Összefoglaló közlemény J. Baulmann 8 R. Homsi 8 s. On 8 H. Vetter 8 R. Düsing 8 T. Mengden Kommentár: Dr. Kovács Imre XARTÉRIÁK falának merevsége és a magas vérnyomás egymással kölcsönhatásban álló tényezók: ha az aorta rugalmassága csökken és szélkazán funkciója gyengül, akkor a pulzushuliám-sebesség és az aorta centrális szisztolés csúcsnyomása nõ, s az aorta centrális diasztolés nyomása csökken. Másrészt a hypertoniás betegek artériáinak falára ható fokozott nyíróeró'k többek között a kollagén felszaporodását, az elasztin megfogyatkozását, az extracelluláris mátrix megváltozását, a media hypertrophiáját idézik elõ, és atherosclerosist okoznak, ami összességében fokozza az artériák merevségét. Az ARIC (Atherosclerosis RIsk in Communities) vizsgálat kimutatta, hogy a hypertonia kialakulását gyakran megelõzi az artériák rugalmasságának csökkenése. A vizsgálatban 6992, kezdetben normotenzív férfi és nõ artériáinak fokozott merevsége a késõbb kialakuló hypertonia egyik prediktív tényezõj é- nek bizonyult}! Az elsõsorban idõsebb korban jelentkezõ izolált szisztolés hypertonia nagy morbiditással és mortalitással jár. 9 Jól dokumentált tény, hogy a nagy vérnyomás-amplitúdó a kardiovaszkuláris események jelentõs független kockázati tényezõje.! A vérnyomás amplitúdóját a verõtérfogat és az artériák merevsége határozza meg. Mivel a verõtérfogat az életkor elõrehaladásával nem változik vagy csökken, a nö- Fõbb tézisek: vekvõ pulzusnyomásért felelõs fõ tényezõnek az artériák falának merevsége tekinthetõ, amelyet a pulzushullám sebessége és elemzése alapján határozhatunk meg. A pulzushullám elemzésével és sebességének mérésével ma már egyre jobban kimutathatók az érfali merevség és a kardiális, kardiovaszkuláris betegségek közötti összefüggések, különösen hypertoniában, balkamra-hypertrophiában és szívelégtelenségben. Pulzushullám-elemzéssel már e betegségek klinikai tüneteinek megjelenéselõtt igazolhatjuk az artériák merevségének megváltozását. Az elmúlt években jócskán megszaporodtak a kamra és az érrendszer kölcsönhatásával kapcsolatos vizsgálati MEOIZINISCHE UNIVERSITATS-POLIKLINIK, Bonn (igazgató: Prof. dr. med. Hans Vetter) 1. A pulzushullám elemzésével és sebességének mérésével jól jellemezhetjük az érfali merevség okozta hemodinamikai változásokat. E célra ma már egyszerû, gyors és megbízható noninvazív mérési módszerek is rendelkezésünkre állnak. 2. Az érfali merevség indirekt és direkt paraméterei (pulzusnyomás. illetve augmentádós index) egyaránt összefüggésbe hozhatók a bal kamrai izomtõmeg növekedésével. Ezek a hatások már a normotenziós tartományban is érvényesülhetnek. Ha az aorta fala merev, akkor a myocardiurn 02-egyensúlya megbomlik; egyrészt nõ a kamra által végzett munka (utóterhelés), másrészt csökken a coronariákban a perfúziós nyomás. ami a pulzushullám elemzésével kvantitatív módon is meghatározható. 3. Az artériák falának merevsége összefügg a bal kamrai hypertrophja (LVH), a hi~rten2ív ~ tegség és a szívelégtelenség súlyosságával. AZ érfali merevség kialakulásamegel6zhetie bet~ségek. valamint a magas vérnyomás jel~ntkezését. 4. Hypertoniában az artériák falának merevsége a primer coronaria.események ésa kardiovaszkuláris mortalitás független prediktív tényezõje. Egyre több vizsgálat igazolja. hogy a pulzushullám-sebess~ mérésének és a pulzushullám elemzésének nagy jelentõsége van a kardiovaszkuláris prognózis szempontjából. adatok. Közleményünkben szeretnénk rávilágítani az artériák falának merevsége és a fokozott kardiovaszkuláris kockázat összefüggésére. Pulzushullám-elemzés vagy -sebességmérés és az érfal merevsége Az artériák falának fokozott merevsége a pulzushullám-elemzés során meghatározott különbözó paraméterekkel és a pulzushullám-sebesség mérésével igazolható}9 A szisztolés fázisban az aortától a kapillárisokig végigfutó pulzushullám bizonyos helyeken, az eilenáliástól függ6'en, visszaveródik. A periféria felé haladó és a visszavert pulzushullámok adják a hullámforma eredójét. Elasztikus erekben a visszavert hullám a
OrvostovábbképzóSzemle XII. évf. 3. szám, 2005 március. Érfali merevség és hypertonia diasztoléalatt éri el az aortabillentyíít, ami fokozzaa koszorúerekperfúzióját (1. ábra). A pulzushullám sebességét befolyásolja az érfal merevsége:minél merevebb az artéria fala, annál nagyobba sebesség. A pulzushullám sebessége az életkor ésegyébtényezókmellett függ a szivfrekvenciátólis - ha a frekvencia csökken,a hullám lelassul.egészséges egyéneken4-9 mis-os érték mérhetó, de hypertonia eseténa sebesség elérheti a 16 mis-ot is.33 Merevfalú artériákbana nagysebességûpulzushullám(túlságosan)gyorsan veródik vissza,ésa szisztoléspulzushullámra rárakódvafokozzaaszisztolés nyomást(augmentáció).ennekkövetkeztébennó a centrálisszisztolésés csökkena centrálisdiasztolésaortanyomás,ezáltalnó az utóterhelésésa bal kamra nyomásterhelése, a coronariákban pedig csökkena perfúziósnyomás32 (2. ábra).ezekaz artériák merevségével összefüggó kedvezótlennyomásváltozások elószöraz aortábanjelentkeznek,s bár évekkelkés6bba perifériáserekben is fellépnek,a felkarontörténó hagyományoshiganyosvémyomásméréssel általábannem észlelhetók.37 A pulzushullám-elemzésrévén noninvazív módon mérhetók a fokozott érfali merevségokozta hemodinamikai változások17 (3. ábra), nevezetesen: 1.a centrális szisztolésésdiasztolés aortanyomás; 2. a centrális nyomásamplitúdó az aortában; 3. az augmentációsindex; 4. a perfúziós nyomása coronariákban (Buckberg-index). T Az augmentáci6sindex az artériák merevségemiatt megnövekedettcentrális aortanyomásjellemz6' paramétere. A Buckberg-index - a diasztolés aortanyomás (a görbe alatti terület) és a szisztolésaortanyomás (a görbe alatti terület) hányadosa- a corona- riák perfúziós nyomásátjellemzi.17az aortában végigfutó pulzushullám sebessége(mis) szintén meghatározható noninvazív módon, az arteria carotisnak és az arteria femoralisnak az EKG-jellel idõben koordinált pulzushullámaiból.
és strukturális átalakulása a magas vérnyomás következtében -, amely prognosztikai és klinikai szempontból nagy jelentõséggel bir}3 Magasvérnyomásbetegségben már korán kialakulhat, akár anélkül is, hogy a hagyományos, felkaron történõ vérnyomásméréssei kimutatható lenne a hypertonia}2 Ezért azokon a normotoniás egyéneken, akiknek merevebbek az artériáik, más szisztolés és diasztolés aortanyomás mérhetõ, mint az egészséges egyéneken, még akkor is, ha a felkaron mért vérnyomás teljesen azonos37 (4. ábra). A centrális és a perifériás nyomásértékek különbsége abból adódik, Az utóbbi néhány évben bevezetett egyszer({, gyors és megbízható noninvaziv mérési módszerek, amelyek a pulzushullám-elemzés -sebességmérés alapján adják meg az artériák merevségét jellemzõ paramétereket, a klinikumban széles körben alkalmazhatók. Az ultrahang- és a mágnesesrezonancia-készülékek hátránya, hogy csak nagyobb artériákon hasmálhatók, ráadásul költségesek is. Elterjedtek viszont azok az aránylag egyszeru és megbízható módszerek, amelyek a pulzusnyomásgörbe és -sebesség applanációs tonometriával vagy újabban az ujjban mért pulzustérfogat fotopletizmográfiás elemzésével történó meghatározásán alapulnak. 24 Magas vérnyomás és balkamra-hypertrophia A balkamra-hypertrophia (LVH) kórélettani szempontból jelentõs célszervkárosodás - a bal kamra funkcionális I 4. ábra. Példa arra, hogy a pulzushullámok kulönbõzósége mellett perifériásan azonos vérnyomás mérhet6, de a centrális aortanyomás eltérõ. Szaggatott vonal: pu1zushullám az arteria radialisban (fent) és az aortában (lent) rugalmas falú érrendszerben. Folytonos vonal: pulzushullám az arteria radialisban (fent) és az aortában (lent) merev falú érrendszerben
OIvostovábbképzó Szemle XII. évf. 3. szám. 2005. március. Érfali merevség és hypertonia tív, koncentrikus növekedésével párhuhogy az artériák merevsége miatt a pulzushullám sebessége megváltozik, és emiatt a szisztolé kés6i szakaszában megn6 a nyomás (augmentáci6)(lásd 1. és 2. ábra). A pu1zusnyomás a szisztolés és a diasztolés vérnyomás különbsége. Altalánosan elfogadják, hogy a pu1zusnyomás amplitúd6ja lényegében a nagy artériák merevségétõl függ.3 A pulzusnyomás ilyen m6don az artériafal merevségét jellemzõ indirekt paraméternek tekinthetõ. Bizonyított tény, hogy az emelkedett pulzusnyomás többek között a sziv-infarctus és a stroke jelentõs kockázati tényezõje. A pulzusnyomás normotoniás állapotban is a coronaria-betegség és a balkamrahypertrophia prediktív tényezõje.ls A pulzusnyomás és az LVH szoros öszszefüggését is igazolták. Már 1993-ban közvetlen összefüggést mutattak ki a bal kamrai tömegindex (LVMI) és az artériák merevsége között az érfali merevséget jellemzõ paraméterek meghatározásával (pulzushullám-elemzés). Hatvanhét normotoniás személy vizsgálata során a bal kamrai tömegindex pozitív augmentáci6s index esetén szignifikánsan nagyobb volt, negatív augmentáci6s index esetén pedig kisebb.31 Egyre több vizsgálat foglalkozik azzal, hogy a nagy aortanyomás mennyiben függ össze a balkamra-hypertrophia korai kialakulásával, amikor nem észlelhetõ hypertonia. Tudjuk, hogy a balkamra-hypertrophia kockázati tényezõje nemcsak a szivelégtelenségnek, hanem a kardiális vé9;pontoknak, köztük a sziv-infarc- tusnak és a hirtelen szívhalálnak, illetve a stroke-nak is}3 A Framinghamvizsgálatban azok a hypertoniás betegek, akiknek LVH-juk is volt, súlyosabb fokú coronaria-betegségben szenvedtek, mint azok, akiknek a szíve normális méretû volt. Az elõbbi csoportban háromszor olyan gyakran fordult elõ hirtelen szívhalál, infarctus utáni szívelégtelenség és kamra-ruptura.l6 Az LVH mértéke a bal kamrai tömegindexszel (LVMI) és a relatív falvastagsággal (RWT) is jellemezhetõ.lo A hypertoniával összefüggõ szívbetegség diagnózisán kívül adatokat kell gyûjteni aszisztolés (ejekciós idõ és ejekciós frakció) és diasztolés funkciókról is. A hipertenzív szívbetegség kifejlõdése sokféle következménnyel jár. Különösen fontos ezek közül a myocardialis 02-egyenleg.ll Balkamra-hypertrophia fennállásakor megnõ az 2-szükséglet, és a coronaria-perfúzió csökkenése (micro- és macroangiopathia) miatt csökken az 02-kínálat. Ez a két tényezõ myocardialis ischaemiához vezet, melynek következtében diasztolés és/vagy szisztolés diszfunkció alakulhat ki, illetve végül szívelégtelenség vagy hirtelen szívhalál következhet be.ll A kamra és az érrendszer kölcsönhatása mind az 02-kínálaton, mind az O2- szükségleten keresztül befolyásolja az 02-egyenleget. Mivel a pulzushullám a merev falú artériákban - nem úgy, mint a rugalmas falúakban - nem a diasztolés, hanem a szisztolés fázisban (azaz túl korán) verõdik vissza, a coronariákban csökken a perfúziós nyomás. Ugyanakkor a kamra terhelése nõ, mivel a merev falú aorta ellenállása nagyobb - szélkazán funkciója romlik, nyomása nó. A hemodinamikai változások mértékét a pulzushullám elemzésével határozhatjuk meg, a coronariák perfúziós nyomására a Buckbergindex alapján, a bal kamrai terhelésre pedig lényegében az aortanyomás (utóterhelés) növekedéséból következtethetünk. A pulzushullám-sebesség mérése, pulzushullám-elemzés a kamra-érrendszer kölcsönhatás Az artériák merevsége miatt bekövetkezé} vérnyomásváltozások és a nagy centrális nyomásamplitúdó hatására, a kamra és az érrendszer kölcsönhatása keretében megbomlik az egyensúly a coronaria-perfúzió és a myocardium oxigénszükséglete között - míg az eló'bbi csökken, addig az utóbbi nõ. A myocardium 02-hiánya magyarázatot adhat arra, hogy az artériák falának merevsége miért kockázati tényezõ a hypertoniával összefüggõ szívkárosodás, a bal kamrai hypertrophia és végül a szívelégtelenség kialakulása szempontjából. Roman és mtsai30 2000-ben közvetlenül bizonyították, hogy összefüggés áll fenn az artériák merevsége és a bal kamrai hypertrophia között. A szerzó'k az érfali merevség két különbözõ módon ható tényezõjét írták le az LVH kialakulásában. A nyomásfüggõ»elasztikus modulus» igen jól korrelált az LVMI-vel, ezzel szemben a»merevségi index" a bal kamrai falvastagság rela-
zamosan nõtt. Az elasztikus modulust és a merevségindexet úgy határozták meg, hogy mérték az arteria carotis szisztolés és diasztolés átmérõjének változását a szisztolés és diasztolés nyomás függvényében.13 Az érfali merevséget jellemzõ, más-más módon kiszámított paraméterek szoros összefüggést mutattak az LVH-val, függetlenül ennek olyan egyéb kiváltó tényezõitõl, mint az életkor vagy a magas vérnyomás. Egy korábbi méréssorozat alapján, amelyben invazív nyomásmérést alkalmaztak, már leírták, hogy a 5. ábra. A pulzus- huuám-visszaveró- dés (augmentádós index) és a bal kamrai tiimegindex (LVMI) összeftlggése. Minél jobban rárakódik a visszavert pulzushuuám a centrális aortanyomásra (augmentáci6), annál nagyobb a bal kamrai tömegindex MaIdIaíS SJ, et aj, 199]1' nyomán, módosilva kamrafal merevsége az artériák merevségének függvényében n6,8 a kamra és az érrendszer kölcsönhatásának részeként. Még nem sikerült pontosan tisztázni, hogy az érfali merevség LVH-t kiváltó hatásainak differenciálása (relatív falvastagság, LVMI, kamrai»remodeling", a bal kamra geometriájának megváltozása) milyen klinikai és kórélettani jelent6séggel bír. A pulzushuliám sebessége is összefüggést mutat az LVH-val; minél merevebbek az erek, annál nagyobb a pulzushullám sebessége, és mindenekelótt a bal kamrai relatív falvastagság.6 Fordított összefüggés áll fenn az artériák rugalmassága és a bal kamrai relatív falvastagság között. 6 Végül szoros az összefüggés az augmentációs index és az LVH mértékét jellemzó LVMI között25 (5. ábra). A szívelégtelenség súlyosságától függóen jellegzetes pulzushuliám-változások figyelhetók meg. A centrális pulzushullám szisztolés része súlyos szívelégtelenségben sajátos módon megváltozik37 (6. ábra). A visszavert pulzushuliám már nem növeli a pulzusnyomást, a véráramlást azonban csökkenti. 38 Ezek a pulzushullám-elemzéssel kimutatható kórélettani változások teszik érthetóvé, hogy miért oly fontos terápiás cél a pulzushuliámok visszaveródésének csökkentése. A pulzushuliám elemzése során az ejekciós idó meghatározásával el lehet különíteni egymástól az elsódlegesen szisztolés, 6. ábra. Egészséges felnõtt, átlagos egészségi állapotú idõs személy (merev érfalak), illetve NYHA II és NYHA N stádiumú szívelégtelenségben szenvedõ beteg pulzushuuámai az arteria brachialisban (fels6 sor) és az aorf41 ascendensben (alsó sor). Az életkor elõrehaladtával merevebbé válik az artériák fala, és nõ az aortában mérhetõ centrális nyomásamplitúdó (augmentáció). Súlyos szívelégtelenségben a pulzushullám lefutásában dikrotíkus bemetszés jelenik meg a pulzushullám fokozott visszaveródése és a bal kamrai nyomás gyengülése miatt NidIOIs ~ és O'Routke MF, 1998" nyomán, módosltva ~-~~"7 _II. I
Orvostovábbképm szemle XII. év{ 3.~2QO5. március. Érfali merevség és hypertonia illetve elsõdlegesen diasztolés diszfunkciót.35 Nemrég kimutatták, hogy szívelégtelenségben, megtartott ejekciós frakció esetén mind a kamrafal, mind az artériák fala merevebbé válik. A kamra és az artériák merevsége következtében e betegek anyagcseréje terhelés alatt fokozódott.ls Egy másik vizsgálatban az aorta fokozott merevségét mutatták ki diasztolés szívelégtelenségben. Ebben az idõsebb betegcsoportban az artériák merevsége csökkent fizikai teljesító'képességgel járt együtt.14 A szívelégtelenséggel és az artériák merevségévei foglalkozó eddigi vizsgálatokban azonban nem tettek különbséget a szívelégtelenség etiológiája szerint, ami csökkentheti e vizsgálatok értékét. A szívelégtelenség különféle kardiovaszkuláris betegségeközös végpontjának is tekinthetõ. A szívelégtelenséghez vezetõ myocardium-károsodás mellett gyakran észlelhetõ az artériák merevsége. A következõkben ezért azokat a kardiovaszkuláris betegségeket ismertetjük, amelyek diagnózisának vagy prognózisának megállapításában segítséget nyújt a pulzushullám elemzése és/vagy a pulzushullám-sebesség mérése. A pulzushullám-sebesség mérése, pulzushullám-elemzés a kardiovaszkuláris prognózis Amint azt 2002-ben sikerült bizonyítani, az artériák merevsége a primer coronaria-események független prediktív tényezõje a hypertoniás betegek körében.7 Egy prospektív, longitudinális vizsgálatban átlagosan 5,7 éven át követték 1045 hypertoniás beteg állapotát, akik a vizsgálat kezdetén más kardiovaszkuláris betegségbe nem szenvedtek. Ebben a nagy Framinghampontszámú hypertoniás csoportban a primer coronaria-események és a kardiovaszkuláris szövõdmények gyakorisága a pulzushullám-sebesség növekedésének függvényében szignifikánsan nõtt (7. ábra). A pulzushuliám-sebesség a Framingham-pontszámok 1. tercilisében jelezte elõre a legjobban a kardiális eseményeket. A Framinghampontszám alapján kisfokú kardiális kockázat esetén (1. tercilis), ha a pulzushullám-sebesség is kicsi volt, a kardiális események elõfordulási gyakorisága 2% alatt maradt, nagy pulzushullám-sebesség mellett azonban elérte a 13%-ot. 7 A Framingham-pontszám 1. és 2. tercilisén belül a pulzushullámsebesség mérésévelehetett a legjobban osztályozni a kockázat nagyságát. Egy másik vizsgálatban a pulzushullám-sebesség volt a kardiovaszkuláris mortalitás legjobb prediktora a hypertornás betegek valamennyi korcsoportjában}2 NÜTnberger és mtsai kimutatták, hogy a pulzushullám-elemzés egyik paramétere, az augmentációs index szoros kapcsolatban áll ismert kardiovaszkuláris kockázati tényezõkkel (mindegyik esetben p<o,oooi): a Framingham-pontszámmal, illetve a SMART (Second Manifestations of ARTerial Disease) és az EPOZ (Epidemiological Prevention study of Zoetermeer) szerinti kockázattal.28 A pulzushullám-sebesség és az összmortalitás között szoros összefüggést 7. ábra. A ténylegesen elõfordult, halálos és nem halálos coronaria-betegségek gyakorisdga olyan hypertoniás egyének között, akik a longitudinális vizsgálat kezdetén nem szenvedtek coronariabetegségben. illetve a coronaria-betegségeknek a Framingham-egyenlet alapján számitott és a pulzushullámsebesség mérésével elórejelzett gyakorisága Bootouyrie P, et al, 2002' nyomán. mooosítva " -
mutattak ki végstádiumú veseelégtelenségben és diabetes okozta vesekárosodásban. Gyógyszeres kezelés hatására javult az aorta rugalmassága és ennek következtében a túlélési arány! A pulzushullám-elemzés és a pulzushullám-sebesség mérése magyarázatot szolgáltathat arra, hogy az esetek egy részében miért olyan gyenge a korreláció a kardiovaszkuláris végpontok (pl. stroke, szivelégtelenség) és a hagyományos fels(, végtagi vérnyomásmérés eredményei között. A LIFE vizsgálat kimutatta, hogy az AT I-antagonista 10- sartan sokkal jobban csökkenti a kardiovaszkuláris események, köztük a stroke gyakoriságát, mint a béta-blokkoló atenoloi. még akkor is. ha a két szer vérnyomáscsökkentó hatása azonos.26 Még nem történt meg az érfali merevség paramétereinek meghatározása és az alcsoportok elemzése. ami esetleg magyarázatot adhat arra. hogy a kardiovaszkuláris végpontok miért nem korreláltak a higanyos vérnyomásmérés eredményeivel. Az egyik legújabb vizsgálatban leírták. hogy az AT I-antagonista valsartan csökkenti az augmentációs indexet. 19 A vizelethajtó hydrochlorothiazid 6 hetes kezelés után ugyanolyan mértékben csökkentette a vérnyomást, de a valsartannal ellentétben nem változtatta meg az augmentációs indexet. A hydrochlorothiazidhoz hasonlóan a béta-blokkolók (pl. atenolol) sem csökkentették az augmentációs indexet. 20 Az ACE-gátló lisinopril az artériás középnyomás azonos mértékíí csökkentése mellett nagyobb mértékben gátolja a balkamra-hypertrophia kiala- kulását, mint a kalciumantagonista nifedipin.~ Az LVH kialakulását gátló hatása mellett a lisinopril-kezelés a pu1zushullám sebességét is csökkentette, a nifedipin-kezelés azonban nem. Megfelelõ vizsgálatokkal még nem igazolták, hogy a vérnyomáscsökkentésen túl milyen prognosztikai jelent6- ségük van az artériák merevségét különféleképpen befolyásoló terápiás beavatkozásoknak. Kórélettanilag ugyan elképzelhet6, de a vizsgálatok hiánya miatt nem tudjuk biztosan, hogy a pulzushullám-sebesség mérésévd és a pu1zushullám elemzésével ki lehet-e válogatni azokat a kardiális szempontból veszélyeztetett betegeket, akik számára elõnyös lehet az erélyesebb kardiovaszkuláris terápia. Kitekintés A pulzushullám elemzése és sebességének mérése klinikai szempontból igen hasznos, mert: 1. az artériák falának merevsége összefügg a balkamra-hypertrophia, a hypertoniával összefüggõ szívbetegség és a szívelégtelenség súlyosságával; 2. az érfali merevség kialakulása megelózheti e betegségekifejlódését; 3. a korán jelentkezõ érfali merevség elõrejelzi a hypertonia kialakulását. Klinikai szempontból nagyon fontos lenne a pulzushullám-elemzés és -sebességmérés további egyszert1sítése. A jöv6ben olyan készülékek megjelenésére számítunk, amelyek például egyidejûleg képesek oszcillometriás vérnyomásmérésre és a pulzushu1lám elemzésére. Ilyen könnyen kezelhetó és klinikai-terápiás szempontból potenciálisan hasznos készülékek azonban ma még nem állnak rendelkezésünkre. Összefoglalás A pu1zushuliám sebessége a kardiovaszkuláris események prediktlv tényezójének tekinthetó. A pu1zushullám sebességének mérése és a pulzushullám elemzése lehetõséget nyújt azoknak a kardiovaszkuláris szempontból veszélyeztetett betegeknek a kiszíirésére. akik számára elõnyösebb lehet az erélyesebb kardiovaszkuláris kezelés. A pulzushullám-elemzés és -sebességmérés specifikus prognosztikai értékét és a kezelés megválasztásában játszott szerepétovábbi prospektlv vizsgálatokkal kell megerósiteni. Nyilatkozat A szerz6k kijelentik. hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a dkkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amely konkurens terméket forgalmaz. AATERIELLE STElRGIEIT BEI AlTEIIEWR HYPERTONIE. VOL 129/ NO 9/2004/ DEUTSCHE MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT l~ án: Dr. med. ~ BaI*MWI. Mecili-Me Un~~iklínik. Wilhelmstrasse 35-37. 53111, Bonn. E-maíl: johannes.baulmann@ukhuní-bonn.de Irodalom: 1. Benetos A. Rudnichi A. Safar M. Guize L pulse pressure and cardiovascular mortality in normote1uive and bypertensm subjects. Hypertension 1998;32:560-564 2. Blacher J. pannier B, Guerin AP. Marcbais SJ. Safu ME, London GM. Carotid arteria! stiffness as a predictor of cardiovascujar and au-cause mortality in end-stage rena! disease. Hypertension 1998;32:570-574 ]'BöonerG.~undtherapeutische Bedeutung des Pulsdruckes bei prim.m Hypenonie. Dtsch Med Wochenschr 2002;127:2396-2399
Orvostovábbképzõ Szemle XII. évf. 3. szám, 2005. március. Érfali merevség és hypertonia 4. Bonapace S, Rossi A, Cicoira M, Franceschini L, Golia G, Zanolla L, Marino P, Zardini P. Aortic distensibility independentiy affects exercise tolerance in patients with dilated cardiomyopathy. Circulaúon 2003;707:1603-1608 5. Bots M, Dijk JM, Oren A, Grobbee DE. Carotid inima-media thickness, arterial stiffness and risk of cardiovascular disease: current evidence. J Hypertens 2002;20:2317-2325 6. Bouthier JD, De Luca N, Safar ME, Simon AC. Cardiac hypertrophy and arterial distensibility in essential hypertension. Am Heart J 1985;109:134S-1352 7. Boutouyrie P, Tropeano Al, Asmar R, Gautier 1, Benetos A, Lacolley p, Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients. Hypertension 2002;39:10-15 8. Chen C-H, Nakayama M, Nevo E, Fetics BJ, Maughan wt, Kass DA. Coupled systolic-ventriculat and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am Coli CardioI1998;32:1221-1227 9. Domanski MJ, Mitchell G, Pfeffer MA, et al. Pulse pressure and cardiovascular disease-realted mortality: follow-up study of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 2002;287:2677-2683 10. Franz IW. Echokardiographie in der HochdruCkdiagnostik. Dtsch Med Wochenschr 2002;127:2389-"2391 11. Franz IW. Hypertonie und Herz. Diagnostische, prognostische und therapeutische Aspekte. Springer, Berlin, 1991 12. Harrap SD, Dominiczak AF, Fraser R, et al. Plasma angiotensin II, predisposition to hypertension and left ventricular size in healthy young adults. Circulation 1996;93:1748-1154 13. Hirai T, Sa.'iayma s, Kawasaki T, Yagi S. Stiffness of systemic arteries in patients with myocardial infarction: a noninvasive method to predict severity of coronary atherosclerosis. Circulation 1989;1:142-149 14. Hundley WG, Kitzman DW, Morgan TM, et al. Cardiac cycle-dependent changes in aortic area and distensibility are reduced in older patients with isolated diastolic heart failure and correlate with exercise intolerance. J Am Coli Cardiol 2001;38:796-802 15. Jokinütty JM, Majahalme SK, Kabönen MA, et al. Pulse pressure is the best predictor of future left ventricular mass and change ín left ventricular mass: 10 years of follow-up. J Hypertens 2007;79:2047-2054 16. Kannel WG, Doyle JT, McNamara PM, Quíngenton P, Gordon T. Precursor of sudden death: factors related to the íncidence of sudden death. Circulation 1975;51:606-612 17. Karamanoglou M, O'Rourke MF, Avolio AP, Kelly RP. An analysis of the relationship between central aortíc and peripheral upper límb pressure waves ín man. Eur Heart J 1993;14:760-767 18. Kawaguchi M, Hay 1, Fetícs B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Circulation 2003;107: 774-720 19. Klingbeil AU, John S, Schneider MP, Jacobi J, Weidínger G, Schmieder RE. ATI-receptor blockade ímproves augmentation index: a double-blind, randomized, controlled study. J Hypertens 2002;20:2423-2428 20. Laurent S, KingweIl B, Bank A, Weber M, Struijker-Boudier H. Clinical applications of arterial stiffness: therapeutics and pharmacology. Am J Hypertens 2002;75:453-458 21. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA, Riley WA, Chambless LE, Szklo M, Heiss G. Arterial stiffness and the development of hypertension: the ARIC study. Hypertension 1999;34:201-206 22. London GM, Cohn JN. Prognostic application of arteria! stiffness: task forces. Am J Hypertens 2002;15:754-758 23. Lorell BH, Carabello BA. Left ventricular hypertrophy. Circulation 2000;102:470-479 24. Mackenzie IS, Wllkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness ín clinical practice. Q J Med 2002;95:67-74 25. Marchais SJ, Guerin AP, Pannier BM, Levy BI, Safar ME, London GM. Wave reflections and cardiac hypertrophy ín chronic urernia. Influence of body size. Hypertension 1993;22:876-883 26. Nadar S, Lim HS, Up GY.lmplications of the LIFE trial. Expert üpín lnvestig Drugs 2003;12:871-877 27. Nichols WW, O'Rourke MF. McDonald's blood flow ín arteries. 4th ed. London: Edward Arnold, 1998 28. Nürnberger J, Keflioglu-Scheiber A, opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schafers RF. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J Hypertens 2002;20:2407-2414 29. O'Rourke MF. Wave travel and reflection in the arterial system (Review). J Hypertens 1999;17: 545--47(SuppI5) 30. Roman MJ, Ganau A, Saba PS, Pini R, Pickering TC, Devereux RB. Impact of arterial stiffening on left ventricular structure. Hypertension 2000;36:489-494 31. saba PS, Roman MJ, Pini R, Ganau A, Devereux RB. Relation of carotid pressure waveform to left ventricular anatomy in normotensive subjects. J Am Coli Cardioll991;22:1873-1880 32. Safar ME, Levy BI, Struíjker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases (Review). Círculation 2003;107:2864-2869 33. Safar H, Mourad JJ, Safar ME, Blacher J. Aortíc pulse wave velocíty, an independent marker of cardiovascular risk (Review). Arch Mal Coeur Vaiss 2002;95:1275-1218 34. Shimamoto JI, Shimamoto Y. Lisinopril reverses left ventricular hypertrophy through ímproved aortic compliance. Hypertension 1996;28:457-463 35. Uebaba K, O'Rourke MF, Keogh A, McDonaId P, Sindone A. Aradial artery pulse wave analysis for assessment of left ventricular failure. J Am ColI Cardioll999;33:211A 36. Uen S, Baulmann J, Duesing R, Glanzer K, Vetter H, Mengden T. ST-segment depression in hypertensive patients is linked to elevations in blood pressure, pulse pressure, and double product by 24-hour cardiotens monitoring. J Hypertens 2003;21:977-983 37. Vlachopoulos c, O'Rourke MF. Genesis of the normal and abnormal arterial pulse. Curr Probl CardioI2000;25:299-367 38. Westerhof N, O'Rourke MF. Hemodynamic basis for the development of left ventricular failure in systolíc hypertension and for ils logical therapy. J Hypertens 1995;73:943-952 39. Wllkinson IB, Hall IR, MacCa1lum H, Mackenzíe IS, McEniery CM, van der Amod BJ, Shu YE, MacKay LS, Webb DJ, Cockcroft JR. Pulsewave analysis: clinical evaluation of a noninvasive, widely applicable method for assessing endothelial functíon. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22;147-152 T
lábbképz6 Szemle XII. ~ Kommentár: Dr. Kovács i. Markusovszky K6IfI; --- Kardiológiai ts BelgyógyáSzati ~~ -- rizáló faktor (EDHFD szintjének csökkenése. A következmény a vazokonstrikdó. a myocyta hypertrophia. a miozin-nehézlánc-váltás (alfá- ról bétára). Az érfal merevségét befolyásoló extracellu- láris mátrix (kollagén/elasztin arány) kialakulá- sodást k.imutató eljárás miért nem vált rutin- vizsgálattá 1 A vizsgálat eszközigénye (vaszkt; láris panel. ultrahangkészülék. EKG-kapuzás. vídeorógzltés. standard vizsgálati feltételek) vagy invazív volta gátolhatta a mindennapi gyakorlatban való elterjedését A szerzök a vaszkuláris átépülésre (remodeling) utaló organikus és funkcionális jelek korai. noninvazív detektálásának egyik nagy gyakorlati je\ent6ségge1 biró módszerét mutatják be. A hypertoniát célszelvkárosodás túneteként értékeihetö balkamra-t1yf)eftrophia. következményes diasztoiés diszfunkdó. a vaszkuláris meála hypertrophiája kíséri vagy elözi meg. lqtanakkix ok.<*ozati összefüggés is fennáll az érfaii merevség és a hypertonia között. Az értali merevség kinetikája Az atherosclerosis klasszikus kockázati tényezöi endothel-diszfunkciót. majd az érrendszerben strukturális áttendezödést idéznek elö. A vaszkuláris károsodás wpanendothelialisw magyarázatának hátterében - akár szerzett akár genetikai tényezöketételezünk fel - a reaktív szabad gyökök (ROS) túlsúlya okozta inflammatorikus válasz áll. Az érkárosodás kinetikájána korai markerei a citokinek és a prottombotikus faktorok termelõdése. az adhéziós molekulák expressziója. az endothelialis protektív-defenzív faktorolt kétoldali sában közvetlen SZefepet játszanak. a szöveti növekedési hormonok. (GH) és a mátrix-metalloproteázok (MMP) néven ismert proteolitikus enzimcsalád. Különösen er6s pozitív korreládót észleltek egytelól az MMP-9 és az MMP-2 szérumszintje. másfel61 a vaszkuláris átépülés között. A különbözõ autokrin. parakrin. endokrin faktorok szoros kölcsönhatásban vannak az érfalra ható mechanikai tényezõkkel. mindenekel6tt az endotheliumra ható változatos nyiróerökkel. A fokozott szimpatikotónia következményeként fellépõ.oszdlládós nyiróerök. vazokonstrikdót okoznak. A kialakult érkárosodás a negativ hatás tfpusától és idötartamától fü9g6en kezdetben reverzibilis funkdonális. majd irreverzibilis funkdonális. végül organikus tipusú. Funkdonális károsodáson a különbözo provokativ tényezõk hatására be\(övetkezõ kóros reakciót értjük. Fiziológiás körülmények kõzött az artériás rendszer a környezeti hatásokra vazodilatációval válaszol, kóros körülmények között azonban a vazodilatáció mértéke elmarad a klvánatostó&. esetleg paradox vazokonstrikdó következik be. amelyet invazlv és noninvazlv technikával korrekt módon értékelhetünk. és Hypertonia és érfali merevség Az "érfali merevség" fokozódása ok-okozatl összefüggésben áll a vaszkuláris. kardiovaszkuláris betegségekkel. különösen a hypertoniával. A klasszikus elképzelés szerint a hypertonia okozta célszemárosodás elófeltétele a tartósan fennálló magas vérnyomás okozta mechanikai igénybevétel. Az artériák merevsége. a balkamra-hypertrof)hia kialakulása gyakran megelózi a hagyományos módon definiált hypertonia diagnózisát. illetve nem konelál a hypertonia súlyosságával. a kardiális hemodinamikai paraméterekkel. A látszólagos ellentmondás hátterében a hypertoniához társuló egyéb kockázati tényezók (a dyslipidaemiás betege\( 61 %-a, a csökkent glükóztoleranciájúak 33%-a. a 2-es típusú diabetesben szenvedók SO%-a hypertoniás. fokozott szimpatikotónia). valamint a fokozott ROS-aktivitás inflammatorikus mediátorai és a fokozott neurohormonális aktivitás állnak. Poligénes öröklésmenet, DO genotípus, atfa-adducin-. G-protein polimorfizmus ugyancsak közvetitheti a vérnyomás-emelkedés mellett fellépó korai érfalkárosodást. A cikk szerz6i hangsúlyozzák. hogy a hypertonia és az érfali merevség autokatalitikus fo- egyensúlyának felbomlása. amely a kardiovaszkuláris betegségek prognosztikai jelent6ségû markere. Az endotheli Iyamat. utóbbi a hypertonia prediktív faktora. Ezen belül kiemelt jelentõséggel bír az endothelialis konstriktor faktorok (endotelinek. diszfunkdót Vita és Keany a kardiovasikulám a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás szöveti angiotenzin II) szintjének emelkedése kockázat barométefének. Bonetti a kockázati: önálló kockázati tényezõje. Az érfal merevsén- gének fokozódása több kórélettani következ. és a relaxáló faktorok (endothelialis eredetû)1. tényezõk markerének nevezi.2 Jogos a kérdés relaxál6 faktor [EDRfl/nitrogén-monoxid (NC1- a nagy prediktív értékü. korai vaszkuláris kár~ prosztaciklin. endothelialis eredetû hiperpoic
Összefoglaló közlemény ménnyel jár. A legfontosabb egyrészt a bal kamra fokozott nyomásterheléséhez vezetõ pulzusnyomás-növekedés. másrészt a koszorúerek csökkent diasztolés perfúziója, továbbá a nyomásváltozás által elõidézett áramlásváltozás, közvetlen érfalsérülés, vagyis makroszkópos strukturális átépülés. Az artériák vizsgálatának lehetõségei A vaszkuláris remodeling kinetikáját idõben követve legkorábban az endothel-diszfunkció biokémiai markerei mutatnak eltérést A kontraktilis és relaxáló faktorok, a hemosztazeolágiai paraméterek, az adhéziós molekulák vizsgálatát megnehezíti a faktorok rövid életideje (a ND-é <5 s), a preanalitikus fázis bonyolultsága (stranguláció nélküli vérvétel, hûtést igénylõ szállítás, centrifugálás), valamint az, hogy költséges a metodika (enzim-immunassay). Az organikus, strukturális károsodás kimutatására fõleg experimentális invazív technikák használatosak. Az optikai koherencia-tomográfia 10 J.l.m-es, nagy felbontású felvételeket ad, a szövetek által visszatükrözött..közeli infravörös" fény intenzitását méri. Az érfal hisztokémiai vizsgálatáteszi lehetõvé a fluoreszcens emisszióspektroszkópia, a fotonspektroszkópia, az intravaszkuláris elektromos impedancia mérése. A klinikumban az intravaszkuláris ultrahang terjedt el, amely valós idejû felvételeket készít, háromdimenziós rekonstrukciós lehetõséggel. A perifériás konduktív artériák vizsgálatára az áramlásfüggõ dilatáció mérését alkalmazzák. A mérés felnõttek esetében az arteria brachialis és az arteria femoralis superficialis, gyermekek esetében az arteria radialis célartériákon történik. A vizsgálat lényege az, hogy a vizsgált értõl disztálisan szupraszisztolés kompressziót hozunk létre. A dekompresszíót követõen az áramlás fokozódása (nyíróerõ) ép endothelium mellett vazodilatációt vált ki. Hasonló hatást provokálhatunk farmakológiai tesztek kel: acetil-kolin, adenozin intraartériás adásával. Ugyanilyen elvek szerint történik a kisérrendszer, a nutritív kapillárisok, a termoregulátor shuntök vizsgálata. Döntõen a szisztémás vaszkulatúra vizsgálatára alkalmas eljárás az artériás pulzushullámanalízis (arterial waveform analysis. AWA). amelynek legegyszerûbb módja a digitális pulzustérfogat elemzése (digital volume pulse, DVP). A vizsgálat a kéz mutatóujjára fel helyezett fotopletizmográf segítségével történik. Takazawa végzett vazoaktív gyóqyszerhatásvizsgálatot a DVP metodikával:o Az aorta pulzushullámának sebességét (pulse wave velocity, PWV) a bal a. carotís és az a. femoralis pulzusok közti távolság és idõeltolódás mérésével határozhatjuk meg. Az artériák rigiditásának jelentösége a klinikai vizsgálatok alapján A fenti eljárások többsége igen specifikus és szenzitív, de tömegesen alkalmazható, egyszerû, költséghatékony gyors, módszerre lenne szükség. Az artériák falszerkezetének vizuális megjelenítését szolgálja a 1o-20%-os hibahatárral alkalmazható duplex ultrahang metodika, amely az arteria carotís communison mért intíma-media vastagságot (CIMT) adja meg. A ClMT prognosztikai jelentõségét számos klinikai vizsgálat (ARIC, INSIGHT, PREVENT, GITS) igazolta a stroke, illetve a myocardialis infarctus tekintetében. A ClMT 0,1 mm-es növekedése 11 DIo-kai növeli az akut coronaria-szindróma kialakulásának kockázatát.8 Az applanációs tonométemek. a fotopletizmográfiás ujj pulzustérfogat-elemzésnek a hazai fejlesztésû arteriográfnak közös tulajdonsága, hogyapulzushullám és non invazív detektálása révén az érfali merevség okozta hemodinamikai változásokat rögzíti. Az alkalmazott metodikától függetlenül jellegzetes, két púpú görbét kapunk: az elsõ hullám a szisztolés vagy nyomáshullám, a második pedig a visszaverõdõ vagy reflexiós (late systolic peak) hullám, amely az aorta rugalmasságától függõ idõtartammal és a perifériás ellenállástól függõ amplitúdóval rárakódik az elsõ hullám ra. A vizsgálat során igénybe vett technikától függõen számos direkt és indirekt (származtatott) paramétert nyerhetünk, amelyek szenzitivitása és specificitásaz artériák merevségétõl, az életkortól függõen eltérõ. A cikkben kiemelt szisztolés és diasztolés aorta nyomás (illetve a görbe alatti területek), a centrális nyomás amplitúdó, az augmentációs index (Aix), a Buckberg-index és az aorta pulzushullámának terjedési sebessége (PWV) általánosan elfogadott és alkalmazott paraméterek. A görbe idõbeli elsõ derivált ja pontosabb értékmeghatározást tesz lehetõvé; használják a testmagasság szerint korrigált rigiditási indexet is. A vizsgált paramétereközül elsõsorban a PWV és az Aix használata terjedt el. Bár a két érték Kelley szerint egymással is korrelál. az összmortalitásnak önmagában a PWV is érzékeny indikátora: 1 mis-os PWV-csökkenés a relatív kockázat O, 71-os változásával jár.6 Az artériás merevség összefügg az inzulin-, a koleszterin- és a trigliceridszinttel, a PWV korrelál a jelen levõ kockázati tényezõk számával, alkalmas a kockázati tényezõk kezelésében elérhetõ hatékonyság növelésére (Framingham-vizsgálat). A PWV Cruickshang megfigyelése alapján a kardiovaszkuláris mortalitás és az összmortalitás független prediktora 2-es típusú diabetes mellitus és csökkent glükóztolerancia fennállásakor.4 Blacher és london vizsgálatai végstádiumú vesebetegségben igazolták a két paraméter (PWV, Aix) erõs
. Kommentár prediktivitását a mortalitás tekintetében a pulzusnyomással szemben},9 Erõs pozitív korrelációt mutattak a carotís intíma-media vastagság változásával. Az érrendszeri átépüléshez hasonlóan, vele párhuzamosan észlelhetõ a kardiális remodeiing, a bal kamra myocardiumának disztenzibilitási károsodása. Kimutatható a bal kamra falvastagságától bízonyos mértékig független, korai relaxációs zavar, a diasztolés diszfunkció. A két folyamat összefügg és korrelál egymással, Gyakorlati szempontok Az érfali merevség kimutatásának jelentõségét az említett kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris prognosztikai összefüggések adják, ezért a terápiás stratégia megválasztásában lényeges a vaszkuláris károsodás mértéke. Elönyben kell részesíteni azokat a farmakonokat, amelyek az antihipertenzív hatáson túl pleiotrop (vaszkuloprotektív, antiinflammatorikus) hatást is kifejtenek. Kinlay munkacsoportja igazolta. hogy az endothelialis NO-szintézis blokkolása nyomán a PWV, az augmentádós index nõ! A vazodilatátor, antitrombogén hatású NO szintjét több vérnyomáscsökkentö gyógyszer is növeli. Azonos vérnyomáscsökkentö hatás mellett a vaszkuloprotekív ACE-gátlók, AT,-receptor-antagonisták és egyes kaldumcsatoma-blokkojók alkalmazása klinikai elõnyökkel jár a hasonló tulajdonságokkal nem rendelkezö, nem kombinált hatású béta-blokkolók, diuretikumok adásával szemben.5 A klinikai gyakorlatban a gyors, reprodukálható, kevéssé költséges eljárásoknak van jelentõségük. A speciális felkészültséget igénylõ applanációs tonometriával, a PORH és FMD vizsgálatokkal szemben a hazai fejlesztésü arteriográf viszonylagos egyszerûsége folytán ígéretes metodikának látszik. Természetesen figyelembe kell venni, hogya legtöbb módszer EKG R-hullám kapuzott, így szívritmuszavarban (pitvarfibrilláció, halmozott ventrikuláris extraszisztolék) jóval kevésbé szenzitív. A cikk nem hangsúlyozza kellõen a vizsgálati körülmények standardizálásának fontosságát, a preanalitikus, vizsgálatot megelõzõ szakasz jelentõségét. A PWV, illetve az Aix meghatározásakor figyelembe kell venni a vérnyomás diurnális ingadozását, a vizsgálati körûlmények állandóságát, a beteg vaszkuláris funkcióját befolyásoló számos tényezõt, az étkezés, a gyógyszerek, az alkohol, a nikotin és a szimpatikotónja szerepét, az antropometriai adatokat (végtag- és érátmérõ), valamint az alkalmazott módszereprodukálhatóságát és hibahatárát. Megfelelõ módszert alkalmazv a vizsgált paramétereknek a vaszkuláris események új kockázati tényezõi ként klinikai jelentõségük van a rejtett kockázati tényezõk felderítésében, a veszélyeztetett betegek kiszürésében, a terápia megválasztásában. A hazai gyakorlatban az eltérõ módszereket alkalmazó központok megfelelõ klinikai szintû koordinálása sokat segítene a szûrõ jellegû módszerek primer prevenciós alkalmazásában. Irodalom: 1. Blacher J, Asmar Ro DjaneS. London GM, Safa ME. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. H~rtension 1999;33:1111-1117 2. Bonetti PO, Lerman W. Lerman A. Endothelia dysfunction. A marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:168-175 3. Botts NL, Dijk JM. Oren A, Grobbee DE. Carotid intima-media thickness, arterial stiffness and risk of cardiovascular disease: current evidence. J H~rtens 2002;20:2317-2325 4. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG. Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse-wave veloci~ and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascula function? Circulation 2002;106:2085-2090 5. Davies JA, Struthers AD. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a' critical review of their strengths and weaknesses. Hypertension 2003;21:463-472 6. KeUy A, Hayward C. Avolio A, O'Rourke M. Noninvasive determination of age-related changes ín the human arterial pulse. Circulation 1989;80:1652-1659 7. Kinlay S, Creager MA, Fukomuto M, Hikita H Fang JC. Endothelium-derived nitric oxide regulates arterial elasticity in human arterias in vivo. H~rtension 2001;38:1049-1053 8. Laurent S, Boutouyrije P, Asmar R, Gauuer 1, Laloux B, Guize L. Aoruc stiffness is an independent predictor of ali cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37:1236-1241 9. London GM, Blancher J, Pannier B, Guerin Al Marchais SJ. Safar ME. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure; Hypertension 2001;38:434-438 10. Takazawa K. Tnaka N, Fujita M. Assessment o vasoactive agents and vascular ageing by the Becond derivative of photopletysmograph waveform. Hypertension 1998;32:365-370