. 5.1. A dolgozat főbb megállapításai...59. o. 5.2. Konklúziók, a jövő feladatai.60. o. 6. Köszönetnyilvánítás.61. o. 7. Irodalomjegyzék..62. o. 8. A szerző publikációinak jegyzéke..68. o. 3
1 Rövidítések ABPM ACEI ADQI AIx ARB BMI C CABG CH CKD D DVP E EF egfr HDL-C HRR IgAN ISZB MetS NO NYHA OGTT P ambuláns vérnyomás monitorozás angiotenzin konvertáló enzim inhibítor Acute Dialysis Quality Initiative augmentációs index angiotenzin receptor blokkoló testtömeg (body mass) index compliance coronary artery bypass grafting szénhidrát (carbohydrate) krónikus vesebetegség (chronic kidney disease) pulzushullám által megtett út digitális pulzusvolumen (digital volume pulse) elaszticitás (elastance) ejekciós frakció becsült glomeruláris filtrációs ráta magas denzitású lipoprotein koleszterin szívfrekvencia visszatérés (heart rate recovery) IgA nefropátia iszkémiás szívbetegség metabolikus szindróma nitrogén-monoxid New York Heart Association orális glükóz tolerancia teszt nyomás (pressure) 4
P1 P2 PC PKD PP PWV RAAS RR SD SI DVP SPSS t V előremenő pulzushullám amplitúdó visszaverődő pulzushullám amplitúdó polycystin policisztás vesebetegség (polycystic kidney disease) pulzusnyomás (pulse pressure) pulzushullám terjedési sebesség (pulse wave velocity) renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer vérnyomás standard deviáció stiffness index Statistical Package for the Social Sciences idő volumen 5
2 Bevezetés, alapfogalmak A krónikus vesebetegségben (chronic kidney disease, CKD) szenvedő egyének gyakori és korai halálozásának az oka elsősorban nem a veseelégtelenség, hanem a betegség lefolyása során kialakuló kardiovaszkuláris megbetegedések 1. Jól ismert a krónikus vesebetegek extrém fokú kardiovaszkuláris rizikója 2. CKD-ban szenvedő betegek több mint 50 %-a szív és érrendszeri betegségben hal meg, még a dialízis megkezdését megelőzően 3. Emellett egyre több megfigyelés utal arra, hogy a szív- és érrendszeri megbetegedésekben is gyakran alakul ki másodlagosan a vesék károsodása, mely szignifikánsan növeli e betegek rövid és hosszú távú halálozását. Magyarországi adatok is alátámasztják a perifériás érbetegség súlyosságának összefüggését a renális diszfunkció mértékével 4. A szív-érrendszert és a veséket egyaránt érintő úgynevezett kardiorenális betegségeknek az áttekintésére, osztályozására 2008 szeptemberében Velencében egy több napos ülést tartott az Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) konszenzus csoport. Ajánlásukat 2010-ben közölték, és javasolták a vese és a szív kölcsönhatásait tükröző kardiorenális szindróma alábbiakban részletezett osztályozását 5. A kardiorenális szindróma a szív és a vesék együttes megbetegedése. Ezekben az esetekben az egyik szervnek az akut vagy krónikus morfológiai és/vagy funkcionális károsodása a másik szervben másodlagosan akut vagy krónikus morfológiai és/vagy működési zavart okoz. Egy adott betegben a betegség lefolyása alatt az elváltozások okokozati kapcsolata változhat. 6
A kardiorenális szindrómának öt típusa van: 1-es típus: Akut kardiorenális szindróma A kardiális funkció akut csökkenése, mely a vesék morfológiai és/vagy funkcionális károsodásához vezet. Vesekárosodás leggyakrabban a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja esetén fordul elő, új keletű szívelégtelenséget mindössze az esetek 15-30 %-ban ismertettek. A veseelváltozásokat okozó akut szívelégtelenség leggyakoribb okai a következők: akut koronáriaszindróma, kardiogén sokk, szívsebészeti beavatkozás során kialakuló alacsony perctérfogat szindróma, aritmiák (leggyakrabban pitvarfibrilláció), rosszul kezelt hipertónia, infekciók, valamint a krónikus szívelégtelenség miatt kezelt betegek együttműködésének hiánya 6. 2-es típus: Krónikus kardiorenális szindróma A tünetegyüttes krónikus szívbetegségekben alakul ki pl. krónikus pangásos szívelégtelenségben, idült iszkémiás szívbetegségben (ISZB), krónikus bal kamra elégtelenségben, idült, nem kellően kontrollált pitvarfibrillációban. Ez a krónikus kardiális funkciózavar a vesék általában lassan progrediáló morfológiai és/vagy funkcionális károsodásához vezet 7. 3-as típus: Akut renokardiális szindróma A vesefunkció hirtelen romlása (akut veseelégtelenség) idézi elő a szív morfológiai és/vagy funkcionális elváltozásait. Az akut veseelégtelenség számos módon károsíthatja a szívet. A csökkent diurézis miatt kialakuló hipervolémia tüdőödémához vezethet. A hiperkalémia súlyos bradikardiát, szívmegállást okozhat. Az acidózis miatt 7
vazokonstrikció alakulhat ki a tüdőben, mely jobb szívfél elégtelenség kialakulását segítheti elő 8. Kétoldali arteria renalis szűkület, esetleges elzáródás esetén a reninangiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktivációját figyelték meg nátrium- és vízretencióval, következményes hipertóniával, az intenzív perifériás vazokonstrikció pedig akut miokardialis iszkémiát okozhat 9. 4-es típus: Krónikus renokardiális szindróma A tünetegyüttest primer krónikus vesebetegség jellemzi, mely a szív morfológiai és/vagy funkcionális károsodásához vezet. Ennek során bal kamra hipertrófia, csökkenő szisztolés és/vagy diasztolés bal kamra funkció, egyéb kedvezőtlen kimenetelű kardiovaszkuláris események (pl.: szívinfarktus, szívelégtelenség, stroke) fokozott kockázatát írták le 7. 5-ös típus: Szekunder kardiorenális szindróma Olyan akut vagy krónikus szisztémás betegségekben (pl. szisztémás lupus erythematosus, amyloidosis, diabétesz) figyelhetők meg, melyek egyidőben vezetnek a szívben és a vesékben megjelenő szerkezeti, vagy működési elváltozásokhoz. Az akut szisztémás betegségek közül súlyos szepszisben figyelhető meg egyre gyakrabban a két szerv együttes megbetegedése 7, 10. A szív, az érrendszer és a vesék működése tehát nem függetleníthető egymástól; mind hemodinamikai, mind neurohumorális szempontból szerves egységet képeznek 11. Vizsgálatainkat a 4-es típusú krónikus renokardiális szindrómára fókuszáltuk. Ezekben az esetekben a veseműködés romlásával létrejövő változások egyrészt érfalkárosodást hoznak létre, fokozván a vaszkuláris kalcifikációt, másrészt a miokardium funkcióját is rontják: 8
növelik az aritmiahajlamot, továbbá a bal kamra szisztolés és diasztolés diszfunkciójához vezetnek. A krónikus vesebetegek extrém fokú kardiovaszkuláris kockázata a vesefunkció károsodásával egyenes arányban nő 12. Egy metaanalízis szerint a CKD súlyossága, valamint a kardiovaszkuláris szövődmények előfordulásának valószínűsége és a bármely okból bekövetkező, valamint a kardiovaszkuláris halálozás is szignifikáns kapcsolatban van egymással. A CKD-ben szenvedő betegekben 10-20-szor nagyobb a kardiális halálozás kockázata, mint a korban és nemben illesztett nem vesebeteg kontroll személyek csoportjában 13. A kardiovaszkuláris szövődmények és az idült vesebetegség kapcsolatának ugyanakkor nem minden részlete tisztázott. A tradicionális rizikófaktorok (hipertónia, diabétesz, lipidanyagcsere-zavar, elhízás, életkor) idült veseelégtelenségben is ronthatják a prognózist. Újabb adatok arra utalnak, hogy a komplett metabolikus szindróma (MetS) jelenléte az egyes faktoroktól függetlenül, addicionálisan az ateroszklerózis, ill. a kialakuló veseelégtelenség rizikófaktora lehet 14, 15. Egyre elfogadottabb, hogy a kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásában olyan új nem-tradicionális rizikótényezők is szerepet játszhatnak, melyek nagy részét szubklinikai célszervkárosodásként is definiálhatjuk. Itt említhetjük meg pl. az artériás érfalmerevség fokozódását, a vegetatív idegrendszer autonóm diszfunkcióját, a bal kamra hipertrófiáját, az arteria carotis intima-média vastagságának fokozódását, a mikroalbuminuriát, sőt magát a krónikus vesebetegséget is. 2.1 Az artériás érfalmerevség Az artériás érrendszernek kettős egymással összefüggő funkciója van: (i) megfelelő vérmennyiséget továbbít csőhálózatán keresztül a szívtől egészen a perifériás szövetekig és 9
(ii) a szív intermittáló pumpálását, valamint a vérnyomás következményes oszcillációját csillapítva egyfajta tároló funkciót is ellát rugalmas falrendszere segítségével. A legnagyobb artériáknak, különösen az aortának a fala dominálóan rugalmas rostokat tartalmaz, mely igen alacsony áramlási ellenállást okoz. A perifériás, ún. muszkuláris típusú artériák rezisztenciája miatt a verőtérfogat közel 50 %-ban a nagy artériák falában raktározódik, és a diasztolé ideje alatt továbbítódik a periféria felé, csaknem folyamatos véráramlást biztosítva. Amennyiben eme érfalrendszer rigiditása fokozódik, a véráramlás egyre inkább a szisztolé időtartamára korlátozódik, a diasztolés vérnyomás és véráramlás lecsökken, a pulzusnyomás megnő. Mindezzel a rendszer hatékonysága lecsökken, a bal kamrára jóval nagyobb megterhelés hárul. Az artériáknak a bal kamra által kilövellt volumen hatására történő alkalmazkodóképességét tágulékonyság, rugalmasság, compliance, vagy érfalmerevség, stiffness fogalmakkal jellemezzük. A folyamatokat a következő képletekkel írhatjuk le: C = ΔV / ΔP Ahol C a compliance-t jelöli, és az egységnyi nyomásváltozásra bekövetkező volumenváltozás hányadosaként határozzuk meg. Ennek reciproka az elaszticitás (elastance, E) vagy stiffness. Képlete: E = ΔP / ΔV 10
van szerepe 16 : A fokozott érfali merevség létrejöttében kétfajta vaszkuláris elváltozásnak együttesen (i) Ateroszklerózis Klasszikus formája az ateromatózus plakk. Kialakulásában az oxidált LDLkoleszterinnel szembeni gyulladásos folyamat játszik kulcsszerepet, mely az endotéliumra ill. a subendoteliális régióra korlátozódik. A folyamat előrehaladtával a lipid depozíciót kalcifikáció követi. A folyamat lokális artériás érszűkület, ill. elzáródás kialakulásához vezethet, mindez a célszerv iszkémiáját idézheti elő. (ii) Arterioszklerózis A folyamat a lumen szűkületével nem, csak az érfal megvastagodásával jár együtt, érinti az intimát és a mediát egyaránt, és az életkor előrehaladtával az elváltozás fokozódik. Zömmel a rugalmas, un. elasztikus típusú nagyartériákat érinti, de a kisebb, muszkuláris típusú artériákban, arteriolákban is felfedezhető. A stiffness fokozódásával a mediában az elasztikus rostok dezorganizálódnak, fibrotikus elemek és mész lerakódása figyelhető meg 17. Mindezek következtében az artéria fent említett ún. szélkazán funkciója károsodást szenved. 2.1.1 Az artériás érfalmerevséget jellemző főbb paraméterek Számos módszer létezik az artériás érfalmerevség (stiffness) mérésére, a hétköznapi gyakorlatban két paramétert határoznak meg a leggyakrabban: a pulzushullám terjedési sebességét, valamint a pulzus kontúr analíziséből származó augmentációs indexet. 11
2.1.1.1 Pulzushullám terjedési sebesség (Pulse wave velocity, PWV) A szisztoléban a vér kiáramlásával szimultán egy hullám fut végig az artériás rendszeren, mely meghatározható a PWV = D / t képlettel, ahol D a pulzushullám által megtett utat, t pedig azt az időt jelzi, mely alatt a hullám az utat megtette. A PWV értéke általában 5-15 m/s között változik, a nagyobb értékek fokozott artériás érfalmerevséget tükröznek. A PWV nem tévesztendő össze az artériás véráramlás sebességével, melynek maximuma a bal kamrából az aortabillentyűn át az aortába történő kiáramláskor normálisan kb. 1 m/s, mely sebesség a periféria felé haladva fokozatosan cm/s nagyságrendűvé csökken. 2.1.1.2 Augmentációs index (AIx) A pulzus nyomáshulláma végighaladva az artériás rendszeren bizonyos érelágazódásokról (mint pl. az aorta bifurkációjáról) visszaverődik, és a pulzushullám formáját az előremenő és ezen visszaverődő hullám együttesen alakítja ki, az eredeti pulzushullám amplitudóját módosítva, augmentálva, felerősítve. Az augmentációs index (AIx) értékét a következő módon számítjuk: 12
AIx (%) = (P2 - P1) / PP x 100 ahol P1 az előremenő, P2 a visszaverődő pulzushullám amplitudóját, azaz vérnyomását jelzi, PP pedig a pulzusnyomást. Kellően rugalmas aortában a pulzushullám relatíve lassabb terjedése miatt a visszaverődő hullám az előremenő hullám leszálló szárára rakódik rá. Mindezzel segít az aorta optimális vérnyomásának fenntartásában, megfelelő vérellátást biztosítva a koszorúereknek, melyek dominálóan a diasztoléban telődnek. Gyors pulzushullám terjedésnél a hamar visszatérő hullám rárakódva az előremenőre annak amplitudóját növeli, a csökkenő diasztolés hullám azonban kedvezőtlen a koronáriák számára. Az AIx tehát egy összetett paraméter, mely együttesen jelzi a periferiás érrendszer reflexiós képességét és a nagy artériák rugalmasságát. A PWV és az AIx bár korrelálnak, de egymással nem helyettesíthető, vagy kicserélhető fogalmak. A stiffness mérésére számos eszközt fejlesztettek ki az utóbbi néhány évtizedben. A legelterjedtebbeket az 1. táblázat tartalmazza 18 (DeLoach és Townsend nyomán). A táblázatból kitűnik, hogy a stiffnesst minden szempontból ideálisan vizsgáló módszer nem létezik. A legtöbb tapasztalat a carotis-femoralis pulzusgörbe felvételével és kiértékelésével kapcsolatban született; a longitudinális vizsgálatok alapján azon vizsgálómódszerek preferálandók, melyek a centrális PWV meghatározására képesek. 13
Eszköz Mit mér? Fő jellemző Hátrány SphygmoCor PWV applanációs tonometria útján Centrális PWV-t és AIx-et mér Technikai nehézségek, artéria deformálódás Colin VP-1000 PWV, Aix, ABI Centrális AIx-et mér Nem mér centrális PWV-t Hem9000 AI Radiális AIx Perifériás stiffnesst mér Centrális AIx-et nem mér, alacsony prediktív érték HDI/PW CR-2000 CV Profilor DO- 2020 Kis- és nagyér elaszticitást Külön méri a kis és nagyér stiffnesst Érmérettől függő complinace érték DynaPulse 2000 A. brachialis tágulékonyság Perifériás artériás disztenzibilitást ír le Nem tükrözi a centrális stiffnesst Complior PWV Centrális PWV-t mér carotis-femoralis görbét szimultán véve Nehézségek a digitalizált jel értékelésében PulseTrace system PWV meghatározás fotopletizmográfiával Centrális PWV analógját méri (stiffness index) Nehezebb reprodukálhatóság, kevés hosszmetszeti adat 1. táblázat. Az artériás érfalmerevség leggyakrabban használt vizsgálómódszerei és néhány tulajdonságuk 14
2.2 Új nem-tradicionális rizikófaktor: Az autonóm idegrendszer elváltozásai Az autonóm idegrendszer a szimpatikus és paraszimpatikus hatások kellő egyensúlya révén szabályozza a szív optimális működését. Az elmúlt két évtizedben bizonyítottá vált, hogy a szimpatikus tónus fokozódása befolyásolja a szív elektrofiziológiai paramétereit, összességben aritmiára hajlamosít. Mind a szimpatikus hatás túlsúlya, mind a csökkent vagus tónus vegetatív imbalance kialakulásához vezethet, mely fokozza a kardiovaszkuláris mortalitást hipertóniában, koszorúérbetegségben és szívelégtelenségben egyaránt. Újabb vizsgálatok krónikus vesebetegségben is fokozott szimpatikus aktivitásról számoltak be. Néhány gyakran használt, az autonóm idegrendszer állapotát leíró marker, ill. vizsgálómódszer: - szívfrekvencia: Bár számos egyéb tényező (pl. sinus csomó állapota, gyógyszerek) befolyásolja, egyszerűen vizsgálható markere a szimpato-vagális egyensúly állapotának. Az emelkedett szívfrekvencia a kardiovaszkuláris mortalitás független prediktív faktora; - szívfrekvencia-variabilitás: Az egyes szívütések közötti időtávok változékonyságát írja le. Csökkenése a szimpatikus túlsúly jelzője és kardiovaszkuláris aritmiahalál előrejelzője; - baroreceptor-szenzitivitás: Akut vérnyomásemelkedésre bekövetkező baroreceptor reflex, mely a vagus tónus növelése révén csökkenti a szívfrekvenciát. Beszűkült volta malignus aritmiára való hajlamot jelezhet szívbetegségekben; 15
- szívfrekvencia-visszatérés: Ergometria során a terhelés csúcsától kezdve a pihenő, ún. cool-down periódus első (néhány) percében észlelt frekvenciacsökkenés mértéke, mely szintén a szimpatiko-vagális egyensúly állapotától függ. Csökkent volta ugyancsak fatális kardiovaszkuláris események előrejelzője lehet. 2.3 Krónikus vesebetegség és a kardiovaszkuláris rizikófaktorok kapcsolata 2.3.1 Krónikus vesebetegség és artériás érfalmerevség Epidemiológiai hosszmetszeti vizsgálatok igazolták diabéteszes, hipertóniás, ill. az átlagpopulációban a fokozott artériás érfalmerevség prediktív értékét a kardiovaszkuláris kimenetelre 19-22. Korábbi tanulmányok alapján az is ismert, hogy krónikus veseelégtelenségben a kardiovaszkuláris mortalitás sokszorosan felülmúlja az átlagpopulációét. Mindez különösen igaz fiatalkorban 2, 12. Azok az intervenciók, melyek sikeresek a fatális kimenetel megelőzésére jó veseműködésű kardiovaszkuláris betegségekben (vérnyomáscsökkentés, antilipémiás terápia, stb.), gyakran sikertelenek dializált populációban 12. Az elmúlt évtized vizsgálatai alapján általánosan elfogadottá vált, hogy végstádiumú vesebetegségben, ill. dialízis kezelésben részesülő betegekben az artériás stiffness fokozott 16, 23-27. Szoros összefüggés mutatható ki urémiás betegekben a centrális PWV valamint a kardiovaszkuláris és összmortalitás között egyaránt 28, 29. Blacher és mtsai vizsgálatai során minden 1 m/s PWV emelkedés 14 %-os kardiovaszkuláris és összmortalitással járt e populációban 28. A fenti, bizonyítottnak tekinthető összefüggést az artériás stiffness és a kardiovaszkuláris szövődmények tekintetében azonban jórészt végstádiumú veseelégtelenségben vizsgálták; 16
jóval kevesebb adat áll rendelkezésre még nem urémiás betegpopulációban. Újabb eredmények arra utalnak, hogy már a mérsékelten beszűkült vesefunkció, ill. a mikroalbuminuria jelenléte is fokozott artériás érfalmerevséggel járhat együtt 18, 30-32. Azonban e közleményekben tárgyalt betegek egy része is végstádiumú veseelégtelenségben szenvedett, továbbá a fenti vizsgálatokban a vesebeteg populációk a vesebetegség eredetére nézve sem voltak homogének. A mechanizmus, mely krónikus vesebetegségben a stiffness fokozódásához vezet, nem tisztázott. Feltételezik a krónikus volumentúlterhelésnek, idült gyulladásos folyamatoknak, lipid-peroxidációnak, a nitrogén-monoxid (NO) szintézis zavarának, szimpatikus túlterhelésnek, valamint a RAAS hiperaktivitásának szerepét egyaránt 33, 34. 2.3.2 Krónikus vesebetegség és a szívfrekvencia-visszatérés A terheléses EKG vizsgálómódszereknek nemcsak az idült koronáriabetegség diagnosztikájában van szerepük, hanem a kardiovaszkuláris rizikó is jósolható egyes EKG elváltozások, ill. a terhelési kapacitás alapján 35, 36. A terhelést követő szívfrekvenciavisszatérés (heart rate recovery, HRR), mely a szimpatikus és paraszimpatikus tónus egyensúlyát jelzi, ugyancsak előrejelzője lehet a kardiovaszkuláris eseményeknek 37-39. Korábbi vizsgálatok a HRR beszűkült voltát az összhalálozás és a hirtelen halál független markerének találták koronáriabetegségben, szívelégtelenségben, bal kamrai diszfunkció fennálltakor és koronária bypass (CABG) műtét után 40-45. A kardiovaszkuláris kockázat a vesefunkció beszűkülésével fokozódik 46, 47, azonban a HRR-nek a vesefunkcióval való kapcsolatát idült vesebetegségben eddig még nem vizsgálták. 17
2.4 Vizsgált vesebetegség típusok Vizsgálataink tárgyául két homogén, de eredetét nézve eltérő vesebetegség típust választottunk: egy immun-patogenezisű idült vesebetegséget, az IgA-nefropátiát és egy nem immun-patogenezisű vesebajt, a policisztás vesebetegséget. Választásunkat magyarázza az a tény, hogy mindkettőnek gyakori az előfordulása a populációban. További szándékunk volt a különböző patogenezis esetleges befolyásoló szerepét vizsgálni egy kardiovaszkuláris szövődményre, az artériás érfalmerevségre. 2.4.1 IgA-nefropátia Az IgA-nefropátia (IgAN) a leggyakoribb primer glomerulonefritisz forma. A diagnózis alapja a vesebiopszia: a glomerulus mezangiumában történő granuláris IgA és C3 lerakódás és sejtszaporulat jellemzi a kórképet. Patogenezisében a megváltozott, kóros szerkezetű IgA1 molekulának van szerepe, mely aggregálódva és lerakódva a mezangiumban hematúriát és/vagy proteinúriát okozhat. Az elváltozás nemritkán tünetszegény. Tipikusan a fiatal felnőttkorban derül rá fény, és bár kimenetele gyakran benignus, mintegy 40 %-ban 20 év leforgása alatt végstádiumú veseelégtelenséghez vezet 48-50. Mivel a betegség általában lassan progrediál, fontosnak tűnik a betegség kialakulását és progresszióját meghatározó faktorok minél pontosabb megismerése, és ennek alapján a terápiás és prevenciós stratégiák kidolgozása. 18
2.4.2 Policisztás vesebetegség A policisztás vesebetegség (polycystic kidney disease, PKD) a leggyakoribb öröklődő vesebetegség, előfordulása a populációban 1-2,5 -re tehető. A betegség az esetek többségében autoszomális domináns öröklésmenetet mutat: a polycystin 1 (PC1) és polycystin 2 (PC2) gén mutációja tehető felelőssé. Az esetek kb 85 %-ában a PC1 gén mutációja okozza a fő klinikai elváltozást, a vesék fokozatos cisztás degenerációját, mely évtizedek alatt a vesefunkció fokozatos beszűküléséhez vezet és általában végstádiumú veseelégtelenség alakul ki. A PC2 gén mutációja mintegy 15 %-ban mutatható ki, az okozott betegség klinikailag benignusabb, a cisztás degeneráció folyamata lassabb 51. A betegség gyakran szövődik kardiovaszkuláris manifesztációkkal: artériás aneurizma a legjellemzőbb forma. Igen gyakori a hipertónia, a bal kamra hipertrófia és a billentyű elváltozás. A betegek túlnyomó többsége kardiovaszkuláris okból hal meg. 3 Célkitűzések Ismert, hogy a krónikus vesebetegek több mint fele szív- és érrendszeri szövődményben hal meg, gyakran még az urémiás stádium kialakulását megelőzően. Vizsgálataink kezdetekor nem állt rendelkezésre sem krónikus nem urémiás vesebetegségre, sem homogén etiológiájú vesebeteg csoportra vonatkozó adat az artériás stiffness alakulását illetően, sem pedig összehasonlító vizsgálat nem mérte fel az artériás stiffness mértékét különböző eredetű vesebetegségben szenvedő homogén betegcsoportok között, és nem vizsgálta összefüggését az aktuális vesefunkcióval. Nem volt tisztázott továbbá az autonóm kardiális diszfunkciót 19
jelző HRR kapcsolata a vesefunkcióval vesebetegségben, különösen nem homogén vesebeteg csoportban. Mindezek alapján klinikai vizsgálataink céljául tűztük ki néhány nem tradicionális rizikófaktor krónikus vesebetegségben történő előfordulásának megállapítását, és szerepének tisztázását a kardiovaszkuláris elváltozások létrejöttében. Vizsgálatainkat 3 területre koncentráltuk: Az artériás stiffness felmérése egy homogén etiológiájú vesebeteg-csoportban: IgAN-ban, és összefüggés keresése egyrészt a vesefunkcióval, másrészt a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal, különösen a metabolikus tényezőkkel. Az artériás stiffness vizsgálata és összehasonlítása két homogén etiológiájú vesebeteg-csoportban: IgAN-ban és PKD-ben. A HRR felmérése IgAN-ban és összefüggés keresése a vesefunkcióval és rizikófaktorokkal. 20
4 Vizsgálataink 4.1 Artériás érfalmerevség vizsgálata krónikus vesebetegségekben 4.1.1 Artériás érfalmerevség vizsgálata IgA-nefropátiában. A metabolikus tényezők szerepe 4.1.1.1 Beteganyag és módszer 105 vesebiopsziával igazolt, végstádiumú veseelégtelenségben még nem szenvedő IgA nephropathiás beteget vizsgáltunk (68 férfi, 37 nő, átlagéletkor: 45±11 év). Kizárási kritériumok voltak: bármilyen akut betegség (lázas állapot, heveny gyulladásos megbetegedés, stb.), instabil koronáriabetegség, nem kellően kontrollált vérnyomás (RR>180/110 Hgmm), felborult szénhidrát (CH) háztartás, pitvarfibrilláció, gyakori pitvari vagy kamrai ektópiás tevékenység. A betegek dokumentációjában rögzítettük és értékeltük a tradicionális kardiovaszkuláris rizikófaktorokat (kor, nem, dohányzás, hipertónia, diabétesz, diszlipidémia, obezitás). Kiemelt figyelmet szenteltünk a metabolikus paramétereknek. Valamennyi beteg esetében 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) vizsgálat történt (ABPM-IV. Meditech, Magyarország), melynek során nappal 15, éjjel 30 percenként történt vérnyomásmérés. Hipertóniásnak akkor tartottuk a beteget, ha ez irányú anamnézise pozitív volt, emiatt kezelésben részesült, vagy 24 órás ABPM során az átlagvérnyomása a 130/80 Hgmm-t meghaladta. Szénhidrát anyagcserezavarnak tekintettük az ismert diabetest, a csökkent glukóz toleranciát, (OGTT során a kétórás vércukorérték 7,8 mmol/l-t) vagy az emelkedett éhgyomri vércukorszintet (vércukor 6,1 mmol/l). Meghatároztuk a body mass indexet (BMI, testtömeg/testmagasság négyzete). Obezitást véleményeztünk, ha a BMI a 30 kg/m 2 -t meghaladta. Diszlipidémiásnak 21
tartottuk a beteget, ha a szérumban a HDL-C kisebb volt 0,9 mmol/l-nél (ffi), 1,0 mmol/l-nél (nő), és/vagy a triglycerid szint meghaladta az 1,7 mmol/l-t, vagy ha a beteg lipidcsökkentő terápiában részesült. A metabolikus szindrómát a WHO ajánlás kritériumait figyelembe véve definiáltuk 52. A betegek gyűjtött vizeletmintájából határoztuk meg a 24-órás fehérjeürítést. A vérvételek éhgyomorral, reggel 7 és 9 óra között történtek, legalább 12 órás éhezést követően. A szérum kreatinin meghatározása módosított Jaffe-módszerrel történt. A vesefunkciót a becsült glomeruláris filtrációs rátával (egfr) jellemeztük, (értékét ml/min/1,73m 2 -ben adtuk meg, meghatározása a Cockroft-Gault formula alapján történt 53. A kontroll csoportba (n=35) olyan vesebetegségben nem szenvedő normális vesefunkciójú egyéneket választottunk, akiket háziorvos kollégák irányítottak a klinika járóbeteg-szakrendeléseire a kardiovaszkuláris státusz felmérésére ill. egyéb konzultáció céljából. A vesebetegeket a vonatkozó ajánlásokat figyelembe véve 54 vesefunkciójuk alapján három csoportra osztottuk: 1. csoport: (egfr 90 ml/min, krónikus vesebetegség - CKD1 stádium, n=45); 2. csoport: (egfr 60-89 ml/min, CKD2 stádium, n=37); 3. csoport: (egfr 15-59 ml/min, CKD3-4 stádium, n=23). Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeket (egfr<15 ml/min), ill. vesepótló kezelésben részesülőket (dialízis, vagy vesetranszplantáció) nem vontunk bele a vizsgálatba. Az artériás stiffness meghatározása Az artériás érfalmerevség vizsgálatát fotopletizmográfiás technika alkalmazásával a Pulse Trace system segítségével végeztük (Micro Medical, Gilingham, Kent, UK). A vizsgálat során a domináns kéz mutatóujjára elhelyezett infravörös egység az ujj artériájának volumenváltozását az ún. digitális pulzusvolument (digital volume pulse, DVP) érzékeli, melynek alapján történik a stiffness index (SI DVP ) meghatározása (1. ábra). 22
Szisztolés komponens t Diasztolés komponens SI = Testmagasság / t pulzushullám ujjpletizmográf 1. ábra. A Pulse Trace system. Felül látható a pulzushullám görbe vázlatos rajza, alul pedig az ujjpletizmográfiás készülék vizsgálat közben. SI = stiffness index. A DVP egy szívcikluson belül két egymástól elkülöníthető hullámot tartalmaz: egy korai szisztolésat, mely a bal kamra ejekciójakor keletkező nyomáshullám következtében érzékelhető az ujj artériájában, melyet egy második csúcs követ, ennek okozója a perifériásabb szakaszról, leginkább az aorta bifurkációjától visszaverődő hullám. A testmagasságot az előremenő és visszaverődő pulzushullámok csúcsainak időkülönbségéhez viszonyítva kapjuk a stiffness indexet: SI DVP (m/s) = testmagasság / Δt. Habár a DVP alakulása helyi tényezőktől is függ, mint pl. a hőmérséklettől vagy a kéz ujjainak 23
vérellátásától, a felvett pulzusgörbe alakja elsősorban a nagy artériák pulzushullám terjedési sebességének a függvénye 55. Irodalmi adatok szerint az eredmény kiválóan korrelál a más módszerrel, centrálisan az aortában mérhető PWV-vel 56, 57. A magasabb SI DVP értékek fokozódó érfalmerevséget jeleznek 25, 57. A vizsgálatok azonos napszakban, délelőtti órán (9-12 óra között) történtek, ezzel szándékoztuk kiküszöbölni az SI DVP értékének esetleges cirkadián variabilitását. Megkértük a betegeket, hogy a vizsgálat napján könnyű reggelit fogyasszanak, kávét ne igyanak, és ne dohányozzanak, szokásos reggeli gyógyszereiket vegyék be. A vizsgálatot megelőzően legalább 10 percet nyugalomban töltöttek. Megfelelő kalibrálást követően ülő testhelyzetben végeztük a méréseket. A készülék 30 másodpercen keresztül felvett pulzushullámokat átlagolt. Öt mérést végeztünk, a szélső értékek kiesését követően a maradék hármat átlagoltuk, az SI DVP értékét m/s-ban adtuk meg. 4.1.1.2 Statisztikai analízis Az összes érték kifejezése átlag±sd formában történt, hacsak nem jeleztük másképp. A különböző vesefunkciójú betegek és a kontroll csoport klinikai paraméterei közti különbséget varianciaanalízissel (ANOVA) vizsgáltuk. A kategorikus változók esetében Chinégyzet próbát alkalmaztunk. A vesefunkció és a stiffness index közti kapcsolatot korrelációanalízissel értékeltük. Uni- és multivariancia-analízissel kutattuk a vesebetegeknél a stiffness indexet befolyásoló független paramétereket. A p<0,05 értéket tartottuk statisztikailag szignifikánsnak. A számításokat SPSS programcsomag 13.0 verziója segítségével végeztük. 24