Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve A non-invazív hólyagdaganat kezeléséről Készült az EAU guideline 2009 alapján. Készítette: az Urológiai Szakmai Kollégium 1. Alapvető megfontolások 1.1. A tevékenység alkalmazási / érvényességi területe Az összefoglalt non-invazív hólyagdaganatos irányelvet valamennyi törvényesen működő önkormányzat, állami és magánintézményben alkalmazni kell. 1.2. Az irányelv témájának pontos meghatározása Témája a címben foglalt Ta, T1 stádiumú, non-invazív hólyag daganatok előfordulásáról, természetéről és leküzdéséről és a gyógyult betegek gondozásáról szóló tudományos ismeretek összefoglalása és evidencián alapuló ajánlása. Szövettani beosztás szerint az irányelv alkalmazási területe minden hólyaghámból kiinduló, nem izom-invazív daganat. Tekintve, hogy hazai viszonyok között Ta, T1 stádiumú, non-invazív hólyag daganatot kizárólag urológusok kezelik, igazán csak erre a szakmára vonatkozik. Érvényessége 3 év, megújítása 2013-ban valószínűsíthető. 1.3. Az irányelv bevezetésének feltételei Az irányelv bevezethető minden hazai járó- és fekvőbeteg urológiai osztályon. 1.4. Az irányelv célja Magas színvonalat biztosító olyan egységes módszerek elterjesztése, melyek a gyógyítás eredményességét és költséghatékonyságát biztosítják. 1.5. Célcsoportok A nem invazív hólyagdaganatok felfedezése, kivizsgálása, gyógykezelése és gondozása során ellátást nyújtó valamennyi egészségügyi szolgáltatóban gyógyító orvosok és szakdolgozók. 2. Definíció 2.1. A hólyagdaganatok ma is érvényes TNM beosztását 2002-ben állította össze a WHO (1. táblázat). 2004-ben szintén a WHO a korábbi felületes hólyagdaganat definíciót és a grading beosztást is megváltoztatta (2. táblázat). Hazánkban egyelőre a régi grading beosztást használják, ez még elfogadott. A non-invazív daganat veszélye, hogy 70-80 %-ban kiújul és 10 %-ban izom-invazívvá fejlődik. 2.2. A kiváltó tényezők között bizonyított a dohányzás szerepe (evidencia szint: 1/a). A különböző ipari szennyezőkkel dolgozók veszélyeztetettsége is nagyon valószínű (evidencia szint: 3). 2.3. A kockázati tényezők a daganat és az épnek látszó hólyaghám szerkezetében, valamint a lefolyásban rejlenek (3. táblázat). A kockázati beosztás 2 külön szempont kiújulás és progresszió szerint különíthető el (4/a és 4/b táblázat). 2.4. A legjellemzőbb tünet a fájdalmatlan, makroszkópos, esetleg alvadékos vérvizelés. Vizelési panaszok gyakori vizelés, fájdalmas vizelés ehhez nem társulnak, illetve ha kísérik, akkor carcinoma in situ (CIS) vagy izom-invazív folyamat fennállására kell gondolni. Általános tüneteket a non-invazív daganatok nem adnak. 2.5. A betegség leírása 2.5.1. Non-invazív urotheliális daganat leggyakrabban a hólyagban, de ezen kívül a vese üregrendszerében, az ureterekben és a prostata kivezető csöveiben is kialakulhat. A szerv lokalizáció eltérő diagnosztikus és kezelési sémákat igényel, itt csak a hólyagra korlátozódó folyamatról beszélünk, bár tudjuk, hogy a betegség a teljes urothelium bármely részén megjelenhet. 2.5.2. Genetikai eltérések Bizonyos kromoszóma és sejtgenetikai eltérések gyakoribbak, de ezek klinikai jelentőségének tisztázása csak a jövőben várható.
3. Epidemiológia A hólyagdaganat férfiban a 4., nőkben a 9. leggyakoribb malignóma. Ezen belül a non-invazív folyamatok az összes esetek 75-80 %-át képezik. Legjellemzőbb életkor a 40 és 70 év közötti, férfiakban 2,5-szer gyakoribb. (Magyar adatok: Nemzeti rák regiszter) II. Diagnózis 1. Diagnosztikai algoritmus (5. táblázat) 2. A rögzített írásbeli anamnézisben ki kell térni a vérvizelés jellegére, esetleges más vizelési panaszokkal való társulására. Tisztázni kell a foglalkozási ártalmak lehetőségét, a dohányzást még akkor is, ha már leszokott, a kismedence korábbi besugárzását, a megelőző cyclophosphamid kezelést. Félrevezető lehet, ha alvadásgátló alkalmazása mellett jelentkezik a vérvizelés, de tudni kell, hogy ilyenkor is igen gyakran a vérzés mögött hólyagdaganat van. A 40 évnél idősebb, dohányzó betegnél mikroszkópos vérvizelés esetén is gondolni kell hólyagdaganatra. 3. Fizikális vizsgálattal értékelhető eltérést nem találtunk. 4. Kötelező diagnosztikai vizsgálatok 4.1. Laborvizsgálatok Kötelező az egyszerű vizeletvizsgálat, mely bizonyítja a fertőzés nélküli vérvizelést. A vizelet cytológia is kötelező, ez történhet spontán ürített vizeletből, vagy hólyagöblítés mosófolyadékából, bár a vizsgált sejtek az urogenitális traktus minden részéből származhatnak. A cytológia érzékeny a CIS kimutatására, de a többi noninvazív hólyagdaganatnál negatív eredményt adhat. Csak a pozitív cytológia értékelhető, a negatív nem bizonyító erejű (evidencia szint: 3) (4). Hazánkban kevés jó cytológus dolgozik, aki 90%-os szenzitivitású véleményt ad. Rontja az eredményességet a minta alacsony sejttartalma, gyulladás, kő, megelőző instilláció. (evidencia szint: 2b). Pozitív cytológia és negatív cystoscopia felveti a felső rendszer üregrendszeri daganatának lehetségét. A különböző vizelet marker vizsgálatok megbízhatóságát még nem bizonyították. 4.2. Képalkotó vizsgálatok Utrahang: A modern készülékek felbontó képessége 5 mm-es, így ilyen méretű daganat kimutatására is alkalmasak. Hibája, hogy érzékenysége erősen függ a vizsgáló gyakorlatától. Koagulum, vagy erős trabekularizáció is felvetheti tévesen a daganat lehetőségét. A sonographia számára a hólyagnyak környéke nehezebben vizualizálható, itt még kevésbé megbízható. Csak feszes falú, telt hólyagnál végzett vizsgálat az elfogadható (evidencia szint: 3) (ajánlási szint: B). 4.3 Endoscopia Cystoscopia: A legfontosabb vizsgálat, mellyel szisztematikusan átnézzük a húgycsövet és a hólyag teljes felszínét. Ez megmutatja a daganat elhelyezkedését, méretét, alakját (papillaris, vagy lapos) és környezetét (ajánlási szint: C). El lehet tekinteni a cystoscopiától, ha a cytológia pozitív, vagy képi vizsgálattal daganat látható a hólyagban, mert akkor TUR-t végzünk. Fluorescens cystoscopia: A hólyagba phatosensibilizáló anyagot instillálunk és ezt speciális fénnyel megvilágítjuk, ekkor a tumoros terület fluorescal. Ez a módszer érzékenyebb, mint a hagyományos cystoscopia. (ajánlási szint: C) (5). 5. Kiegészítő diagnosztikai vizsgálat Magas kockázatú esetben, vagy ha felmerül a daganat lehetősége a felső rendszerben, akkor IVU vagy CT urographia végzése javasolt (ajánlási szint: B). 6. Differenciál diagnosztika A vérvizelés az egyik leggyakoribb urológiai tünet, így számtalan urológiai betegség jele lehet. Kőbetegség, gyulladások, nem hólyag eredetű daganatok, urotrauma, prostata betegségek, véralvadás gátló gyógyszeres kezelés, véralvadási zavarok, mind vérzést okozhatnak, így a differenciál diagnosztika ezek elkülönítésére szolgál. III. Kezelés
1. Műtét 1.1. A hazai fekvőbeteg urológiai osztályok a szükséges műtét TUR elvégzésére alkalmasak. 1.2. Általános intézkedések Fontos, hogy a műtét során eltávolított szövetek szeparált mintavétel után megfelelő színvonalú patológián legyenek feldolgozva. Ha ez nincs biztosítva, akkor ott a nem-invazív hólyagdaganat kezelését átmenetileg (vagy véglegesen) fel kell függeszteni. 1.3. Speciális ápolási teendő a katéteres beteg megfigyelése és a katéter átjárhatóságának folyamatos ellenőrzése, valamint ha szükséges, ebbe gyógyszer instillálása. 1.4. Sebészeti kezelés: 1.4.1. Műtéti indikáció: Minden hólyagdaganatot, vagy annak gyanúját keltő elváltozást el kell TUR-ral távolítani. 1.4.2. Műtéti előkészítés: Különleges műtéti előkészítést nem igényel. Antibiotikum profilaxis fokozott thrombózis kockázat esetén LMWH profilaxis szükséges. 1.4.3. Általában gerincközeli érzéstelenítés megfelelő a műtéthez. 1.4.4. Műtét: A non-invazív hólyagdaganatoknál a diagnosztika és a műtéti kezelés összeolvadhat, mert a TUR során endoscopiát is végzünk; szeparált szövettani mintavétel, biopsia történik, mely a daganat teljes eltávolításával járhat, ez pedig a kezelés leglényegesebb része. (6.) Kisebb, néhány mm-es daganatot egy vágással, egészben érdemes eltávolítani, így a szövettani vizsgáló jobban tud orientálódni és kisebb a daganatsejt szóródás veszélye. Nagyobb daganatot frakcionáltan, szeletenként kell reszekálni, először az exophyticus részt, majd az izomréteget is tartalmazó alapot (ajánlási szint: B). A tumor környezetét is, ahol már ép nyálkahártya látszik eltávolítjuk, és a szeleteket külön edénybe gyűjtjük. Ha pirosas, bársonyos foltok vannak, ez CIS-re gyanús, azokat külön-külön reszekáljuk. A reszekció során vágóáramot használunk, így csökkenthető a szövettani minták zavaró károsodása. Ha a daganat papilláris megjelenésű, és a vizelet cytológia negatív, térkép biopsiát nem kell végezni, mert így CIS kimutatása nem valószínű és az eredmény a kezelést nem befolyásolja (ajánlási szint: C). Az első reszekció után a tumoralapon második reszekció is szükséges, ha az első műtét nem volt maradéktalan, a szövettanász nem talált izomréteget az anyagban, vagy magas grádusú tumort távolítottunk el. [1] (ajánlási szint: B). A második reszekció T 1 G 3 esetén 10 %-ban izom-invazív folyamatot igazol. (evidencia szintje: 2a). Ha a TUR, vagy re-tur pt 1 G 3 + CIS-t igazol, akkor a progresszió veszélye olyan nagy, hogy a cystectomia is indokolt kezelési lehetőség. (7) A pathológusnak nyilatkozni kell, hogy milyen gradusú a minta, a tumor invázió mélységéről és, hogy a minta tartalmaz-e lamina propria és izomelemeket. Postoperatív teendők: Ha nincs vérzés a hólyagból, a katéter a 2-3. napon eltávolítható. A beavatkozás mértékétől függően további antibiotikus terápia és trombózis profilaxis mérlegelendő. 1.5. Fizikai aktivitás a katéter eltávolítása után nem korlátozódik. 1.6. Speciális diéta nincs. 1.7. A beteget nyomatékosan fel kell világosítani, hogy a dohányzást azonnal el kell hagyni, mert ez a további kiújulás kockázatát emeli. 2. Gyógyszeres kezelés 2.1. A gyógyszeres kezelés, mely megakadályozza a recidivát és a progressziót, hólyaginstillációt jelent, ehhez a beteget meg kell katéterezni, és be kell tartani a kemoterápiás gyógyszerek felhasználásának szabályait. Fekvőbeteg urológiai osztályokon ehhez a feltételek adottak. 2.2. Speciális ápolási teendők nincsenek. 2.3. Ajánlott gyógyszeres kezelés: Egyszeri, korai, postoperatív instilláció Minden endoscoposan non-invazív daganatnak tűnő elváltozás esetén kötelező az egyszeri kemoterápiás instilláció a műtétet követő 6 órán belül. A kemoterápiás szerek mindegyike mitomycin C, epirubicin, doxirubicin egyformán hatékony. A korai instilláció önmagában 39 %-kal csökkenti a recidíva rátát. (evidencia szintje: 1a) (8.) Kontraindikáció a postoperatív vérzés, hólyagperforáció, vagy gyanúja, mert a befecskendezéshez legalább 1 órára a katétert le kell zárni. Adjuváns kemoterápiás, és BCG instilláció
Kemoterápiás instilláció célja, hogy a recidívát megakadályozza, ezért indikált az alacsony és közepes kockázatú, nem-invazív daganatoknál. [1] A magas kockázatú esetekben a recidíva mellett a progresszió jelenti az igazi veszélyt, ezért BCG instilláció javasolt, mely képes a progressziót meggátolni, de legalább is idejét kitolni (evidencia szintje: 1a) (ajánlási szint: A) (9.) Az instillációk technikája és ütemeztetése A kemoterápiás szer koncentrációja fontos tényező, ezért a beteg ne fogyasszon folyadékot az instillációt megelőző 8 órában (evidencia szintje: 2a). A katéterezés szabályait szigorúan be kell tartani, a nyálkahártyán lehetőleg mikroszkópos melléksérülés se legyen, mert ezen át a kemoterápiás szer felszívódik és szisztémás reakciót ad. Az optimális sémát az instillációkra még nem sikerült kidolgozni. Először 4 hétig hetente, majd havonta fél évig kell adni. Az egy évig vagy fél évig adott kemoterápiás szer eredményessége között nem volt különbség, ezért fél éves kezelés elégséges (evidencia szitje: 2). Az alacsony és közepes kockázatú esetekben BCG adása nem indokolt, ez túlkezelésnek minősül, mert hasonló az eredményességük, mint a kemoterápiás szereknek, és sokkal több és súlyosabb mellékhatásokkal jár. Magas kockázatú esetekben a BCG adása képes szignifikánsan, 27 %-kal csökkenteni a progressziót (evidencia szintje: 1a). A BCG instilláció technikája és ütemezése BCG instilláció kontraindikált, ha a beteg tuberkulózisban szenved, vagy ha a vizelet fertőzött, mert a fellazult mucosán át a keringésbe jut a legyengített, de élő bacilus. A különböző törzsek között hatékonyságban nincs különbség. A kezelés 6 héten át, hetente adott instillációval kezdődik, és fenntartó, havi instillációkkal folytatódik legalább egy évig. A fenntartó kezelés optimális ütemeztetése még nem kidolgozott, de mindenképpen szükséges, mert a progresszió gátló hatás csak így érvényes (evidencia szintje: 1a). Ha a BCG kezelés mellett a pt1g3 folyamat recidivál, akkor cystectomia a helyes kezelési taktika, mert nagyon magas az invazív folyamat kialakulásának valószínűsége. BCG kezelés jelentős mellékhatásokkal jár. Egyszerű cystitis egészen gyakran, csaknem 80 %-ban fordul elő. Lázas állapot gyakran, szepszis ritkábban fordul elő. (10.) A dózisredukció felére-harmadára, nem befolyásolja az eredményességet, de csökkenti a mellékhatás valószínűségét. Ez alól kivétel, ha a folyamat sokgócú, ekkor a teljes dózis javasolt (evidencia szintje: 2). 2.4. Kiegészítő gyógyszeres kezelés hatékonysága nem bizonyított. 2.5. Terápiás algoritmus (5. táblázat). 3. Egyéb terápia nincs. 4. A szakmai munka eredményességének mutatói Javasolt indikátor: A kockázati beosztásnak megfelelő recidíva ráta és progressziós hányad csökkentése. IV. Rehabilitáció Rehabilitáció nem szükséges V. Gondozás Rendszeres ellenőrzés A követés a diagnosztikai módszerek szisztematikus alkalmazását jelenti. Lényeges elemei a sonographia, a cystoscopia és cytológia. (ajánlási szint: C). A műtét után 3 hónappal az első ellenőrzés minden esetben kötelező, mert ha már ekkor recidíva van, ez az egyik legfontosabb prognosztikai tényező. Az ellenőrzések ütemeztetése a kockázati csoportoktól függ. Az alacsony kockázatú csoportoknál, ha a 6 órán belüli instilláció megtörtént, akkor az első 3 hónapos negatív ellenőrzés után évenkénti cystoscopos kontroll elégséges, mert egész életre kivetítve legfeljebb az esetek fele recidivál, és ez is alacsony kockázatú marad. Általános szabály közepes és magas kockázatú esetekben a 3 havonta végzett cystoscopos ellenőrzés. Ha nincs recidíva, akkor ez ritkítható, de a beteget legalább 5 évig követjük (ajánlási szint: C). Recidíva, vagy progresszió esetén az ellenőrzések rendje elölről kezdődik, és szükség lehet a beteg átsorolására másik kockázati csoportba, vagy a non-invazívból az izom-invazív kategóriába.
VI. Irodalomjegyzék 1. Modified from Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001) Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sacket, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes 1998 Nov 2. Sobin DH, Wittekind Ch, eds in: TNM classification of malignant tumours. 6th edn. New York: Wiley-Liss 2002 pp 199-202. 3. Brennan P, Bogillot O, Cordier S, et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case control studies. Int J Cancer 2000; 86: 289-294. 4. Raitanen M-P, Aine R, Rintala E, et al. FinnBladder Group. Differences between local and review urinary cytology and diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur Urol 2002; 41: 284-9. 5. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller M, Donat R, Susani M, Marberger M. Hexvix PCB301/01 study group. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol 2004; 171: 135-8. 6. Brausi M, Colette L, Kurth K, et al. EORTC Genito-Urinary Tract Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinomaof the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002; 41: 523-31. 7. Raj GV, Herr H, Serio AM, et al. Treatment paradigm shiftmay improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2007; 177: 1283-86. 8 Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP. A single immediate postoperative instillation of chemoterapy decreases the risk of recurrence in patient with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysisof published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171: 2186-90. 9. Shelley MD, Kynaston H, Court J, et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001; 88: 209-16. 10. van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W, et al. EORTC Genito-Urinary Tract Collaborative Group. Maintenance bacillus Calmette-Guérin for Ta T1 bladder tumors is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III trial. Eur Urol 2003; 44: 429-34. A szakmai irányelv érvényessége: 2012. december 31. VII. Melléklet Konszenzus nem szükséges, a non-invazív daganatokat csak urológusok kezelik. TÁBLÁZATOK 1. táblázat: A T stádium TX Primer tumor nem megítélhető T0 Nincs bizonyítható primer tumor Ta Nem- invazív papilláris carcinoma CIS Carcinoma in situ T1 Tumor érinti subepithelialis kötőszövetet T2 Tumor érinti a hólyag izomzatot T2a Tumor érinti superficialis izomrétegeket (belső fél) T2b Tumor érinti a mély hólyagizom rétegeket (külső fél) T3 Tumor érinti perivesicalis szöveteket: T3a Mikroszkopikusan T3b Makroszkopikusan (extravesicalis tumor) T4 Tumor érinti valamelyik szervet: prosztata, uterus, vagina, medencefal, hasfal T4a Tumor érinti prosztatát, uterust vagy a vaginát T4b Tumor érinti a medence falat, vagy a hasfalat 2. táblázat WHO grádus 1973-ban, illetve 2004-ben. Egyelőre mindkét beosztás elfogadott a gyakorlatban 3. táblázat
Kockázati csoportbeosztás non-invazív hólyagdaganatoknál Alacsony kockázatú daganat Ha: pt a G 1 soliter, 3 cm-nél kisebb, és minimum 1 (a non-invazívak 50 %-a) évig nem recidivál Közepes kockázatú daganat Ha: pt a G 2-3, pt 1 G 1-2, vagy multiplex, vagy 3 cm-nél (non-invazívak 30 %-a) nagyobb, vagy 1 éven belül recidivál Magas kockázatú daganat Ha: pcis; pt 1 G 3, vagy 5-nél több gócú, vagy az első 3 (non-invazívak 20 %-a) hónapos kontrollnál recidivál 4.a. táblázat A kiújulás és progresszió tényezői Befolyásoló tényezők Kiújulás Progresszió Tumorszám 1 0 0 2-7 3 3 > vagy = 8 6 3 Tumor átmérő < 3 cm 3 3 > vagy = 3 cm 2 2 Kiújulási ráta < 1 évente 2 2 > 1 évente 4 2 T is Nem 0 0 Igen 1 6 Grádus (1973) 1 0 0 2 1 0 3 2 5 Összesen 0-17 0-23 4.b. táblázat A kiújulás és progresszió %-os aránya Kiújulási pontok Kiújulás valószínűsége 1 éven belül Kiújulás valószínűsége 5 éven belül 0 15 % 31 % 1-4 24 % 46 % 5-9 38 % 62 % 10-17 61 % 78 % Progressziós pontok Progresszió valószínűsége 1 éven belül 0 0,2 % 0,8 % 2-6 1 % 6 % 7-13 5 % 17 % 14-23 17 % 45 % 5. táblázat Diagnosztikus algoritmus Progresszió valószínűsége 5 éven belül
VÉRVIZELÉS Anamnézis, fizikális vizsgálat Laborvizsgálat Cytológia Sonographia Cystoscopia TUR Szövettan Non-invazív daganat Inkomplett TUR Magas kockázatú tumor Pozitív cytológia re-tur térkép biopsia CT, MR (urographia) Pozitív cytológia, negatív hólyag urotheliális tumor gyanú prostatában, vagy a felső húgyutakban 6. táblázat Terápiás algoritmus Alacsony kockázatú daganat Közepes kockázatú daganat Magas kockázatú daganat Korai (6 órán belüli) kemoterápiás instilláció Korai (6 órán belüli) kemoterápiás instillációs legfeljebb fél évig BCG kezelés pt 1 G 3 +T is esetén cystectomia Kontroll Kontroll Kontroll Cystoscopia, cytológia, UH Kiújulásnál kategóriaváltás
lehetősége, progresszió esetén cystectomia