Klinikai endokrinológia Turóczi Zsolt II. sz. Belgyógyászati Klinika
(Endocrin) kivizsgálás 2014. június alacsony TSH és ft4 2015. június Magas vércukrok, hypokalaemia extrém magas kortizol Magas ACTH (127 pg/ml) Alacsony FSH, LH, TSH és ft4,
Z.M. 32 éves 2014 spontán vetélés 2014 szeptember 23. hét HELLP szindróma Sectio caesarea - hernia par. adb. 2015. április hernioplastica sebgyógyulási z. 2015. augusztus tejes disruptio nyitott has
Cushing szindróma Harvey Cushing (1869-1939), idegsebész 1912 23 éves nő Obesitas, hirsutismus, amenorrhoea Basophil hypophysis adenoma "The Basophil Adenomas of the Pituitary Body and Their Clinical Manifestations pituitary Basophilism". (1932)
Hyperkortizolizmus Fiziológiás Stressz Terhesség Tartós fizikai megterhelés Éhezés Patológiás Cushing-szindróma Pszeudo-Cushing Pszichiátriai betegségek (neurózisok, chr. alkoholizmus, anorexia nervosa, narkotikum megvonás) Szövődményes diabetes mellitus Obsesitas (Glükokortikoid rezisztencia)
Kortizolhatás Pszichogén hatások (kedv, gondolkodás) Glukoneogenesis aktiválása Insulin rezisztencia Izomfehérje bontás elősegítése Lipolysis fokozása Csontépítés lassítása Immunszuppresszió Gyomorsavtermelés fokozása
Mellékvesék (1563)
Mellékvese részei
Cortisol Effects: Body Responses to Stress Figure 23-4: Circadian rhythm of cortisol secretion
Cushing betegség glucocorticoidok tartós túltermelése miatt kialakuló jellegzetes klinikai tünetegyüttes. Cushing kór: a hypophysisben (centralisan) kialakult corticotrop adenoma Cushing szindróma: gyűjtőfogalom Mellékvese eredetű Iatrogen Ectopiás
Osztályozás ACTH dependens 80% Cushing kór (hypophysis adenoma) 70% Hypotalamikus CRH termelés Ectópiás ACTH termelés 15% Ectópiás CRH termelés 1% ACTH independens 20% Mellékvese adenoma 7% Mellékvese carcinoma 7% Bilaterális hyperplasia 1% (PPNAD, Carney-complex, AIMAH, McCune-Albright) Ectopiás mellékvese adenoma
Epidemiológia Incidencia: 2-3/millió Prevalencia: 39/millió Életkori megoszlás: 25-45, de bármikor Nő/férfi arány: 5-10/1 Lindholm et al JCEM.2001;86:117-23. Etxabe J,Vasquez JA Clin Endcinol (oxf) 1994;40:479-84.
Betegséggel összefüggő panaszok Testsúly gyarapodás 91% Menstruációs rendellenesség 84% Hirsutismus 81% Pszichiátriai eltérések 62% Libidó csökkenés 55% Hátfájdalom 43% Izomgyengeség 29% Hyperpigmentáció 20% Csonttörések 19% Kopaszodás 13% Ross EJ, Linch DC. Lancet 1982;2:646-649.
Tünetek Obesitás 97% (törzsi 46%, generalizált 55%) Plethora 94% Holdvilág arc 88% Hypertonia 74% Sérülékenyég 62% Livid striák 56% Bokaödéma 50% Diabetes mellitus 50% (manifeszt 13%, IGT 37%) Osteoporosis 50% Vesekövesség 15% Hypokalaemiás alkalosis 15% Opportunista fertőzések Ross EJ, Linch DC. Lancet 1982;2:646-649.
bölénypúp vékony, sérülékeny bőr kipirult orcák holdvilág arc livid striák vékony végtagok lógó has elhúzódó sebgyógyulás
Az okok ami miatt a beteg orvoshoz fordul: hízás bőr szerkezete megváltozik, vékony, sérülékeny, véraláfutások petechiák, gombás fertőzések, striák acanthosis nigricans proximális izomgyengeség, nem tud székből felállni nő: menstruációs zavarok, infertilitás galactorrhea hirsutismus virilizáció férfi: impotencia, libidó csökkenés gynecomastia fenimizáció depresszió, hangulat ingadozások magasvérnyomás betegség új v. súlyosbodik cukorbetegség új v. súlyosbodik gyakori v. súlyos lefolyású fertőzések fejfájás látászavar / látásromlás Dr. Sármán Beatrix anyagából
Z.M. 32 éves -Tünetek Obesitas- centrális Hypertonia Diabetes mellitus - manifeszt Bőr sérülékenysége Livid striák Holdvilág arc Bokaödéma Hypokalaemia (Osteoporosis) (Vesekövesség)
Diagnózis Kettős feladat: Hypercorizolizmus igazolása Forrás megkeresése
Hyperkortizolizmus igazolása Kortizol diurnális ritmus (Éjjel 24 óra, reggel 8 óra) plazma kortizol (total): éjjel < 5 ug/dl, reggel 8-25 ug/dl. nyál kortizol (szabad): éjjel <0.4 ug/dl. 24 órás kortizol ürítés meghatározása (vizelet szabad kortizol szint) Többszöri meghatározás (pozitív: 4x a normál felső határa) Magas szenzitivitás, alacsony specificitás (chr. Anxietas, depresszió, terhesség, alkoholizmus, PCOS) GFR 30 alatt kreatinin rítésre korrigálás szükséges Vizeletgyűjtés pontossága befolyásolja az eredményt. Magas negatív prediktív érték.
Z.M. Méréshatáron felüli serum kortizol Ritmus nem észlelhető Vidéki KH 1. mérés 2. mérés Serum Kortizol éjjel H 41.94 39.9 reggel H 37.57 53.68 Nyál Kortizol éjjel 3.86 4.16 reggel 4.58 4.03 ACTH 127 144.8 Vizelet kortizol 2627.8 4592.0
Hyperkortizolizmus igazolása Kis-dózisú dexamethason teszt (ovenight) 1 mg dexamethason 23 órakor, majd reggel 8 órakor serum kortizol meghatározás Serum kortizol <1.8 ug/dl: negatív, 1,8-5 ug/dl: szürke zóna, >5 ug/dl: pozitív. Magas szenzitivitás Elhúziódó kis dózisú dexamethason teszt 2 napig 6 óránként 0,5 mg dexamethason Serum kortizol meghatározás a 3. napon reggel Cut-off: 1.8 ug/dl (vizelet kortizol < 10ug/24ó) Szenzitivitás: 98%, specificitás: 97-100%. Kiegészítő laborvizsgálatok: Vérkép, ionok, ph, vércukor meghatározás, OGTT Newell- Price J et al Endocrine reviews 1998:19:647-672.
Dexamethason teszt értékelése Fals pozitív: alkohol-megvonás, Alzheimer-kór, OCD, Jelentős, testsúly csökkenés, alvásmegvonás dexamethason felszívódási zavar CBG magas szerum szint (OAC, mitotan szedés) gyors dexamethason metabilozmus CYP3A4 indukció: phenytoin, barbiturátok, rifampicin, carbamazepin, etosuximid, meprobamat, glitazonok, primidone Megolás: dexamethason szint mérés: 0.22 ug/dl felett Fals negatív: CYP3A4 gátlás: itrakonazol, ritonavir, fluoxetin, diltiazem, cimetidin. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások: Vizelet kortizol ürítést fokozzák: carbamazepin, fenofibrát. 11ß hidroxiláz gátlás: licorin, carbenoxolon JCEM 2008;93:1526-1540.
Z.M. Kisdózisú dexamethason után: >47 ug/dl Gyógyszerei: clonazepam, nitroglicerin, pantoprazol, valsartan, tramadol, káliumklorid, D3-vitamin, kalcium, furosemid, insulin.
Forrás keresése Basalis ACTH szint meghatározás Nagydózisú dexamethason teszt CRH teszt Sinus petrosus kanülálás
Basalis ACTH teszt <5 (10) pg/ml: ACTH-independens 5-15 (10-20) pg/ml: szürke zóna >15 (20) pg/ml: ACTH-dependens
Nagydózisú dexamethason teszt Overnight teszt éjfélkor 8mg dexamethason reggel 8 óra: plazma cortisol meghatározás. szupprimálható, ha > 50%-os a csökkenés Standard 2 napos teszt 6 óránként 2mg dexamethason 2. napon vizeletgyűjtés vérvétel a 3. napon reggel szupprimálható, ha serum kortizol 50%-kal csökken Vizelet kortizol-ürítés 90%-kal csökken 17-OH kortikoszteroid-ürítés 50%-kal csökken
CRH teszt Exogén CRH adása (1 ug/ttkg v. 100ug iv.) Serum kortizol és plazma ACTH szint meghatározás 0, 15, 30, 45, 60 perckor Pozitív válasz Serum kortizol emelkedés >14-20% Plazma ACTH emelkedés > 35-50%
Sinus petrosus inferior kanülálás (IPSS) ACTH koncentráció meghatározás mko. sinus petrosus inferiorból basalisan, majd CRH stimulációt (100ug) követően 3, 5, 10 perckor centrális/perifériás plazma-acth-hányados meghatározása
Sinus petrosus inferior kanülálás (IPSS) ACTH koncentráció meghatározás mko. Sinus petrosus inferiorból basalisan, majd CRH stimulációt (100ug) követően 3, 5, 10 perckor centrális/perifériás plazma-acth-hányados meghatározása Centralis eredetet igazol, ha basalis hányados >2,0, vagy CRH adása után >3,0 Hypophysisen belüli oldaliság megállapítása a két oldal között arány >1.4
Prof. Dr. Tóth Miklós anyagából
Képalkotó vizsgálatok Sella MR (<5 mm daganatok) Mellékvese CT/MR Homogenitás, denzitás, kontrasztanyag kimosódás, lipidszuppresszió? Mellkas, has, kismedence CT/MR PET/CT somatostatin receptor scintigraphia
Mellékvese CT Egyoldali elváltozás adenoma: <4cm, homogén, HU denzitás csökkent (<10), kontrasztanyag adása után is alacsony denzitású, ellenoldali mellékvese atrophia. malignoma gyanú: > 6cm, szabálytalan kontúr, infiltratív, inhomogén szerkezet, magas natív denzitás. bilaterális elváltozás hyperplasia micro v. macronoduláris hyperplasia tumormetasztázis (primer?)
Z.M. Basalis ACTH: 127 pg/ml, 144.8 pg/ml Nagydózisú dexamethason után: 48.04 ug/dl
Z. M. Sella MR: a hypophysis bal oldalán 7x5 mm-es cysticus részeket is tartalmazó atípusos kontraszthalmozást mutató elváltozás Mellékvese CT: A jobb mellékvese teljesen szabályos szerkezetű, a bal mellékvese teste és lateralis szára határán egy 8 mm maximális átmérőjű, körülírtan kissé kiszélesedett terület van.
Centralis Cushing Hypophysis termelő adenoma Microadenoma (< 1 cm) Macroadenoma (> 1 cm) Compressziós tünetek Mellékvese hyperplasia Hyrsutismus Hyperpigmentáció
Cushing-kór tünetei lehetnek fejfájás látás romlás, látótér kiesés hormontermelés zavarai: TSH secunder hypothyreosis LH/FSH nő: raro/amenorrhea, infertilitás, csökkent libidó férfi: csökkent libidó, infertilitás PRL hyperprolactinaemia GH hiány tünetei diabetes insipidus liquor csorgás agynyomás fokozódás szemfenék vizsgálat
Ectopiás Cushing szindróma okai Kissejtes tüdőrák 50% Tüdő carcinoid 10% Pancreas tumor (carcinoid is) 10% Nem-kissejtes tüdőrák 5% Tymus tumor (carcinoid is) 5-15% Medullais cc. 5% Phaeochromocytoma 2-3% Egyéb carcinoid 2-5% Prostata, emlő, colon, ovarium, epehólyag 10%
Mellékvese eredetű Cushing Adenoma/carcinoma Mellékvesé(k)ben körülírt elváltozás Egyéb steroidok termelése (malignitás!) Mineralocorticoidok (DOC) Androgének (DHEA, DHEAS, testosteron) ösztrogének
Pszeudo-Cushing szindróma A Cushing szindróma klinikai és hormonális eltéréseit utánzó kórállapot, amely nem hormontermelő tumorok hanem valamilyen más primer betegség miatt alakulnak ki. Krónikus alkohol abusus Depresszió Terhesség Glükokortikoid rezisztencia Obesitas Malnutrició PCOS Rosszul kontrollált DM Fizikai stressz A kiváltó ok megszűnésével ezek az elváltozások is kezelés nélkül eltűnnek.
Szokatlan Cushing megjelenési formák Szubklinikus Cushing Periódikus Cushing (ciklikus, intermittáló) Okkult ektópiás Cushing Glukokortikoid hyperszenzitivitás
Terápia Sebészi eltávolítás Hypophysis resectio Unilateralis adrenalectomia Bilateralis adrenalectomia (Nelson szindróma!) Ectopiás tumor resectiója Radioterápia Konvencionális (pl. hypophysis régió) Gamma kés Gyógyszeres terápia
Szeroid bioszintézis gátlók Metyrapone Ketoconazole Aminoglutethemide Mitotane Etomidat Mifepriston Trilostan Gyógyszeres terápia
Chemical adrenalectomy
Szeroid bioszintézis gátlók Metyrapone Ketoconazole Aminoglutethemide Mitotane Etomidat Mifepriston Trilostan Neuromodulátorok Bromocriptine Cabergoline Somatostatin analóg pasireotid Kemoterápia EDPm, GEMSAR DOTA-TOC Gyógyszeres terápia
Z. M. Endocrin kivizsgálás Magas vércukrok, hypokalaemia Extrém magas kortizol Magas ACTH (127 pg/ml) Alacsony FSH, LH, TSH és ft4 Nem szupprimálható kis dózis Nem szupprimálható nagydózis Hypophysis adenoma Mellékvese eltérés nélkül
Terápia? Kifejezetten aktív Cushing Nyitott has Gyengeség Diabetes
Z.M. Metopirone 3x500 mg 1 2 3 Serum Kortizol éjjel 54.11 28.62 50.09 reggel 45.65 51.46 64.80 2.5 Nyál Kortizol éjjel 1.28 2.60 reggel 3.08 6.21 ACTH 142.6 Vizelet kortizol 6334 1287
Z.M. Transsphenoidealis resectio 1 2 3 4 5 Serum Kortizol éjjel 31.64 24.61 25.25 24.03 reggel 43.48 27.16 14.42 26.43 15.77 Nyál Kortizol éjjel 1.300 0.716 0.73 1.050 reggel 0.886 0.368 0.785 0.51 ACTH 97.4 76.6 98.6 85.1 Vizelet kortizol 732.9 748.8 170.8 651.5
Z.M. Hogyan tovább??
Nelson szindroma Kétoldali adrenalectomiát követően a kortizol feedback megszűnik a hypothalamusban, ezért CRH termelődés nő, ami fokozott hypophysis stimulációt okoz. Ez ACTH termelő adenoma kialakulásához vezethet. POMC-ACTH tengely nem mellékvese hatásai miatt a betegek bőre sötéten pigmentált lesz.
Iatrogen Cushing Gyakorisága jóval nagyobb a Cushing szindrómánál (prevalencia: 55 év felett 1,4%) Oka: exogén steroid, vagy ACTH bevitel Rheumatoid arthritis (23%) Polymyalgia rheumatica (22%) Asthma bronchiale/copd (19%) Gyakoribb mellékhatások glaucoma, cataracta, osteoporosis Ritkább mellékhatások hypertonia, hirsutismus, menstruációs zavarok
The Diagnosis of Cushing s syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2008
Guideline Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Murad MH, Newell-Price J, Savage MO, Tabarin A. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(8): 2807-31. doi: 10.1210/jc.2015-1818.
Metopyron teszt: Cushing kór hyperreaktív válasz, ectópiás Cushingban csökkent válasz hosszú: 24órán át 4 óránként 750mg: 24ó vizelet teszt előtt, alatt után: plasma 11 desoxycortisol >400x növekedés Cushing kórban rövid: éjfélkor 25-30mg/ttkg metopyron reggel 9ó vérvétel: plasma 11 desoxycortisol > 7 ug/dl plasma ACTH> 150 pg/ml plasma cortisol < 5ug/dl
Cortisol cortisone shuttle