I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Omnitrope 1,3 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml kész szuszpenzió 1,3 mg (4 NE) szomatropint* tartalmaz. * genetikailag módosított Escherichia coli törzzsel termeltetett A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér por. Oldószer: tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Gyermekek Növekedésihormon (GH) nem megfelelő szekréciója miatt bekövetkező növekedési zavarok, illetve a Turner szindrómával vagy krónikus veseelégtelenséggel társult növekedési zavar. A gesztációs korhoz képest kicsinek (small for gestational age SGA) született gyermekek növekedési zavara (aktuális testmagasság standard deviációs pontszáma [standard deviation score SDS] < -2,5, a szülői korrigált testmagasság SDS < -1), akiknek születési súlya és/vagy testmagassága -2 SD (standard deviáció) alatti, és akik 4 éves korukra vagy később sem zárkóznak fel kortársaikhoz (növekedési ütem [height velocity HV] SDS < 0 a megelőző év folyamán). Prader-Willi szindróma (PWS) esetén a növekedés és testfelépítés elősegítése. A PWS diagnózisát megfelelő genetikai vizsgálatnak kell alátámasztania. Felnőttek Felnőttek hormonpótló terápiája kifejezett növekedésihormon-hiány esetén. Súlyos növekedésihormon-hiányban szenvedő felnőtt betegek azok, akiknél ismert a hypothalamus hypophysis rendellenessége és a hypophysishormonok közül legalább egynek (kivéve a prolaktint) a hiánya áll fenn. Ezen betegeknél egy funkcionális vizsgálatot kell végezni a növekedésihormon-hiány fennállásának vagy kizárásának megállapítására. Két funkcionális vizsgálat elvégzése ajánlott azon betegeknél, akik gyermekkoruk óta izolált, idiopathiás növekedésihormon-hiányban szenvednek (bizonyítottan nem hypothalamus-hypophysis betegség vagy cranialis besugárzás következtében), kivéve azon betegeket, akiknél alacsony IGF-I szint mérhető (SDS < - 2), mert ezen betegeknél egyetlen teszt eredménye elfogadható. A funkcionális vizsgálat végpontja (cut-off point) jól definiált legyen. 4.2 Adagolás és alkalmazás A diagnózis felállítását és a szomatropin kezelést csak olyan orvosok kezdhetik és monitorozhatják, akik a terápiás javallatok szerinti betegek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelően képzettek és tapasztaltak. Az adagolást és alkalmazást egyedileg kell meghatározni. Az injekció szubkután adandó és a beadás helyét a lipoatrophia elkerülése céljából változtatni kell. 2

A készítmény felhasználására és a kezelésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Gyermekek növekedési zavara a növekedésihormon elégtelen termelődése következtében: Szokásos adagja 0,025-0,035 mg/testtömeg-kilogramm/nap vagy 0,7-1,0 mg/testfelület m 2 /nap. Ennél nagyobb adagok alkalmazása is ismert. Prader-Willi szindróma, a növekedés és testépítés elősegítése gyermekeknél: Szokásos ajánlott adagja 0,035 mg/testtömeg-kilogramm/nap vagy 1,0 mg/testfelület m 2 /nap. A napi adag nem haladhatja meg 2,7 mg-ot. Nem kezelhetők azok a gyermekek, akiknél az éves növekedési ráta kisebb mint 1 cm és az epifízisek záródóban vannak. Turner szindróma okozta növekedési zavar: Ajánlott adagja 0,045-0,050 mg/testtömeg-kilogramm/nap vagy 1,4 mg/testfelület m 2 /nap. Növekedési zavar krónikus veseelégtelenség esetén: Szokásos ajánlott adagja 1,4 mg/testfelület m 2 /nap (azaz kb. 0,045-0,050 mg/testtömeg-kilogramm/nap). Nagyobb adagok alkalmazása is szükségessé válhat, amennyiben a növekedési sebesség túl lassú. Hathavi kezelés után dóziskorrekció válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). A gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek növekedési zavara (SGA): Az ajánlott dózis 0,035 mg/testtömeg-kilogramm/nap (1 mg/testfelület m 2 /nap) a végső testmagasság eléréséig (lásd 5.1 pont). A kezelést a terápia első éve után be kell fejezni, ha a növekedési sebesség SDS +1 alatt van. A kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a növekedés üteme < 2 cm/év és, ha szükséges, igazolni kell, hogy az epifízis záródás tekintetében a csontkor meghaladja lányoknál a 14, fiúknál a 16 évet. Adagolási javallatok gyermekeknél Javallat mg/testtömeg-kilogramm/nap mg/testfelület-m 2 /nap Növekedésihormon-hiány gyermekeknél 0,025 0,035 0,7 1,0 Prader-Willi szindróma gyermekeknél 0,035 1,0 Turner szindróma 0,045 0,050 1,4 Krónikus veseelégtelenség 0,045 0,050 1,4 Gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek (SGA) 0,035 1,0 Növekedésihormon-hiány felnőtt betegeknél: A kezelést alacsony dózissal, 0,15-0,3 mg napi adaggal kell kezdeni. Az adagot a beteg egyéni igényeinek megfelelően, fokozatosan kell emelni, alapul véve a beteg IGF-I koncentrációját. A kezelés célja az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-I) szérum koncertációjának 2 SDS-n belüli értéke az egészséges felnőttek életkor korrigált átlagértékéhez képest. A kezelés megkezdésénél normál IGF-I koncentrációval rendelkező, 2 SDS-t el nem érő betegeknek az IGF-I normálértékének felső határáig kell a növekedésihormont adagolni. A klinikai válasz és mellékhatások szintén használhatók a dózistitrálás útmutatójaként. A napi fenntartó adag ritkán haladja meg az 1,0 mg-ot. A nőknek magasabb dózisra lehet szükségük, mint a férfiaknak, akiknél idővel megnövekedett IGF-I érzékenység tapasztalható. Ez azzal a veszéllyel jár, hogy a nők, különösen akik orális ösztrogén terápiában részesülnek, alulkezeltek, míg a férfiakat túldozírozzák. A növekedésihormon pontos adagolását ezért 6 havonta ellenőrizni kell. Mivel a növekedésihormon normál fiziológiás termelődése általában az életkorral csökken, a szükséges terápiás adag redukálódhat. A legkisebb hatékony adagot kell alkalmazni. 4.3 Ellenjavallatok - Szomatropinnal vagy a készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. - Szomatropin nem alkalmazható fennálló aktív tumoros megbetegedés esetén, illetve csak a tumorellenes terápia befejezését követően kezdhető el. 3

- Szomatropin nem alkalmazható gyermekeknél a növekedés elősegítésére záródott epifízis esetén. - Szomatropin nem adható olyan Prader-Willi szindrómában (PWS) szenvedő gyermekeknek, akiknek súlyos légzéskárosodásuk van vagy túlsúlyosak (lásd 4.4 pont). - Nyílt szívműtétet, hasi műtétet, politraumát, akut légzési elégtelenséget vagy hasonló állapotokat követően fellépő komplikációk esetén, vagy hasonló akut kritikus betegségben szenvedő betegek esetében a szomatropinkezelés nem alkalmazható. (Hormonpótló terápiában résztvevő betegekre vonatkozóan lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szomatropin inzulinrezisztenciát, valamint néhány betegnél hiperglikémiát válthat ki. Ezért a betegeket glükóz intolerancia jeleinek irányában monitorozni kell. Ritka esetekben a szomatropin kezelés eredményeként 2-es típusú diabetes mellitus diagnosztizálható, de a legtöbb esetben, ahol ez előfordult, kockázati tényezők, mint például az elhízottság (ez szintén vonatkozik a PWS-ben szenvedő túlsúlyos betegekre), családi előzmény, szteroidkezelés vagy már meglévő csökkent glukóztolerancia állt fenn. Azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen diabetes mellitus-t diagnosztizáltak, a szomatropin kezelés megkezdésekor szükséges lehet az antidiabetikus terápia módosítása. A szomatropin kezelés alatt fokozott T4 - T3 átalakulást észleltek, mely a szérum T4 csökkenését és a szérum T3 koncentráció növekedését eredményezheti. Általában a perifériás pajzsmirigy hormonszintek az egészséges egyénekre vonatkozó referenciatartományon belül maradtak. A szomatropin pajzsmirigy hormonszintekre gyakorolt hatása klinikai fontosságú lehet a klinikai tüneteket nem mutató pajzsmirigy elégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél elméletileg hypothyreosis fejlődhet ki. Viszont azoknál a betegeknél, akik thyroxinpótlásban részesülnek, enyhe hyperthyreosis léphet fel. Ezért különösképpen fontos a pajzsmirigyműködés ellenőrzése a szomatropinkezelés megkezdését, valamint az adagolás beállítását követően. Malignus betegség kezelésekor másodlagosan jelentkező növekedésihormon-elégtelenségben az esetleges relapszus jeleire figyelni kell. Endokrin zavarokban szenvedő betegek esetén, beleértve a növekedésihormon-elégtelenséget is, a csípőízületi epiphyseolysis kialakulása viszonylag gyakoribb, mint az átlag népességben. Ezért szomatropin kezelésben részesülő gyermekeknél fellépő sántítás további vizsgálatok elvégzését teszi szükségessé. Erős vagy visszatérő fejfájás, látászavarok, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenékvizsgálat javasolt az esetlegesen kialakult papilla-ödéma miatt. Igazolt papilla-ödéma esetén a jóindulatú intracranialis hypertensio diagnózisára gondolni kell, és ha szükséges, a növekedésihormon-kezelést fel kell függeszteni. Jelenleg nincs elegendő bizonyíték, hogy specifikus javaslatot lehessen adni a növekedésihormon-kezelés folytatására, ha az intracranialis hypertensio megszűnt. Mindazonáltal vannak olyan klinikai tapasztalatok, melyek szerint a kezelés újraindítása gyakran lehetséges az intracranialis hypertensio visszatérése nélkül. Ha a növekedésihormon-kezelést újra indítják, az intracranialis hypertensio tüneteinek jelentkezését figyelemmel kell kísérni. 60 év feletti betegek kezelésével kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A Prader-Willi szindróma (PWS) kezelését mindig kalóriaszegény diétával kell összehangolni. Fatális kimenetelről szóló jelentések érkeztek növekedésihormon alkalmazásával kapcsolatban Prader-Willi szindrómában (PWS) szenvedő gyermekek körében, akiknél az alábbi egy vagy több kockázati tényező állt fenn: súlyos elhízás, a kórtörténetben szereplő légzéskárosodás, alvási apnoe vagy azonosítatlan légúti fertőzés. Prader-Willi szindrómában (PWS) szenvedő fiú betegek, akiknék egy vagy több kockázati tényező jelen van fokozottabban veszélyeztetettek. 4

A Prader-Willi szindrómás (PWS) betegek szomatropin kezelése előtt a felsőlégúti obstrukciót és a légúti fertőzéseket ki kell zárni. Amennyiben a betegnél felsőlégúti obstrukció tünetei jelentkeznek, azt szakorvossal kezeltetni kell a szomatropin kezelés megkezdése előtt. Az alvási apnoét a növekedésihormon-terápia bevezetése előtt, reprezentatív módszerekkel mérni kell, ilyen például a polysomnographia vagy az éjszakai oxymetria, és szükség esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani. Minden Prader-Willi szindrómás (PWS) betegnél ki kell zárni az alvási apnoet, illetve apnoe gyanúja esetén a beteget monitorozni kell. Minden Prader-Willi szindrómás (PWS) betegnél folyamatosan monitorozni kell a légúti fertőzés jeleit, a fertőzést a lehető leghamarabb diagnosztizálni és agresszíven kezelni kell. Súlyos légzőszervi rendellenességben szenvedő betegknél a szomatropin terápia kontraindikált (lásd 4.3 pont). Ha szomatropin kezelés során a betegnél felsőlégúti obstrukció tünetei jelentkeznek (beleértve a horkolás jelentkezését, ill. mértékének fokozódását) a kezelését fel kell függeszteni, és újból értékelni kell a felső légúti obstrukció lehetőségét. Szomatropin kezelés előtt és alatt a testsúlyt minden Prader-Willi szindrómás (PWS) betegnél hatékony módszerrel kontrollálni kell. A scoliosis PWS-ben szenvedő betegeknél gyakori. A scoliosis bármely gyermeknél romolhat a gyors növekedés alatt. A kezelés során figyelni kell a scoliosisra utaló jelekre. A növekedésihormonkezelésről nem mutatták ki, hogy növeli a scoliosis gyakoriságát vagy súlyosságát. A felnőttek, illetve a PWS-ben szenvedő betegek tartós kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek esetén a növekedési zavart magyarázó egyéb egészségügyi okokat a kezelés előtt ki kell zárni. Gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek (SGA) kezelésének megkezdése előtt, majd azt követően évenként mérni kell az éhgyomri inzulin- és a vércukorszintet. Azoknál a betegeknél, akiknél a diabetes mellitus kockázata fokozott (családi előzmény, elhízás, súlyos inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans) orális glükóztolerancia tesztet (OGTT) kell végezni. Ha a diabetes nyilvánvaló, növekedésihormon nem adható. A kezelés elkezdése előtt és azt követően évenként kétszer ajánlott az IGF-I szint mérése a gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekekben (SGA). Ha az ismételt mérésnél az IGF-I szint meghaladja a referencia korra és pubertás státuszra vonatkoztatott +2 SD értéket, az IGF-I / IGFBP-3 arányt lehet a dózisbeállításnál figyelembe venni. Kevés a tapasztalat a gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek (SGA) pubertás kezdetéhez közeli időszakában elkezdett kezeléséről. Ezért a pubertás kezdetéhez közel nem ajánlatos a kezelés megindítása. Silver-Russel szindrómás betegek növekedésihormon-kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A növekedésihormonnal kezelt, gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermek (SGA) már elért testmagasság-növekedése elveszhet, ha a kezelést a végső testmagasság elérése előtt abbahagyják. Krónikus veseelégtelenségben, a kezelés megkezdése előtt a vesefunkció a normálérték 50%-a alatt kell hogy legyen. A növekedési zavar igazolásához a növekedési ütemet a kezelés beállítása előtt egy éven át figyelemmel kell kísérni. Ezen időszak alatt a veseelégtelenség konzervatív kezelését (mely 5

magában foglalja az acidosis, mellékpajzsmirigy-túlműködés, valamint a táplálkozási állapot ellenőrzését) el kell kezdeni, és a hormonkezelés egész ideje alatt fenn kell tartani. Vesetranszplantáció esetén a kezelést be kell szüntetni. Az Omnitrope készítménnyel kezelt krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek végső testmagasságára vonatkozó adatok ezidáig nem állnak rendelkezésre. A felépülés időszakában alkalmazott szomatropin hatását két placebo-kontrollos kísérletben vizsgálták 522, kritikus betegségben szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akiknél nyílt szívműtét, hasi műtétet, politraumát, illetőleg akut légzési elégtelenséget követően komplikációk léptek fel. A halandóság magasabb volt azoknál a betegeknél, akiket napi 5,3 vagy 8 mg szomatropinnal kezeltek, mint a placebóval kezelteknél (42%, illetve 19%). Következésképpen, az ilyen betegek nem kezelhetők szomatropinnal. Mivel az akut kritikus betegségben szenvedő betegek növekedésihormon-pótlásának biztonságosságáról nem áll rendelkezésre információ, ezért ezeknél a betegeknél a kezelés előnyeit mérlegelni kell annak potenciális kockázatával szemben. Minden beteg esetén, akiknél hasonló vagy más akut, kritikus betegség lép fel, a kezelés előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő felnőtteken végzett interakciós vizsgálat adatai szerint, a szomatropin adagolása növelheti a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált vegyületek clearance-ét. A citokróm P450 3A4 által metabolizált vegyületek clearance-e (pl. nemi hormonok, kortikoszteroidok, görcsgátlószerek és ciklosporin) nagymértékben megnőhet, ezen vegyületek alacsonyabb plazmaszintjét eredményezve. Klinikai jelentősége nem ismeretes. A diabetes mellitusban, illetőleg pajzsmirigy-rendellenességben szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a 4.4 pontot, az orális ösztrogénpótló kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan a 4.2 pontot. 4.6 Terhesség és szoptatás Omnitrope esetében nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat terhes nők kezelését illetően. Az Omnitrope reproduktív toxicitására vonatkozóan nincsenek állatkísérletes adatok. Terhesség esetén az Omnitrope kezelést abba kell hagyni. Normális terhesség során, a 20. hét után a hypophysis növekedésihormon-szintje jelentősen csökken és a 30. hét körül szinte teljesen átveszi helyét a placenta növekedésihormonja. Következésképpen, nem valószínű, hogy a növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő nőknél a szomatropinnal folytatott hormonpótló kezelés a terhesség utolsó harmadában szükséges lenne. Nem ismert, hogy a szomatropin kiválasztódik-e az anyatejbe, bár az intakt fehérje felszívódása a csecsemő gyomor-bélrendszeréből teljes mértékben valószínűtlen. Szoptató nők Omnitrope kezelését körültekintően kell végezni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatást nem figyeltek meg. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A növekedésihormon-hiányban szenvedő betegekre jellemző az extracelluláris volumenhiány. A szomatropinkezelés megkezdésével ez a deficit igen gyorsan helyreáll. Felnőtt betegeken gyakoriak a folyadékvisszatartással kapcsolatos nemkívánatos hatások, mint a perifériás ödéma, végtagmerevség, 6

arthralgia, myalgia és paraesthesia. Ezek a kezelés első hónapjaiban megjelenő nemkívánt hatások általában enyhék, közepes fokúak, majd spontán módon vagy a dózis csökkentésével megszűnnek. Ezen nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága összefügg az alkalmazott dózissal, valamint a beteg életkorával, és valószínűleg fordítottan arányos a növekedésihormon-hiány kialakulásának időpontjával. Gyermekek esetében hasonló nemkívánatos hatások megjelenése nem gyakori. Gyermekeknél az injekció helyén fellépő átmeneti helyi bőrreakció gyakori. 2-es típusú diabetes mellitus kialakulását néhány esetben jelentették. Ritkán előfordult benignus intracranialis hypertensio. A carpalis alagút szindróma felnőtt betegeknél nem gyakori mellékhatás. A betegek közel egy százalékánál a szomatropin kezelés antitestek képződését váltotta ki. Ezen antitestek kötődési kapacitása kismértékű volt, és képződésük klinikai változást nem eredményezett. Jóindulatú és rosszindulatú daganatok Nagyon ritka (<1/10 000): Leukémia Immunrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10): Antitestek képződése Endokrin betegségek Ritka (> 1/10 000, <1/1000): 2-es típusú diabetes mellitus Idegrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10): Felnőtteknél: paraesthesia Nem gyakori (>1/1000, <1/100): Felnőtteknél: carpalis alagút szindróma, gyermekeknél: paraesthesia. Ritka (> 1/10 000, <1/1000): Benignus intracranialis hypertensio. Bőr és bőr alatti kötőszövet betegségei Gyakori (>1/100, <1/10): Gyermekeknél átmeneti helyi bőrreakciók. Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10): Felnőtteknél: végtagmerevség, arthralgia, myalgia. Nem gyakori (>1/1000, <1/100): Gyermekeknél: végtagmerevség, arthralgia, myalgia. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10): Felnőtteknél: perifériás ödéma. Nem gyakori (>1/1000, <1/100): Gyermekeknél: perifériás ödéma. Beszámoltak arról, hogy a szomatropin csökkenti a szérumkortizolszintet, valószínűleg a carrier fehérjékre gyakorolt hatás vagy a megnövekedett hepatikus-clearance következtében. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége korlátozott lehet. Omnitrope terápia megkezdése előtt azonban a kortikoszteroid pótló terápia optimalizálása szükséges. Növekedésihormon-hiányos szomatropinnal kezelt gyermekeken nagyon ritkán leukémia kialakulását észlelték, de a megbetegedés gyakorisága a nem hormonhiányos betegekéhez hasonlónak bizonyult. 4.9 Túladagolás Sem túladagolásról, sem intoxikációról nem érkezett jelentés. Az akut túladagolás először hipoglikémiát, azt követően pedig hiperglikémiát eredményezhet. 7

A hosszantartó túladagolás a növekedésihormon-többlet ismert hatásaival megegyező tüneteket eredményezhet. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hypophysis elülső lebenyének hormonjai és analógjai. ATC kód: H01AC01. A szomatropin hatékony metabolikus hormon, mely fontos szerepet játszik a zsírok, szénhidrátok és proteinek metabolizmusában. Elégtelen endogén növekedésihormonnal rendelkező gyermekeknél a szomatropin stimulálja a lineáris növekedést és fokozza a növekedési ütemet. Mind felnőtteknél, mind gyermekeknél, a szomatropin normális testösszetételt tart fent azáltal, hogy növeli a nitrogén retenciót, stimulálja a vázizomzat növekedését, illetve mobilizálja a test zsírkészletét. Főleg a viscerális zsírszövetek reagálnak a szomatropinra. A hangsúlyozott lipolízis mellett, a szomatropin csökkenti a trigliceridek zsírraktárakba való felvételét. Az IGF-I (Inzulin-like Growth Factor I), valamint az IGFBP3 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 3) szérumszintet a szomatropin emeli. Ezenkívül még az alábbi hatások mutathatók ki: Zsírmetabolizmus: A szomatropin indukálja a máj LDL-koleszterin receptorait, és hatással van a szérumlipidek és lipoproteinek profiljára. A szomatropin alkalmazása növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő betegek esetében, általában a szérum LDL és az apolipoprotein B csökkenését eredményezi. A szérum összkoleszterin tartalmának csökkenése is megfigyelhető. Szénhidrát metabolizmus: A szomatropin növeli az inzulinszintet, de az éhgyomri vércukorszint általában változatlan. Hypopituiter gyermekeknél éhgyomri hipoglikémia tapasztalható. A szomatropin az előbbi jelenséget visszafordítja. Víz és ásványianyag metabolizmus: A növekedésihormon-elégtelenség a plazma és az extracelluláris térfogat csökkenésével jár. Mindkettő gyorsan megnő a szomatropin kezelést követően. A szomatropin indukálja a nátrium, kálium és a foszfor retencióját. Csontmetabolizmus: A szomatropin stimulálja a csontozat turnoverét. A szomatropin hosszú távú alkalmazása az osteopeniában szenvedő növekedésihormon-hiányos betegeknél a csontozat ásványianyag tartalmának és sűrűségének a növekedését eredményezi a teherviselő pontoknál. Fizikai kapacitás: Az izomerő és a fizikai erőnlét tartós szomatropin kezelés során jelentősen javul. A szomatropin a szív teljesítőképességét szintén növeli, noha a mechanizmus, melynek révén ez megvalósul, még nem teljesen tisztázott. Ehhez a hatáshoz a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése hozzájárulhat. Klinikai vizsgálatokban a gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekeket (SGA) napi 0,033, ill. 0,067 mg/testtömeg-kilogramm szomatropinnal kezeltek a végleges testmagasság eléréséig. Ötvenhat, folyamatosan kezelt, és a végleges testmagasságot elért (vagy ahhoz közeli) betegben a kezdeti magasságtól kiindulva az átlagos változás +1,90 SDS (0,033 mg/testtömeg-kilogramm/nap) és +2,19 SDS (0,067 mg/testtömeg-kilogramm/nap) volt. Irodalmi adatok szerint a kezeletlen gesztációs időhöz képest kicsinek született (SGA), korai spontán növekedést nem mutató gyermekek késői növekedése 0,5 SDS. Hosszútávú biztonsági adatok még nem állnak rendelkezésre. 8

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció A szubkután alkalmazott szomatropin biohasznosulása körülbelül 80%, mind az egészséges egyénekben, mind a növekedésihormon-hiányban szenvedő betegekben. Az Omnitrope 5 mg szubkután dózisa 49 ± 19 µg/l tartományon belüli C max értéket eredményez, a t max pedig 4,1 ± 1,6 órás időintervallumban mozog. Elimináció A szomatropin átlagos felezési ideje, intravénás adagolást követően, növekedésihormonelégtelenségben szenvedő felnőtteknél körülbelül 0,4 óra. Szubkután alkalmazást követően azonban 3 órás felezési idő érhető el. A megfigyelhető különbség valószínűleg a szubkután alkalmazást követő, az injekció beadásának helyéről való lassú felszívódás eredménye. Szubpopulációk A szomatropin abszolút biohasznosulása a szubkután alkalmazást követően férfiaknál, illetve nőknél hasonlónak tűnik. Különböző rasszok, gyermekek és időskorúak, valamint vese-, máj- vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében alkalmazott szomatropin farmakokinetikájáról ismereteink hiányosak vagy nincsenek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az Omnitrope-pal végzett vizsgálatok során szubakut toxicitásra, valamint a lokális toleranciára vonatkozó klinikailag releváns hatást nem figyeltek meg. Egyéb, a szomatropinnal történt általános toxicitási, lokális tolerancia és reprodukciós toxicitási vizsgálatok klinikailag releváns hatást nem igazoltak. A génmutációra és kromoszóma rendellenesség indukciójára vonatkozó szomatropinnal in vitro és in vivo végzett genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt mutattak. Tartósan szomatropinnal kezelt betegek esetében, egy in vitro vizsgálat során, a bleomicin hatóanyagú radiomimetikus gyógyszer alkalmazását követően vett vérmintából a limfociták vizsgálata fokozott kromószómatörékenységet mutatott. A megfigyelés klinikai jelentősége nem ismeretes. Egy másik, a szomatropinnal végzett vizsgálat során a hosszantartó szomatropinkezelésben részesült betegek limfocitáiban a kromoszóma-abnormalitás fokozódását nem igazolták. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Omnitrope 1,3 mg/ml por oldatos injekcióhoz: glicin dinátrium-hidrogén-foszfát nátrium-dihidrogén-foszfát Oldószer oldatos injekcióhoz: injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Ez a készítmény más készítménnyel nem keverhető. 9

6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Elkészítést követően ajánlott azonnal felhasználni, annak ellenére, hogy a 2 C-8 C hőmérsékleten, 24 óráig tárolt injekciós oldat stabilitását igazolták. 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós üveg: Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8 C). Nem fagyasztható. Fénytől védve, az eredeti csomagolásban tárolandó. Elkészített oldat: Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8 C). Nem fagyasztható. Fénytől védve, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Omnitrope por oldatos injekcióhoz Fehér por színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, fluor gyantával laminált butil gumidugóval lezárva, aluminium szalaggal és lepattintható kupakkal rögzítve. Oldószer oldatos injekcióhoz Tiszta, színtelen folyadék színtelen I-es típusú injekciós üvegben, fluor gyantával laminált klorobutil elasztomer dugóval lezárva, lakozott aluminium szalaggal és fehér polipropilén lepattintható kupakkal ellátva. Kiszerelés: Egy port tartalmazó injekciós üveg és egy oldószeres injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Az Omnitrope 1,3 mg készítmény két injekciós üvegben található; az egyik injekciós üveg a por hatóanyagot, a másik egyszerhasználatos injekciós üveg pedig az oldószert tartalmazza. Valamennyi injekciós üveg tartalmát kizárólag a hozzá tartozó oldószerben lehet feloldani. Az elkészített oldatot, steril, egyszerhasználatos fecskendővel kell beadni. Az oldat elkészítése: 1. Mosson kezet! 2. Pattintsa le az injekciós üveg műanyag védőkupakját! 3. A kontamináció elkerülése érdekében törölje le az injekciós üvegek felső részét fertőtlenítő oldattal! 4. Az összes oldószert steril, egyszerhasználatos fecskendővel (pl. 2 ml-es fecskendővel) és tűvel (pl. 0,33 mm x 12,7 mm) szívja ki az injekciós üvegből! 5. Fogja meg a port tartalmazó injekciós üveget, szúrja keresztül a tűt a gumidugón, és injektálja bele az oldatot lassan, az injekciós üveg fala mentén, így elkerülhető a habzás! 6. Óvatosan mozgassa meg néhányszor az injekciós üveget, hogy elősegítse az oldódást! Ne rázza fel, mert ezzel a hatóanyag denaturálódhat! 7. Ha az oldat zavaros vagy szemcséket tartalmaz, tilos felhasználni! Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie! 8. Fordítsa az injekciós üveget fejjel lefelé, és megfelelő méretű, steril, egyszerhasználatos fecskendővel (pl. 1 ml-es fecskendő) és tűvel (pl. 0,25 mm x 8 mm) szívjon fel a szükséges dózisnál valamivel nagyob mennyiséget a fecskendőbe! Távolítsa el a légbuborékokat a fecskendőből. Állítsa be a fecskendőn a kívánt mennyiséget! 9. Tisztítsa meg az injekció helyét alkoholos vattával és szubkután adja be a készítményt! 10. A fel nem használt oldatot és a hulladékot a helyi hatósági követelményeknek megfelelően meg kell semmisíteni! 10

Elkészítést követően az oldatot azonnal fel kell használni! Az oldat egyszeri használatra való. A felhasználás után megmaradt oldatot meg kell semmisíteni! A fel nem használt oldatot és a hulladékot a helyi hatósági követelményeknek megfelelően meg kell semmisíteni! Általános információ: Az elkészített oldatnak színtelennek kell lennie! Ha az oldat zavaros, ne használja fel! Az orvosnak vagy más megfelelően képzett egészségügyi szakembernek tájékoztatnia kell a betegeket és ápolóikat az Omnitrope megfelelő használatáról és a vonatkozó tudnivalókról! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 11

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Omnitrope 5 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml kész szuszpenzió 5 mg (15 NE) szomatropint* tartalmaz. * genetikailag módosított Escherichia coli törzzsel termeltetett A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér por. Oldószer: tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Gyermekek Növekedésihormon (GH) nem megfelelő szekréciója miatt bekövetkező növekedési zavarok, illetve a Turner szindrómával vagy krónikus veseelégtelenséggel társult növekedési zavar. A gesztációs korhoz képest kicsinek (small for gestational age SGA) született gyermekek növekedési zavara (aktuális testmagasság standard deviációs pontszáma [standard deviation score SDS] < -2,5, a szülői korrigált testmagasság SDS < -1), akiknek születési súlya és/vagy testmagassága -2 SD (standard deviáció) alatti, és akik 4 éves korukra vagy később sem zárkóznak fel kortársaikhoz (növekedési ütem [height velocity HV] SDS < 0 a megelőző év folyamán). Prader-Willi szindróma (PWS) esetén a növekedés és testfelépítés elősegítése. A PWS diagnózisát megfelelő genetikai vizsgálatnak kell alátámasztania. Felnőttek Felnőttek hormonpótló terápiája kifejezett növekedésihormon-hiány esetén. Súlyos növekedésihormon-hiányban szenvedő felnőtt betegek azok, akiknél ismert a hypothalamus hypophysis rendellenessége és a hypophysishormonok közül legalább egynek (kivéve a prolaktint) a hiánya áll fenn. Ezen betegeknél egy funkcionális vizsgálatot kell végezni a növekedésihormon-hiány fennállásának vagy kizárásának megállapítására. Két funkcionális vizsgálat elvégzése ajánlott azon betegeknél, akik gyermekkoruk óta izolált, idiopathiás növekedésihormon-hiányban szenvednek (bizonyítottan nem hypothalamus-hypophysis betegség vagy cranialis besugárzás következtében), kivéve azon betegeket, akiknél alacsony IGF-I szint mérhető (SDS < - 2), mert ezen betegeknél egyetlen teszt eredménye elfogadható. A funkcionális vizsgálat végpontja (cut-off point) jól definiált legyen. 4.2 Adagolás és alkalmazás A diagnózis felállítását és a szomatropin kezelést csak olyan orvosok kezdhetik és monitorozhatják, akik a terápiás javallatok szerinti betegek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelően képzettek és tapasztaltak. Az adagolást és alkalmazást egyedileg kell meghatározni. 12

Az injekció szubkután adandó és a beadás helyét a lipoatrophia elkerülése céljából változtatni kell. A készítmény felhasználására és a kezelésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Gyermekek növekedési zavara a növekedésihormon elégtelen termelődése következtében: Szokásos adagja 0,025-0,035 mg/testtömeg-kilogramm/nap vagy 0,7-1,0 mg/testfelület m 2 /nap. Ennél nagyobb adagok alkalmazása is ismert. Prader-Willi szindróma, a növekedés és testépítés elősegítése gyermekeknél: Szokásos ajánlott adagja 0,035 mg/testtömeg-kilogramm/nap vagy 1,0 mg/testfelület m 2 /nap. A napi adag nem haladhatja meg 2,7 mg-ot. Nem kezelhetők azok a gyermekek, akiknél az éves növekedési ráta kisebb mint 1 cm és az epifízisek záródóban vannak. Turner szindróma okozta növekedési zavar: Ajánlott adagja 0,045-0,050 mg/testtömeg-kilogramm/nap vagy 1,4 mg/testfelület m 2 /nap. Növekedési zavar krónikus veseelégtelenség esetén: Szokásos ajánlott adagja 1,4 mg/testfelület m 2 /nap (azaz kb. 0,045-0,050 mg/testtömeg-kilogramm/nap). Nagyobb adagok alkalmazása is szükségessé válhat, amennyiben a növekedési sebesség túl lassú. Hathavi kezelés után dóziskorrekció válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). A gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek növekedési zavara (SGA): Az ajánlott dózis 0,035 mg/testtömeg-kilogramm/nap (1 mg/testfelület m 2 /nap) a végső testmagasság eléréséig (lásd 5.1 pont). A kezelést a terápia első éve után be kell fejezni, ha a növekedési sebesség SDS +1 alatt van. A kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a növekedés üteme < 2 cm/év és, ha szükséges, igazolni kell, hogy az epifízis záródás tekintetében a csontkor meghaladja lányoknál a 14, fiúknál a 16 évet. Adagolási javallatok gyermekeknél Javallat mg/testtömeg-kilogramm/nap mg/testfelület-m 2 /nap Növekedésihormon-hiány gyermekeknél 0,025 0,035 0,7 1,0 Prader-Willi szindróma gyermekeknél 0,035 1,0 Turner szindróma 0,045 0,050 1,4 Krónikus veseelégtelenség 0,045 0,050 1,4 Gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek (SGA) 0,035 1,0 Növekedésihormon-hiány felnőtt betegeknél: A kezelést alacsony dózissal, 0,15-0,3 mg napi adaggal kell kezdeni. Az adagot a beteg egyéni igényeinek megfelelően, fokozatosan kell emelni, alapul véve a beteg IGF-I koncentrációját. A kezelés célja az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-I) szérum koncertációjának 2 SDS-n belüli értéke az egészséges felnőttek életkor korrigált átlagértékéhez képest. A kezelés megkezdésénél normál IGF-I koncentrációval rendelkező, 2 SDS-t el nem érő betegeknek az IGF-I normálértékének felső határáig kell a növekedésihormont adagolni. A klinikai válasz és mellékhatások szintén használhatók a dózistitrálás útmutatójaként. A napi fenntartó adag ritkán haladja meg az 1,0 mg-ot. A nőknek magasabb dózisra lehet szükségük, mint a férfiaknak, akiknél idővel megnövekedett IGF-I érzékenység tapasztalható. Ez azzal a veszéllyel jár, hogy a nők, különösen akik orális ösztrogén terápiában részesülnek, alulkezeltek, míg a férfiakat túldozírozzák. A növekedésihormon pontos adagolását ezért 6 havonta ellenőrizni kell. Mivel a növekedésihormon normál fiziológiás termelődése általában az életkorral csökken, a szükséges terápiás adag redukálódhat. A legkisebb hatékony adagot kell alkalmazni. 4.3 Ellenjavallatok - Szomatropinnal vagy a készítmény bármely összetevőjével (benzilalkohol) szembeni túlérzékenység. 13

- Szomatropin nem alkalmazható fennálló aktív tumoros megbetegedés esetén, illetve csak a tumorellenes terápia befejezését követően kezdhető el. - Szomatropin nem alkalmazható gyermekeknél a növekedés elősegítésére záródott epifízis esetén. - Szomatropin nem adható olyan Prader-Willi szindrómában (PWS) szenvedő gyermekeknek, akiknek súlyos légzéskárosodásuk van vagy túlsúlyosak (lásd 4.4 pont). - Nyílt szívműtétet, hasi műtétet, politraumát, akut légzési elégtelenséget vagy hasonló állapotokat követően fellépő komplikációk esetén, vagy hasonló akut kritikus betegségben szenvedő betegek esetében a szomatropinkezelés nem alkalmazható. (Hormonpótló terápiában résztvevő betegekre vonatkozóan lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szomatropin inzulinrezisztenciát, valamint néhány betegnél hiperglikémiát válthat ki. Ezért a betegeket glükóz intolerancia jeleinek irányában monitorozni kell. Ritka esetekben a szomatropin kezelés eredményeként 2-es típusú diabetes mellitus diagnosztizálható, de a legtöbb esetben, ahol ez előfordult, kockázati tényezők, mint például az elhízottság (ez szintén vonatkozik a PWS-ben szenvedő túlsúlyos betegekre), családi előzmény, szteroidkezelés vagy már meglévő csökkent glukóztolerancia állt fenn. Azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen diabetes mellitus-t diagnosztizáltak, a szomatropin kezelés megkezdésekor szükséges lehet az antidiabetikus terápia módosítása. A szomatropin kezelés alatt fokozott T4 - T3 átalakulást észleltek, mely a szérum T4 csökkenését és a szérum T3 koncentráció növekedését eredményezheti. Általában a perifériás pajzsmirigy hormonszintek az egészséges egyénekre vonatkozó referenciatartományon belül maradtak. A szomatropin pajzsmirigy hormonszintekre gyakorolt hatása klinikai fontosságú lehet a klinikai tüneteket nem mutató pajzsmirigy elégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél elméletileg hypothyreosis fejlődhet ki. Viszont azoknál a betegeknél, akik thyroxinpótlásban részesülnek, enyhe hyperthyreosis léphet fel. Ezért különösképpen fontos a pajzsmirigyműködés ellenőrzése a szomatropinkezelés megkezdését, valamint az adagolás beállítását követően. Malignus betegség kezelésekor másodlagosan jelentkező növekedésihormon-elégtelenségben az esetleges relapszus jeleire figyelni kell. Endokrin zavarokban szenvedő betegek esetén, beleértve a növekedésihormon-elégtelenséget is, a csípőízületi epiphyseolysis kialakulása viszonylag gyakoribb, mint az átlag népességben. Ezért szomatropin kezelésben részesülő gyermekeknél fellépő sántítás további vizsgálatok elvégzését teszi szükségessé. Erős vagy visszatérő fejfájás, látászavarok, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenékvizsgálat javasolt az esetlegesen kialakult papilla-ödéma miatt. Igazolt papilla-ödéma esetén a jóindulatú intracranialis hypertensio diagnózisára gondolni kell, és ha szükséges, a növekedésihormon-kezelést fel kell függeszteni. Jelenleg nincs elegendő bizonyíték, hogy specifikus javaslatot lehessen adni a növekedésihormon-kezelés folytatására, ha az intracranialis hypertensio megszűnt. Mindazonáltal vannak olyan klinikai tapasztalatok, melyek szerint a kezelés újraindítása gyakran lehetséges az intracranialis hypertensio visszatérése nélkül. Ha a növekedésihormon-kezelést újra indítják, az intracranialis hypertensio tüneteinek jelentkezését figyelemmel kell kísérni. 60 év feletti betegek kezelésével kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A Prader-Willi szindróma (PWS) kezelését mindig kalóriaszegény diétával kell összehangolni. Fatális kimenetelről szóló jelentések érkeztek növekedésihormon alkalmazásával kapcsolatban Prader-Willi szindrómában (PWS) szenvedő gyermekek körében, akiknél az alábbi egy vagy több kockázati tényező állt fenn: súlyos elhízás, a kórtörténetben szereplő légzéskárosodás, alvási apnoe 14

vagy azonosítatlan légúti fertőzés. Prader-Willi szindrómában (PWS) szenvedő fiú betegek, akiknék egy vagy több kockázati tényező jelen van fokozottabban veszélyeztetettek. A Prader-Willi szindrómás (PWS) betegek szomatropin kezelése előtt a felsőlégúti obstrukciót és a légúti fertőzéseket ki kell zárni. Amennyiben a betegnél felsőlégúti obstrukció tünetei jelentkeznek, azt szakorvossal kezeltetni kell a szomatropin kezelés megkezdése előtt. Az alvási apnoét a növekedésihormon-terápia bevezetése előtt, reprezentatív módszerekkel mérni kell, ilyen például a polysomnographia vagy az éjszakai oxymetria, és szükség esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani. Minden Prader-Willi szindrómás (PWS) betegnél ki kell zárni az alvási apnoet, illetve apnoe gyanúja esetén a beteget monitorozni kell. Minden Prader-Willi szindrómás (PWS) betegnél folyamatosan monitorozni kell a légúti fertőzés jeleit, a fertőzést a lehető leghamarabb diagnosztizálni és agresszíven kezelni kell. Súlyos légzőszervi rendellenességben szenvedő betegknél a szomatropin terápia kontraindikált (lásd 4.3 pont). Ha szomatropin kezelés során a betegnél felsőlégúti obstrukció tünetei jelentkeznek (beleértve a horkolás jelentkezését, ill. mértékének fokozódását) a kezelését fel kell függeszteni, és újból értékelni kell a felső légúti obstrukció lehetőségét. Szomatropin kezelés előtt és alatt a testsúlyt minden Prader-Willi szindrómás (PWS) betegnél hatékony módszerrel kontrollálni kell. A scoliosis PWS-ben szenvedő betegeknél gyakori. A scoliosis bármely gyermeknél romolhat a gyors növekedés alatt. A kezelés során figyelni kell a scoliosisra utaló jelekre. A növekedésihormonkezelésről nem mutatták ki, hogy növeli a scoliosis gyakoriságát vagy súlyosságát. A felnőttek, illetve a PWS-ben szenvedő betegek tartós kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek esetén a növekedési zavart magyarázó egyéb egészségügyi okokat a kezelés előtt ki kell zárni. Gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek (SGA) kezelésének megkezdése előtt, majd azt követően évenként mérni kell az éhgyomri inzulin- és a vércukorszintet. Azoknál a betegeknél, akiknél a diabetes mellitus kockázata fokozott (családi előzmény, elhízás, súlyos inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans) orális glükóztolerancia tesztet (OGTT) kell végezni. Ha a diabetes nyilvánvaló, növekedésihormon nem adható. A kezelés elkezdése előtt és azt követően évenként kétszer ajánlott az IGF-I szint mérése a gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekekben (SGA). Ha az ismételt mérésnél az IGF-I szint meghaladja a referencia korra és pubertás státuszra vonatkoztatott +2 SD értéket, az IGF-I / IGFBP-3 arányt lehet a dózisbeállításnál figyelembe venni. Kevés a tapasztalat a gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekek (SGA) pubertás kezdetéhez közeli időszakában elkezdett kezeléséről. Ezért a pubertás kezdetéhez közel nem ajánlatos a kezelés megindítása. Silver-Russel szindrómás betegek növekedésihormon-kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A növekedésihormonnal kezelt, gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermek (SGA) már elért testmagasság-növekedése elveszhet, ha a kezelést a végső testmagasság elérése előtt abbahagyják. 15

Krónikus veseelégtelenségben, a kezelés megkezdése előtt a vesefunkció a normálérték 50%-a alatt kell hogy legyen. A növekedési zavar igazolásához a növekedési ütemet a kezelés beállítása előtt egy éven át figyelemmel kell kísérni. Ezen időszak alatt a veseelégtelenség konzervatív kezelését (mely magában foglalja az acidosis, mellékpajzsmirigy-túlműködés, valamint a táplálkozási állapot ellenőrzését) el kell kezdeni, és a hormonkezelés egész ideje alatt fenn kell tartani. Vesetranszplantáció esetén a kezelést be kell szüntetni. Az Omnitrope készítménnyel kezelt krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek végső testmagasságára vonatkozó adatok ezidáig nem állnak rendelkezésre. A felépülés időszakában alkalmazott szomatropin hatását két placebo-kontrollos kísérletben vizsgálták 522, kritikus betegségben szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akiknél nyílt szívműtét, hasi műtétet, politraumát, illetőleg akut légzési elégtelenséget követően komplikációk léptek fel. A halandóság magasabb volt azoknál a betegeknél, akiket napi 5,3 vagy 8 mg szomatropinnal kezeltek, mint a placebóval kezelteknél (42%, illetve 19%). Következésképpen, az ilyen betegek nem kezelhetők szomatropinnal. Mivel az akut kritikus betegségben szenvedő betegek növekedésihormon-pótlásának biztonságosságáról nem áll rendelkezésre információ, ezért ezeknél a betegeknél a kezelés előnyeit mérlegelni kell annak potenciális kockázatával szemben. Minden beteg esetén, akiknél hasonló vagy más akut, kritikus betegség lép fel, a kezelés előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő felnőtteken végzett interakciós vizsgálat adatai szerint, a szomatropin adagolása növelheti a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált vegyületek clearance-ét. A citokróm P450 3A4 által metabolizált vegyületek clearance-e (pl. nemi hormonok, kortikoszteroidok, görcsgátlószerek és ciklosporin) nagymértékben megnőhet, ezen vegyületek alacsonyabb plazmaszintjét eredményezve. Klinikai jelentősége nem ismeretes. A diabetes mellitusban, illetőleg pajzsmirigy-rendellenességben szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a 4.4 pontot, az orális ösztrogénpótló kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan a 4.2 pontot. 4.6 Terhesség és szoptatás Omnitrope esetében nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat terhes nők kezelését illetően. Az Omnitrope reproduktív toxicitására vonatkozóan nincsenek állatkísérletes adatok. Terhesség esetén az Omnitrope kezelést abba kell hagyni. Normális terhesség során, a 20. hét után a hypophysis növekedésihormon-szintje jelentősen csökken és a 30. hét körül szinte teljesen átveszi helyét a placenta növekedésihormonja. Következésképpen, nem valószínű, hogy a növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő nőknél a szomatropinnal folytatott hormonpótló kezelés a terhesség utolsó harmadában szükséges lenne. Nem ismert, hogy a szomatropin kiválasztódik-e az anyatejbe, bár az intakt fehérje felszívódása a csecsemő gyomor-bélrendszeréből teljes mértékben valószínűtlen. Szoptató nők Omnitrope kezelését körültekintően kell végezni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatást nem figyeltek meg. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 16

A növekedésihormon-hiányban szenvedő betegekre jellemző az extracelluláris volumenhiány. A szomatropinkezelés megkezdésével ez a deficit igen gyorsan helyreáll. Felnőtt betegeken gyakoriak a folyadékvisszatartással kapcsolatos nemkívánatos hatások, mint a perifériás ödéma, végtagmerevség, arthralgia, myalgia és paraesthesia. Ezek a kezelés első hónapjaiban megjelenő nemkívánt hatások általában enyhék, közepes fokúak, majd spontán módon vagy a dózis csökkentésével megszűnnek. Ezen nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága összefügg az alkalmazott dózissal, valamint a beteg életkorával, és valószínűleg fordítottan arányos a növekedésihormon-hiány kialakulásának időpontjával. Gyermekek esetében hasonló nemkívánatos hatások megjelenése nem gyakori. Gyermekeknél az injekció helyén fellépő átmeneti helyi bőrreakció gyakori. 2-es típusú diabetes mellitus kialakulását néhány esetben jelentették. Ritkán előfordult benignus intracranialis hypertensio. A carpalis alagút szindróma felnőtt betegeknél nem gyakori mellékhatás. A betegek közel egy százalékánál a szomatropin kezelés antitestek képződését váltotta ki. Ezen antitestek kötődési kapacitása kismértékű volt, és képződésük klinikai változást nem eredményezett. Jóindulatú és rosszindulatú daganatok Nagyon ritka (<1/10 000): Leukémia Immunrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10): Antitestek képződése Endokrin betegségek Ritka (> 1/10 000, <1/1000): 2-es típusú diabetes mellitus Idegrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10): Felnőtteknél: paraesthesia Nem gyakori (>1/1000, <1/100): Felnőtteknél: carpalis alagút szindróma, gyermekeknél: paraesthesia. Ritka (> 1/10 000, <1/1000): Benignus intracranialis hypertensio. Bőr és bőr alatti kötőszövet betegségei Gyakori (>1/100, <1/10): Gyermekeknél átmeneti helyi bőrreakciók. Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10): Felnőtteknél: végtagmerevség, arthralgia, myalgia. Nem gyakori (>1/1000, <1/100): Gyermekeknél: végtagmerevség, arthralgia, myalgia. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10): Felnőtteknél: perifériás ödéma. Nem gyakori (>1/1000, <1/100): Gyermekeknél: perifériás ödéma. Beszámoltak arról, hogy a szomatropin csökkenti a szérumkortizolszintet, valószínűleg a carrier fehérjékre gyakorolt hatás vagy a megnövekedett hepatikus-clearance következtében. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége korlátozott lehet. Omnitrope terápia megkezdése előtt azonban a kortikoszteroid pótló terápia optimalizálása szükséges. Növekedésihormon-hiányos szomatropinnal kezelt gyermekeken nagyon ritkán leukémia kialakulását észlelték, de a megbetegedés gyakorisága a nem hormonhiányos betegekéhez hasonlónak bizonyult. 4.9 Túladagolás Sem túladagolásról, sem intoxikációról nem érkezett jelentés. 17

Az akut túladagolás először hipoglikémiát, azt követően pedig hiperglikémiát eredményezhet. A hosszantartó túladagolás a növekedésihormon-többlet ismert hatásaival megegyező tüneteket eredményezhet. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hypophysis elülső lebenyének hormonjai és analógjai. ATC kód: H01AC01. A szomatropin hatékony metabolikus hormon, mely fontos szerepet játszik a zsírok, szénhidrátok és proteinek metabolizmusában. Elégtelen endogén növekedésihormonnal rendelkező gyermekeknél a szomatropin stimulálja a lineáris növekedést és fokozza a növekedési ütemet. Mind felnőtteknél, mind gyermekeknél, a szomatropin normális testösszetételt tart fent azáltal, hogy növeli a nitrogén retenciót, stimulálja a vázizomzat növekedését, illetve mobilizálja a test zsírkészletét. Főleg a viscerális zsírszövetek reagálnak a szomatropinra. A hangsúlyozott lipolízis mellett, a szomatropin csökkenti a trigliceridek zsírraktárakba való felvételét. Az IGF-I (Inzulin-like Growth Factor I), valamint az IGFBP3 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 3) szérumszintet a szomatropin emeli. Ezenkívül még az alábbi hatások mutathatók ki: Zsírmetabolizmus: A szomatropin indukálja a máj LDL-koleszterin receptorait, és hatással van a szérumlipidek és lipoproteinek profiljára. A szomatropin alkalmazása növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő betegek esetében, általában a szérum LDL és az apolipoprotein B csökkenését eredményezi. A szérum összkoleszterin tartalmának csökkenése is megfigyelhető. Szénhidrát metabolizmus: A szomatropin növeli az inzulinszintet, de az éhgyomri vércukorszint általában változatlan. Hypopituiter gyermekeknél éhgyomri hipoglikémia tapasztalható. A szomatropin az előbbi jelenséget visszafordítja. Víz és ásványianyag metabolizmus: A növekedésihormon-elégtelenség a plazma és az extracelluláris térfogat csökkenésével jár. Mindkettő gyorsan megnő a szomatropin kezelést követően. A szomatropin indukálja a nátrium, kálium és a foszfor retencióját. Csontmetabolizmus: A szomatropin stimulálja a csontozat turnoverét. A szomatropin hosszú távú alkalmazása az osteopeniában szenvedő növekedésihormon-hiányos betegeknél a csontozat ásványianyag tartalmának és sűrűségének a növekedését eredményezi a teherviselő pontoknál. Fizikai kapacitás: Az izomerő és a fizikai erőnlét tartós szomatropin kezelés során jelentősen javul. A szomatropin a szív teljesítőképességét szintén növeli, noha a mechanizmus, melynek révén ez megvalósul, még nem teljesen tisztázott. Ehhez a hatáshoz a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése hozzájárulhat. Klinikai vizsgálatokban a gesztációs időhöz képest kicsinek született gyermekeket (SGA) napi 0,033, ill. 0,067 mg/testtömeg-kilogramm szomatropinnal kezeltek a végleges testmagasság eléréséig. Ötvenhat, folyamatosan kezelt, és a végleges testmagasságot elért (vagy ahhoz közeli) betegben a kezdeti magasságtól kiindulva az átlagos változás +1,90 SDS (0,033 mg/testtömeg-kilogramm/nap) és +2,19 SDS (0,067 mg/testtömeg-kilogramm/nap) volt. Irodalmi adatok szerint a kezeletlen gesztációs időhöz képest kicsinek született (SGA), korai spontán növekedést nem mutató gyermekek késői növekedése 0,5 SDS. Hosszútávú biztonsági adatok még nem állnak rendelkezésre. 18

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció A szubkután alkalmazott szomatropin biohasznosulása körülbelül 80%, mind az egészséges egyénekben, mind a növekedésihormon-hiányban szenvedő betegekben. Az Omnitrope 5 mg szubkután dózisa 49 ± 19 µg/l tartományon belüli C max értéket eredményez, a t max pedig 4,1 ± 1,6 órás időintervallumban mozog. Elimináció A szomatropin átlagos felezési ideje, intravénás adagolást követően, növekedésihormonelégtelenségben szenvedő felnőtteknél körülbelül 0,4 óra. Szubkután alkalmazást követően azonban 3 órás felezési idő érhető el. A megfigyelhető különbség valószínűleg a szubkután alkalmazást követő, az injekció beadásának helyéről való lassú felszívódás eredménye. Szubpopulációk A szomatropin abszolút biohasznosulása a szubkután alkalmazást követően férfiaknál, illetve nőknél hasonlónak tűnik. Különböző rasszok, gyermekek és időskorúak, valamint vese-, máj- vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében alkalmazott szomatropin farmakokinetikájáról ismereteink hiányosak vagy nincsenek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az Omnitrope-pal végzett vizsgálatok során szubakut toxicitásra, valamint a lokális toleranciára vonatkozó klinikailag releváns hatást nem figyeltek meg. Egyéb, a szomatropinnal történt általános toxicitási, lokális tolerancia és reprodukciós toxicitási vizsgálatok klinikailag releváns hatást nem igazoltak. A génmutációra és kromoszóma rendellenesség indukciójára vonatkozó szomatropinnal in vitro és in vivo végzett genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt mutattak. Tartósan szomatropinnal kezelt betegek esetében, egy in vitro vizsgálat során, a bleomicin hatóanyagú radiomimetikus gyógyszer alkalmazását követően vett vérmintából a limfociták vizsgálata fokozott kromószómatörékenységet mutatott. A megfigyelés klinikai jelentősége nem ismeretes. Egy másik, a szomatropinnal végzett vizsgálat során a hosszantartó szomatropinkezelésben részesült betegek limfocitáiban a kromoszóma-abnormalitás fokozódását nem igazolták. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Omnitrope 5,0 mg/ml por oldatos injekcióhoz: glicin dinátrium-hidrogén-foszfát nátrium-dihidrogén-foszfát Oldószer oldatos injekcióhoz: injekcióhoz való víz benzilalkohol 6.2 Inkompatibilitások 19

Ez a készítmény más készítménnyel nem keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az elkészített oldat legfeljebb 21 napig tárolható 2 C-8 C hőmérsékleten. 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós üveg: Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8 C). Nem fagyasztható. Fénytől védve, az eredeti csomagolásban tárolandó. Az elkészítést és első injektálást követően: a patront az injekciós tollban kell hagyni, és hűtőszekrényben kell tárolni (2 C-8 C). Nem fagyasztható. Fénytől védve tartandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Omnitrope por oldatos injekcióhoz Fehér por színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, fluor gyantával laminált butil gumidugóval lezárva, aluminium szalaggal és lepattintható kupakkal rögzítve. Oldószer oldatos injekcióhoz Tiszta, színtelen oldat 1,5 ml-es színtelen, I-es típusú üvegpatronban, melynek egyik oldalát egy szilokonozott brómbutil dugattyú, másik oldalát pedig egy brómbutil zárókorong és egy alumínium kupak zárja. Kiszerelés: Egy port tartalmazó injekciós üveg és egy oldószeres patron. Öt port tartalmazó injekciós üveg és öt oldószeres patron. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Omnitrope 5 mg készítmény: egy injekciós üveg a por hatóanyaggal és egy egyszerhasználatos patron az oldószerrel. Az oldatot transzfer készlettel, a készlet útmutatójában meghatározottak szerint kell elkészíteni. Az elkészített oldat többszöri felhasználásra alkalmas. A beadás kizárólag az Omnitrope Pen L eszközzel történhet, ami az Omnitrope 5,0 mg/ml készítmény elkészített oldatának adagolására lett kialakítva. A beadást steril, egyszerhasználatos tollra illő tűvel kell végezni. Az orvosnak vagy más megfelelően képzett egészségügyi dolgozónak tájékoztatnia kell a betegeket és ápolóikat az Omnitrope megfelelő használatáról, és az oldószerre, transzfer készletre és tollra vonatkozó tudnivalókról. A következő rész az elkészítés és beadás általános leírását tartalmazza. Minden esetben követni kell a transzfer készlet és patron gyártójának utasításait az Omnitrope 5 mg/ml oldatos injekcióhoz való por elkészítésekor, a patron töltésekor, az injekciós tű csatlakoztatásakor és a beadáskor. Mosson kezet. 1. Mosson kezet! 2. Pattintsa le az injekciós üvegek műanyag védőkupakját! Törölje át az injekciós üvegek és a patron felső részét fertőtlenítő oldattal, a további szennyeződés elkerülése céljából! 3. Az oldószer patronból injekciós üvegbe történő töltéséhez használja a transzfer készletet! 4. Óvatosan mozgassa meg néhányszor az injekciós üveget, hogy elősegítse az oldódást! Ne rázza fel, mert ezzel a hatóanyag denautrálódhat! 5. Ha az oldat zavaros vagy szemcséket tartalmaz, nem lehet felhasználni! Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie! 6. Juttassa vissza az oldatot a patronba a transzfer készlettel! 20