A gyermekimmunológia aktuális kérdései

A gyermekimmunológia aktuális kérdései Dérfalvi Beáta 2.sz. Gyermekklinika Semmelweis Egyetem Budapest Kötelező szintentartó tanfolyam, 2012.11.24. Budapest

Miről lesz szó? Arthritisek differenciáldiagnosztikája Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Új kezelési lehetőségek

Arthritis --------------------------Arthralgia calor rubor tumor dolor functio laesa

Hyperflexibilis ízületek apa és lánya

Mechanikai okok Növekedési fájdalom Hypermobilitás szindróma Perthes kór Schlatter-Osgood betegség Meniscus sérülés Szalagszakadás Osteoid osteoma Chondromalacia patellae

Lymphoedema, lymphoscintigráfián jobb old ing. nycs aplasiás

Akut kezdet, láz, erythema, extrém fájdalom, APR emelkedett, poz. aspirációs lelet: - Szepszis-bakteriális arthritis - Leukémia/tumor - Haemarthrosis trauma/haemophylia /coagulopathia monoartikuláris ANA,szemtünet, bőrtünet:jia -oligo/szisztémás/enthesitis kapcsolt/psoriasis Reiter szindróma Lyme-kór IBD Nelson Practical Strategies nyomán

Szeptikus arthritis

Lyme arthritis

JIA oligo/szisztémás/enthesitishez kapcsolt/psoriasis Reiter szindróma Lyme-kór IBD Oligoartikuláris ( 4 ízület) Parvo B19 Rubeola oltás Mumpsz Enterovírus Hepatitis B HIV Reaktív arthritis Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Chlamydia Bőrtünet: Vasculitis, Dermatomyositis, SLE, Psoriasis, Rubeola, Enterovírus, HHV5 Nelson Practical Strategies nyomán

13 é lány, Yersinia reaktív arthritis, HLA B27 poz.

Migráló, Jones-kritériumok, szerológia: Reumás láz Vírusinfekcióhoz asszociált Lyme-kór Poliartikuláris ANA, RF, autoimmun szerológia, bőrtünetek, csontvelő: JIA szisztémás/poliartikuláris SLE Dermatomyositis MCTD Sjögren Vasculitis (Schönlein-Henoch, PAN) Leukemia Nelson Practical Strategies nyomán

Juvenilis idiopathiás arthritis 16 éves kor előtt kezdődő Krónikus ízületi gyulladás (min. 6 hét) Ismeretlen eredetű Tünetekben, lefolyásban, prognózisban, genetikában eltérő, heterogén csoportok Kizárásos diagnózis Prevalencia: 1/1000 Régi nevezéktan:juvenilis rheumatoid arthritis (JRA) és a juvenilis chronicus arthritis (JCA)

Csoport neve Gyakoriság (%) Kor (év) Főbb érintett ízületek Jellegzetesség, RF megjelenés ANA + Oligoartikularis 50-60 3-10 < 5 ízület: térd, boka, könyök > 5 ízület: extendált forma 6 hó után - aszimmetrikus nagyízületi - 20%-ban uveitis (ANA pozitív) 75-85% Polyartikularis RF - 20-30 1-5 > 5 ízület gyakori TMI RF - 25% Polyartikularis RF + 5-10 > 10 > 5 ízület szimmetrikus kéz kisízületek érintettsége - főként lányoknál, - progresszív korai eróziók, RF + 75% Szisztémás 10-20 3-5 és > 10 Oligo-vagy polyartikularis arthritis, szimmetrikusan, kis-és nagyízületekben is - láz, bőrtünet, nyirokcsomók, hepatosplenomegalia serositis, RF - Enthesopathias ~5 > 8 Sacro-iliacalis ízület Akut uveitis anterior, RF - Arthritis psoriatrica ~ 3 7-13 Aszimmetrikus dactylitis nagyízületi és kéz-láb kisízületi érintettség Egyéb arthritis ~ 10? Perzisztáló arthritis máshová nem besorolható 0-10 % negatív lehet pozitív?

Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztása (ILAR 2001) Típus Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló Extendáló RF- polyarthritis RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica Egyéb arthritis Definició arthritis és láz + egy vagy több tünet: 1. kiütés, 2. lymphadenopathia, 3. hepato- vagy splenomegalia, 4. serositis az első 6 hónapban 1-4 ízület érintett 5 ízület érintett a betegség lefolyása alatt 4 ízület érintett a 6. hónap után az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF- az első 6 hónapban 4ízület érintett, RF+ arthritis és enthesitis vagy arthritis vagy enthesitis + legalább 2 az alábbiak közül: a) sacroiliacalis érzékenység és/vagy gerincfájdalom b) HLA- B27 c)családban HLA-B27 asszociált betegség-morbus Bechterew, Reaktív arthritis (Klebsiella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Chlamydia), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reiter-kór, Morbus Behcet arthritis és psoriasis vagy arthritis és legalább 2 az alábbiak közül: a) dactylitis, b)körömeltérések c)családban psoriasis egyik kritériumrendszert sem teljesítik, vagy 1 kritériumrendszerbe sorolhatók

18 hó, lány, oligo JIA, ANA poz.

Antinuklearis faktor - IIF

Precipitatumok cornea hátlapján Posterior synechiák Akut anterior uveitis (SpA) Krónikusan aktív anterior uveitis, cataracta Dr. Dohán Judit

Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztása (ILAR 2001) Típus Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló Extendáló RF- polyarthritis RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica Egyéb arthritis Definició arthritis és láz + egy vagy több tünet: 1. kiütés, 2. lymphadenopathia, 3. hepato- vagy splenomegalia, 4. serositis az első 6 hónapban 1-4 ízület érintett 5 ízület érintett a betegség lefolyása alatt 4 ízület érintett a 6. hónap után az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF- az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF+ arthritis és enthesitis vagy arthritis vagy enthesitis + legalább 2 az alábbiak közül: a) sacroiliacalis érzékenység és/vagy gerincfájdalom b) HLA- B27 c)családban HLA-B27 asszociált betegség-morbus Bechterew, Reaktív arthritis (Klebsiella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Chlamydia), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reiter-kór, Morbus Behcet arthritis és psoriasis vagy arthritis és legalább 2 az alábbiak közül: a) dactylitis, b)körömeltérések c)családban psoriasis egyik kritériumrendszert sem teljesítik, vagy 1 kritériumrendszerbe sorolhatók

5é fiú, RF neg poly JIA

RF poz., poly JIA

Smolen & Steiner Nature Rev. Drug Disc. 2, 473-488 (2003)

Rheumatoid arthritis: synovitis, knees (arthroscopic view)

Rheumatoid arthritis: synovitis, villous (gross specimen and photomicrograph)

Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztása (ILAR 2001) Típus Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló Extendáló RF- polyarthritis RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica Egyéb arthritis Definició arthritis és láz + egy vagy több tünet: 1. kiütés, 2. lymphadenopathia, 3. hepato- vagy splenomegalia, 4. serositis az első 6 hónapban 1-4 ízület érintett 5 ízület érintett a betegség lefolyása alatt 4 ízület érintett a 6. hónap után az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF- az első 6 hónapban 4 ízület érintett, RF+ arthritis és enthesitis vagy arthritis vagy enthesitis + legalább 2 az alábbiak közül: a) sacroiliacalis érzékenység és/vagy gerincfájdalom b) HLA-B27 c)családban HLA-B27 asszociált betegség- Morbus Bechterew, Reaktív arthritis (Klebsiella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Chlamydia), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reiter-kór, Morbus Behcet arthritis és psoriasis vagy arthritis és legalább 2 az alábbiak közül: a) dactylitis, b)körömeltérések c)családban psoriasis egyik kritériumrendszert sem teljesítik, vagy 1 kritériumrendszerbe sorolhatók

HLA B 27 poz fiú, reaktív arthritis, anya Bechterewes

Enthesitis sarok, MRI

Enthesitis (erosio és csőrképződés) sacroileitis

Dactylitis arthritis psoriaticaban

2 é lány, oligo JIA, ANA poz, coeliakia

Allergia Autoimmun betegségek Malignus betegségek Immundeficienciák

Autoinflammatorikus betegségek ÖRÖKLÖTT AR FMF HIDS/MVK def. DIRA AD TRAPS CAPS (CINCA/NOMID, Mucle-Wells, FCU) IDIOPATHIÁS PFAPA Sziszt. JIA Behcet kór Köszvény PIOGÉN CRMO PAPA GRANULOMATÓZUS M. Crohn Blau-szindróma KOMPLEMENT MEDIÁLTA HUS

FMF, PAPA CAPS Crohn, Blau NFĸB proinflammatorikus Apoptózis Mevalonsav IC jelátviteli utakat aktivál HIDS/MVKD LÁ Z Amiloid szintézis Dickie et al. Med

Szisztémás JIA, 15 é fiú

szervspecifikus Poligénes betegségek Monogénes betegségek autoimmun/szerzett immunitás Szervspecifikus autoimmun betegségek IPEX APECED ALPS SLE SM IBD Köszvény Rheumatoid arthritis Sziszt. JIA Autoinflammatorikus betegségek szisztémás autoinflammatorikus/veleszületett immunitás Richard M. Siegel,Peter E. Lipsky Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed. 2008

Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) kezelése Csapatmunka, centrumokban Cél: remisszió, betegség/terápia hosszú távú szövődményeinek elkerülése gyógyszer-, gyógytorna, fizioterápia, (ortoped sebészet) Korai agresszív gyulladáscsökkentő kezelés!

JIA gyógyszeres kezelése Szisztémás arthritis Oligoarthritis Perzisztáló, Extendáló RF-, RF+ polyarthritis Enthesitishez kapcsolt arthritis Arthritis psoriatica NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen), Szisztémás szteroid Immunszuppresszív kezelés Biológiai terápia NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen) Intraartikularis tartós hatású szteroid MTX NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen) MTX, Salazopyrin, áthidaló sziszt. Szteroid, biológiai terápia NSAID (naproxen, diclofenac, ibuprofen), Salazopyrin,MTX, Intraartikularis szteroid, biológiai terápia ld. polyartikularis/enthesitishez kapcsolt arthritis kezelése

NSAID dózisok naproxen **10-(20) mg/kg/nap p.os 2 részletben, (max. 1500mg/nap) ibuprofen 30-50-(70) mg/kg/nap p.os 3-4 részletben, (max. 2400 mg/nap) diclofenac 2-3 mg/kg/nap p.os 3 részletben (max 200 mg/nap) indometacin *1-3 mg/kg/nap p.os /per rect. (max 200mg/nap) acetilszalicilsav 80mg/kg p.os. 4 részletben meloxicam *7,5-15 mg/nap p.os.1-2 részletben, (max 0.25mg/kg/nap)

Intraartikularis szteroid injekció

Biológiai válasz módosító szer Célzott immunmoduláció Biológiai terápia Biologikum Monoklonalis antitest terápia

EGÉR HIBRIDOMA In vitro At könyvtár, transgenikus egér Human hibridoma 100% egér 70% human 90% human 100% human IMMUNOGENITÁS Joost Bakker, Genmab. génsebészet

Nevezéktan pl. RITUXIMAB ri + tu(m) + xi + mab cél molekula/sejt Tumor tu- Viral -vir-, Bacterial -bac- monoklonalis antitest eredet -xi- kiméra -mo- murine, -zu- humanizált, -u- human

RA kezelése régen... immunreguláció Synovia gyulladása Extracellularis matrix fehérjék Ízületi destrukció Szisztémás gyulladás

és ma... immunreguláció Synovia gyulladása Extracellularis matrix fehérjék Ízületi destrukció Szisztémás gyulladás

Autoimmun gyulladás gátlás Citokin gátló TNF gátló csoport (etanercept, adalimumab) IL-1 gátló (anakinra, canakinumab) IL-6 gátló (tocilizumab) T-sejt gátló (CTLA-4 kötő-abatecept) (B-sejt gátló (rituximab,belimumab)

TNF szerepe RA-ban Mediálja a pathologiás gyulladást Mediálja az ízületi destructiót Mediálja a systemás extra-articularis tüneteket Szabályozza a leukocyta migrációban szerepet játszó adheziós molekulák szintjét Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916. Feldmann M. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-371. Lipsky PE. In: Braunwald E, Fauci A. Harrison s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:1928-1937.

Biológiai terápia - TNF-α gátló etanercept (ENBREL): rekombináns szolubilis humán TNF- alfa rec Poly-JIA heti 2x0.4 mg/kg sc. Mellékhatások: Lokális, inj. beadási helyén Felső légúti hurutok, tbc aktiválódás! (Neoplasmák, SM-szerű betegség, SLE indukció)

Autoimmun gyulladás gátlás Citokin gátló TNF gátló csoport (etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab, infliximab) IL-1 gátló (anakinra, canakinumab) IL-6 gátló (tocilizumab) T-sejt gátló (CTLA-4 kötő-abatecept) B-sejt gátló (rituximab)

Abatecept hatásmechanizmusa Abatecept Kostimulatorikus szignál gátlása

Hatóanyag etanercept adalimumab abatacept tocilizumab Név ENBREL HUMIRA ORENCIA ROACTEMRA Biokémia Dózis TNF-IgG1 fúziós protein 0.4 mg/kg (max. 25 mg) Anti TNF mab Humán fúziós protein a CTLA-4, ec. Domén+ IgG1 Humán sil-6 és mil-6 Rec mab 40 mg 10 mg/kg 8-12 mg/kg Adagolás Hetente 2x, sc. 2 hetente, sc. 2., 4. hét, majd 4 hetente iv. 2 hetente, iv. Kezelési csoportok Poly/psori/enthe sitis Poly JIA Poly JIA Szisztémás JIA életkor 4 éves/12 éves kortól 7 éves kortól 7 éves kortól 2 éves kortól

Ravelli, Martini Lancet, 2007 JIA - Prognózis Betegek 50%-a kerül remisszióba Kevesebb mint 10%-uk kerül legalább 5 évig kezelés nélkül remisszióba Súlyos funkcionális károsodás 2,5-10% (végtaghossz eltérés, csípőfejlődési rendellenesség, micrognathia, növekedés elmaradás, osteoporosis, krónikus iridocyclitis, cataracta, glaucoma, látásvesztés) Sziszt JIA: 50% monociklikus/intermittáló (jó prognózis), de lehet tartósan aktív (izületi destrukció, MAS, amyloidózis) Oligoartikuláris JIA: 6-10 év múlva - 25-50%-ban remisszió. Polyartikularis JIA: gyakori az erozió. RF+: 5 éven belül súlyos deformáló arthritis, és felnőttkori RA-ba mehet át.

Gyermekimmunológiai/ gyermekreumatológiai központok Miskolc GYEK Josa A. Megyei Kh. 2.sz. Gyermekklinika, SE ORFI DEOEC POTE