A biológiai terápiák aktuális kérdései Kiss Csaba György Veszprém
Rövidítések MTX methotrexate DMARD bázisterápia csdmard klasszikus szintetikus DMARD bdmard biológiai terápia tsdmard célzott szintetikus DMARD (JAK kináz gátlók) CG szteroid TOC tocilizumab RTX rituximab ABA - abatacept
EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs : 2013 update. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, Gossec L, Nam J, Ramiro S, Winthrop K, de Wit M, Aletaha D, Betteridge N, Bijlsma JW, Boers M, Buttgereit F, Combe B, Cutolo M, Damjanov N, Hazes JM, Kouloumas M, Kvien TK, Mariette X, Pavelka K, van Riel PL, Rubbert-Roth A, Scholte-Voshaar M, Scott DL, Sokka-Isler T, Wong JB, van der Heijde D. Ann Rheum Dis. 2014 Mar;73(3):492-509. 14 ajánlás ebből 5 vonatkozik közvetlenül a biológiai terápiára
2. ajánlás A kezelés célja a lehető leghamarabb elérni a remissziót vagy az alacsony betegség aktivitást, ameddig ezt nem sikerül elérni, a kezelést 1-3 havonta módosítani kell és szorosan ellenőrizni kell (treat to target). 3-6 hónap dózisemelés vagy váltás vagy kombináció DAS28, SDAI, CDAI CRP?
Célérték elérésére irányuló kezelés rheumatoid arthritisben (T2T) Ajánlások: *A klinikai remisszió azt jelenti, hogy megszűnnek a betegségre jellemző gyulladásos panaszok és tünetek. A betegség aktivitásának alacsony szintje elfogadható alternatív célkitűzés lehet, különösen azoknál, akik betegsége már hosszú ideje fennáll. A kitűzött kezelési célt a betegség teljes tartamán belül meg kell tartani. Magas/közepes betegségaktivitás esetén az aktivitást havonta kell mérni és rögzíteni. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-7.
8. ajánlás Ha az első DMARD-dal a célértéket nem sikerült elérni, akkor másik DMARD-ra kell váltani, ha nincsenek rossz prognosztikai faktorok, rossz prognosztikai faktorok fennállása esetén biológiai terápiát kell alkalmazni, Rossz prognosztikai faktorok: antitestek (RF, ACP különösen magas titerben) magas betegség aktivitás (DAS28) korai eróziók megjelenése (MTX hatástalanság után adott biológiai terápia hatékonyabb mint a hagyományos kombináció!*) * van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, et al. Addition of infl iximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009;374:459 66.
9. ajánlás Ha a hagyományos DMARD (MTX és/vagy más csdmard szteroiddal vagy anélkül) kezelés nem kellőképpen hatékony, akkor biológiai terápiát kell indítani (TNF-alfa gátló*, abatacept vagy tocilizumab, bizonyos körülmények között rituximab) MTX-tal együtt TNF-alfa gátlók: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab és a biohasonló TNF-alfa gátlók, amelyek a megfelelő vizsgálatokon átmentek (FDA, EMA) Rituximab: a kórelőzményben lymphoma vagy demielinizáló megbetegedés. Latens tuberculosis, amikor a kemoprofilaxis kontraindikált vagy TB endémiás területen élő beteg. (A közelmúltban előforduló bármilyen malignus megbetegedés) A rituximab kezelés jelenleg a legolcsóbb. Anakinra nincs említve a biológiai terápiák között, de egyes betegek reagálhatnak rá. 3 hónap után, ha nincs javulás, 6 hónap után, ha nem értük el a célértéket. Ha lehet, mindig methotrexattal (legalább 10 mg/hét), vagy más csdmard-dal kell kombinálni mert a tocilizumabon kívül a bdmard kezelés önmagában nem hatékonyabb, mint a MTX monoterápia. Ha bdmard terápiát monoterápiaként kell alkalmazni, akkor a tocilizumab kedvezőbb. A biológiai terápia alkalmazása előtt csdmard terápiát kell alkalmazni (együtt indítás nem javasolt)
10. ajánlás Ha az első biológiai terápia nem működik (hatástalanság, toxicitás), akkor másikra kell váltani, ha az első TNF-alfa gátló terápia hatástalan, akkor vagy másik TNF-alfa gátlóra, vagy más hatásmechanizmusú bdmard-ra kell váltani. RA evidencia 1. bdmard ev id en cia TNF-gátló evidencia biohasonlók nem számítanak váltásnak jövőben megjelenő IL6 gátlók közötti váltásról nincs adat (sarilumab, clazakizumab, sirukumab) evidencia TOC RTX ABA
11. ajánlás bdmard hatástalanság esetén tofacitinib alkalmazása jön szóba JAK kináz gátló USA, Japán, Oroszország, Svájc törzskönyvezve szintetkus, kis molekulájú szer, amely célzott terápiát tesz lehetővé (tsdmard) az ajánlás kritikus a tofacitinibbel szemben
12. ajánlás Ha a beteg tartós remisszióban van, a GC leépítése után a bdmard csökkentése lehetséges, különösen akkor, ha a beteg csdmard-ot szed csökkentés: adag csökkentés vagy az intervallumok nyújtása bdmard leállítását követően a legtöbb betegnél az aktivitás fokozódik
Az EULAR ajánlásain alapuló algoritmus a rheumatoid arthritis kezelésére II. fázis Kedvezőtlen prognosztikai faktorok jelenléte pl. RF/ACPA (különösen magas titerben); nagyon magas betegségaktivitás; korai ízületi károsodás Biológiai gyógyszer hozzáadása: TNF-alfa gátló vagy abatacept vagy tocilizumab (Rituximab bizonyos körülmények között) Sikertelen II. fázis; továbblépés a III. fázisra Nem Nincsenek kedvezőtlen prognosztikai faktorok Sikertelenség, nem megfelelő hatásosság és/vagy toxicitás az I. fázisban Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül Második szintetikus DMARD indítása: leflunomid, szulfaszalazin, MTX monoterápiában, vagy kombinációban (GC együttadásával ideális) Nem Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül Igen Folytatás *A kezelés célja a klinikai remisszió, vagy ha annak elérése nem valószínű, legalább az alacsony betegségaktivitás Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013
Az EULAR ajánlásain alapuló algoritmus a rheumatoid arthritis kezelésére III. fázis Más biológiai gyógyszer + szintetikus DMARD Váltás tofacitinibre (± DMARD) legalább egy bdmard után Sikertelenség, nem megfelelő hatásosság és/vagy toxicitás a II. fázisban A biológiai terápia váltása: Az első helyettesítése bármelyikkel: abatacept vagy rituximab vagy második TNF-gátlóra vagy tocilizumab Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül Terápiás cél* elérése 6 hónapon belül Igen Folytatás Nem Más biológiai gyógyszer + szintetikus DMARD *A kezelés célja a klinikai remisszió, vagy ha annak elérése nem valószínű, legalább az alacsony betegségaktivitás Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013
A biológiai készítmények jellemzői TNF-alfa gátlók Cél Félélet idő Típus Adagolás Bevitel etanercept Enbrel infliximab Remicade (Inflectra, Remsima) adalimumab Humira certolizumab pegol TNF TNF TNF TNF TNF 3-5 nap 8-10 nap 10-20 nap 14 nap 9-15 nap Human Chimera Human Human Human Hetente 1x-2x 4-8 hetente 1-2 hetente 2 hetente havonta SC I.V. SC sc sc Cimzia golimumab Simponi
A biológiai készítmények jellemzői tocilizumab Roactemra Rituximab Mabthera Abatacept Orencia Anakinra Kineret tofacitinib Xeljanz IL-6 B-Cell T-Cell aktiváció IL-1 Receptor JAK kináz 8-14 19 nap 13-16 nap 4-6 óra 3 óra Típus Human Chimera Human Human szintetikus kismolekula Adagolás havonta vagy hetente sc kétszer 6-12 havonta havonta vagy hetente sc naponta naponta 2x Bevitel IV és SC IV IV és SC SC PO Cél Félélet idő
TNF-alfa szintézise és hatása
TNF-alfa hatásai makrophag aktiváció (gyulladásos reakció nő) endothel aktiváció(citokinek, adhéziós fehérjék termelése nő, angiogenesis) B limfociták (antitestek) T limfociták (aktiválás) adipociták, fibroblastok, izomsejtek, osteoclastok, synovialis sejtek agy (alvás, láz) máj (akut fázis fehérjék)
TNF-alfa szisztémás hatása Akut, magas szint shock, szöveti károsodás katabolikus hormonok elválasztását serkenti vascular leakage syndrome ARDS gastrointestinalis necrosis akut tubularis necrosis mellékvese vérzés csökkent izom membrán potenciál DIC láz Krónikus, alacsonyabb szint fogyás anorexia protein lebontás fokozódik zsírraktár kiürülése hepatosplenomegalia subendocardialis gyulladás inzulin rezisztencia a tumormetasztázisok gyakorisága nő akutfázis proteinek termelődése nő endothel aktiváció, angiogenezis fokozás
IL-6 gátlás
IL-6 szerepe daganatok diabetes RA Fibromyalgia SM Asthma IBD Depresszió skizofrénia Alzheimer kór osteoporosis Polycystás ovarium szindróma
Rituximab: hatásmechanizmus komplement midiálta B sejt lízis sejt mediálta citotoxicitás a makrofágokon és natural killer (NK) sejteken keresztül apoptózis indukció makrofág B cell komplement kaszkád B cell B sejt lízis CD20 Apoptosis Rituximab Clynes RA et al. Nat Med. 2000;6:373-374; Reff ME et al. Blood. 1994;83:435-445.
Kostimuláció szerepe abatacept
Antigén feldolgozás, T-limfocita aktiváció Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003
T-limfocita receptor (TCR) 1012 nagyságrendű különböző TCR átrendeződés Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004)
T-sejt aktiváció: antigén felismerés MHC + antigén Infektált APC Rövidítések: APC: antigén-prezentáló sejt MHC: fő hisztokompatibilitási komplex TCR: T-sejt receptor Patogén T-sejt TCR MHC APC TCR az antigénpeptidet és MHC-t együtt ismeri fel Adaptálva: Coico et al, 2003; Abbas and Lichtman, 2005
T-sejt aktiváció: kostimuláció CD28 B7 Kostimulációs molekulák T-sejt APC TCR MHC Rövidítések: APC: antigén-prezentáló sejt MHC: fő hisztokompatibilitási komplex TCR: T-sejt receptor Adaptálva: Coico et al, 2003; Abbas and Lichtman, 2005
Antigén prezentálás és T-sejt aktiválódás 1-5 Antigén prezentáló sejt CD80/86 Fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) Kostimuláció CD28 T-sejt receptor (TCR) Aktivált T-sejt Makrofág Cytokinek felszabadulása TNF-, IL-1, IL-6, gyulladás és szöveti destrukció B-sejt Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776 84. Janeway et al. Immunobiol 2005; 8: 319 65, 3 Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116 26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559 75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907 916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473 488 1 2
Negatív szignál: a CTLA4 A CD 28-hoz való kötődés aktivációs jelet közvetít a T-sejtekhez T-sejt aktiváció Az aktivált T-sejtek CTLA-hoz való kötődése gátolja a T-sejt választ CTLA4 TCR CD28 MHC B7 Adapted from Lebbe et al, 2008