Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar Klinikai kutatási munkatárs (CRA) A decentralizált klinikai vizsgálatok (DCT) alkalmazhatósága a gyógyszerfejlesztés folyamatában Dr. Barótfi Szabolcs konzulens Dr. Kobzos Tibor hallgató 2019.
1. Tartalomjegyzék 2. Rövidítések listája... 4 3. Bevezetés... 5 4. Célkitűzések... 8 5. Klinikai vizsgálatok a gyógyszerfejlesztésben... 9 5.1 A gyógyszerfejlesztés céljai... 9 5.2 A klinikai vizsgálatok jelentősége... 10 5.3 A fázis I IV. vizsgálatok 4... 11 5.3.1 Az I. fázisú klinikai vizsgálat... 11 5.3.2 A II. fázisú klinikai vizsgálatok... 12 5.3.3 A III. fázisú klinikai vizsgálat... 13 5.3.4 A IV. fázisú klinikai vizsgálatok... 13 5.4 A klinikai vizsgálatok kivitelezésének mérföldkövei... 14 6. A decentralizált klinikai vizsgálatok szervezése... 16 6.1 A DCT tervezésének célja 7... 16 6.2 A decentralizált vizsgálatok személyi, tárgyi feltételeinek kihívásai 8... 17 6.2.1 A vizsgálói személyzet 9... 18 6.2.2 A betegek toborzása és bevonása 9... 19 6.2.3 A monitorozás, az adatok begyűjtése és feldolgozása 10... 21 7. A decentralizált vizsgálatok etikai és jogi környezete hatósági ajánlások 11... 23 7.1 A DCT vizsgálatok etikai vonatkozásai 6... 23 7.2 Az FDA ajánlásai a DCT vizsgálatok végzéséhez 12... 24 8. Decentralizált modell összehasonlítása konvencionális modellel 17,18. 29 8.1 Vizsgálati elrendezés, résztvevők és célok... 29 8.2 Toborzás és beválasztás... 30 8.3 Betegtájékoztatás, beleegyező nyilatkozat aláírásának folyamata... 30 8.3.1 Decentralizált modell... 30 8.3.2 Konvencionális modell... 31 8.3.3 Vegyes modell... 31 2
8.4 Az adatok gyűjtésének módszerei... 31 8.5 Az adatok feldolgozása, elemzése... 32 8.6 A különböző modellek kivitelezése során levont következtetések... 32 8.6.1 A betegek bevonásával összefüggő tapasztalatok... 32 8.6.2 A vizsgálat kivitelezésével összefüggő tapasztalatok... 33 8.7 A pilot vizsgálat következtetései... 34 9. Összefoglalás... 36 10. Summary... 38 11. Irodalomjegyzék... 40 3
2. Rövidítések listája ALCOA Attributable, Legible, Contemponerous, Original, Accurate CRO Contract Research Organisation DCT Decentralized Clinical Trial ecrf Electronic Case Report Form EDC Electronic Data Capture eicf Electronic Informed Consent Form EMA European Medicines Agency ERT E-Research Technology esd Electronic Source Data FDA Food and Drug Administration FPFV First Patient First Visit FPLV First Patient Last Visit GCP Good Clinical Practice ICH International Conference on Harmonisation LPFV Last Patient First Visit LPLV Last Patient Last Visit MTD Maximum Tolerated Dose NORA Network Oriented Research Assistant PRO Patient-Reported Outcome RWD Real World Data RWE Real World Evidence SMO Site Management Organisation VAS Visual Analog Scale 4
3. Bevezetés Az originális gyógyszergyártók legfontosabb célja, hogy a folyamatos gyógyszerfejlesztési tevékenységükkel olyan, forgalomba hozható gyógyszerkészítményeket fejlesszenek, amelyek befektetést jelentenek számukra a jövőre nézve. Ez a folyamat egy 10-15 éves kutatási-fejlesztési periódus, amelynek végeredménye a forgalomba hozott gyógyszerkészítmény. Az egyre biztosángosabb, hatékonyabb készítmények előállítása és az értékesítésükből származó bevétel/haszon az, amely megteremti a gyógyszerkutatás és fejlesztés gazdasági hátterét és biztosítja az innovatív gyógyszerfejlesztés folytonosságát. A gyógyszerkutatás komplexitásának növekedésével és a fejlesztés alatt álló vegyülettel szembeni biztonságossági, hatékonysági és minőségi elvárások fokozódásával a gyógyszerfejlesztés költsége az elmúlt tíz év alatt duplájára növekedett és ez a növekedés a jövőre vonatkozóan folyamatos. 1 A gyógyszergyártók gazdasági érdeke, hogy a gyógyszerjelölt fejlesztése olyan szervezési és szervezeti formában történjen, amely biztosítja, hogy a teljes folyamat költsége optimálisan, az elérni kívánt költség/haszon arányának megfelelően legyen megtervezve és kivitelezve mind a preklinikai mind pedig a klinikai vizsgálatok tekintetében. A fokozódó globalizáció és a gyakran transzkontinentális multicentrikus vizsgálatok jelentős logisztikai szerepvállalást követelnek meg a gyógyszergyártóktól. Ezek a folyamatok nagymértékbén hozzájárultak ahhoz, hogy köztes szervezeti formák jöjjenek létre (pl.: Contract Research Organisation-CRO szerevezetek, Site Management Organisation - SMO szervezetek), amelyek megoldást tudnak nyújtani a logisztikai, szervezési és engedélyeztetési feladatok megoldásában a klinikai vizsgálatok során. Ezek a szervezetek, legfőképp a CRO-k megjelenése számos előnyt biztosít a gyártók számára. Mind a regionálisan működő, mind pedig a globális lefedettségű kutatási szervezetek olyan kapcsolati rendszerrel rendelkeznek minden olyan országban, ahol képviseletet tartanak fent, amely biztosítja, hogy közreműködésükkel a nemzetközi és helyi szabályozásoknak megfelelően a leghatékonyabban és a legrövidebb idő alatt tudja a gyógyszergyártó a fejlesztéshez kapcsolódó klinikai vizsgálatokat lefolytatni. A CRO vállalatokhoz 5
kiszervezett folyamatok vagy akár teljes projektek általában nem jelentenek jelentős költségmegtakarítást a szponzor (gyógyszerfejlesztő) számára. Nem elhanyagolható szempont az sem, hogy a vizsgálati centrumok teljesítményét jól ismerik és az általuk végzett számos vizsgálatból származó tapasztalat a megvalósíthatósági tanulmány (Feasibility) gyors kivitelezését biztosítja. 2 Ez hozzájárul ahhoz, hogy a klinikai vizsgálatokat a lehető legrövidebb idő alatt képesek lefolytatni, és emiatt lerövidíthető a vizsgálati készítmény forgalombahozatali engedélyezéséhez szükséges idő. Így a gyártó korábban forgalmazhatja a gyógyszert, amely a fejlesztés költségeinek gyorsabb megtérülését eredményezheti. Minél hosszabb idő telik el a tervezett piaci bevezetés és a tényleges piacrakerülés között, annál nagyobb bevételtől esik el a gyártó. Ez az úgynevezett opportunity cost, amelynek egy napra vetített értéke 4 és 8 millió dollár között mozog. Az így kieső bevétel mértéke annál nagyobb, minél inkább megközelíti, vagy meghaladja a termék értékesítéséből származó bevétel a blockbuster forgalmazási kritériumhoz tartozó értéket. A fejlesztés költségösszetevőit vizsgálva megállapítható, hogy a gyártók céljait figyelembe véve, sem a saját erőforrásból történő megvalósítás, sem az erőforrások bővítése nem jelent költségmegtakarítást a klinikai vizsgálatok kivitelezése során. Az egyik hatékony eszköz, amely költségcsökkentést jelenthet, az a kutatási szervezetekhez történő teljes kiszervezés. Ennek az az oka, hogy ezek a szervezetek tudják a leggyorsabban és a leghatékonyabban megvalósítani a klinikai vizsgálatok végrehajtását. Az egyes CRO szervezetek (mellettük már néhány gyógyszergyártó) a kivitelezés meggyorsítása érdekében új vizsgálatszervezési eljárásokat alkalmaznak, amelyet a jelenlegi technikai, informatikai és kommunikációs technika tesz lehetővé. Ezek a fejlett módszerek lehetőséget nyújtanak arra, hogy a vizsgálatok kritikus pontjainál növeljék a gyorsaságot és a hatékonyságot úgy, hogy a vizsgálatból származó adatok integritása, minősége és rekonstruálhatósága biztosítva legyen. A gyógyszerfejlesztés jelentősége a gyártók gazdasági érdekein túl legalább annyira fontos a betegek számára is. Az újabb és újabb terápiák megjelenése a klinikai gyakorlatban a betegek számára új lehetőségeket jelenthetnek betegségük kezelésére. Jellemzően az onkológia betegségben szenvedő embereknek olyan új 6
reményeket ad akár már a korai fázisvizsgálatokban való részvétel is, amely esélyt jelenthet számukra, hogy a 2. vagy akár a 3. vonalbeli sikertelen kezelés után megmentsék, vagy jelentősen maghosszabítsák életüket. Egyes malignus elváltozásoknál cél lehet a komplett remissio elérése, míg más esetekben a relapsusmentes időszaknak a lehető leghosszabbra történő megnyújtása. Más terápiás területet tekintve hasonlóan pozitív hatásúak a fejlesztések, mivel sok esetben az új hatásmechanizmussal rendelkező szerek esetében hatékonyabb és biztonságosabb készítményekhez juthatnak a betegek és javíthatják az életminőséget. A legfőbb problémát talán az jelentheti, hogy ha egy új típusú onkológiai terápia hatékonynak bizonyul egy második fázisú klinikai vizsgálatban, akkor a beteg további terápiája hogyan folytatódik, ha a klinikai vizsgálat véget ér. Ebben az esetben ugyanis még nem rendelkezik a vizsgálati szer forgalombahozatali engedéllyel. Ezért az originális gyógyszerfejlesztések és ezen belül a klinikai vizsgálatok nagyon jelentős társadalmi szereppel is rendelkeznek. 1 7
4. Célkitűzések A mai gyorsan fejlődő világban az innováció és az erőforrások legmagasabb szintű kihasználása a gyógyszerjelöltek klinikai vizsgálati kivitelezését sem kerülte el. A szakdolgozatom megírásának az volt az egyik célja, hogy bemutassak egy olyan új klinikai vizsgálati kivitelezési módot, amelyet jelenleg még nagyon kevés klinikai kutatási szervezet és gyógyszergyártó alkalmaz. Ez a szervezési típus a decentralzált klinikai vizsgálat (Decentralized Clinical Trial DCT). Célom, hogy betekintést nyújtsak a DCT kivitelezésébe, annak jellemzőibe, jogi szabályozásának törekvéseibe. További célomnak tekintem, hogy az eddigi decentralizált vizsgálatokból származó tapasztalatok alapján összehasonlítást végezzek a konvencionális vizsgálatokkal szemben. 8
5. Klinikai vizsgálatok a gyógyszerfejlesztésben 5.1 A gyógyszerfejlesztés céljai A gyógyszerjelölt molekulák gyógyszerré történő fejlesztésének általános célja, hogy egy új terméket hozzanak létre, amelyet gyógyszerként kíván a gyártó regisztráltatni. Gazdasági tekintetben a legfontosabb szempont a készítmény piacra vitele úgy, hogy a gyógyszer az alkalmazásának megfelelő terápiás területen megszerezze a piaci részesedését, amelyet hosszabb távon meg tud őrizni illetve bizonyos esetekben ezt növelni képes. Emellett nagyon fontos a gyógyszer megfelelő piaci pozicionálása is a kompetítor készítményekkel szemben, mely szintén a piaci részesedés megtartását és növelését célozza. A gyógyszerfejlesztést végző gyártókat alapvetően három nagy csoportba lehet sorolni aszerint, hogy originális, generikus vagy bioszimilár készítmények létrehozása a fő fejlesztési irányvonaluk. Mindhárom fejlesztési területre igaz, hogy a hatósági és társadalmi elvárásoknak mindenben megfelelő készítményeket hozzanak forgalomba. Ezek alapján a legfontosabb elvárások, hogy a készítmény legyen hatékony, biztonságosan alkalmazható és a lehető legkevesebb mellékhatással rendelkezzen a terápiás alkalmazása során. 3 Az originális gyógyszerfejlesztés esetén, amíg a vezérmolekulából forgalombahozati engedéllyel rendelkező gyógyszer válik, átlagosan 10-12 év telik el, melyből 4-6 év a preklinikai vizsgálat, miközben megközelítőleg 2 milliárd dollár pénzügyi tőke kerül felhasználásra. A hatalmas fejlesztési költségek és a magas hozzáadott érték sok esetben nem garancia arra, hogy egy molekulából gyógyszerkészítmény váljon. 3 A fejlesztés sikeraránya meglehetősen alacsony, minden klinikai fázisba kerülő 10 molekula közül mindössze egy válhat gyógyszerré. Ez számos különböző okra vezethető vissza. Ilyen például, hogy a készítmény nem elég hatékony, vagy nem elég biztonságos, kedvezőtlen farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, illetve a kompetítor termékekkel szemben nem rendelkezik olyan előnyökkel, mely biztosítja a stabil piaci bevezetését. 5 A fejlesztéshez szükséges idő és a piaci exkluzivitás időtartamát (amely 10 év) összevetve jól látható, hogy a gyártónak viszonylag rövidő idő áll a 9
1.12.) 6 A klinikai vizsgálatokat abban az esetben lehet elkezdeni, amennyiben a rendelkezésére ahhoz, hogy a termék piaci értékesítéséből a legnagyobb profitot realizálja még mielőtt az első generikus gyógyszerek megjelennek. Ezt az exkluzivitási időtartamot gyermekpopulációra történő fejlesztéssel meg lehet növelni 2 évvel. Az orphan (ritka betegségekre fejlesztett készítmények) gyógyszerek esetében tobábbi 10 év exkluzivitás kiterjesztés az orphan státuszért és még 2 év a gyermekgyógyászati fejlesztésért. Bár ebben az esetben sokkal hosszabb az adatkizárólagosság időtartama, de a fejlesztési költségek is sokkal magasabbak a nem orphan gyógyszerekhez képest. 3 5.2 A klinikai vizsgálatok jelentősége A gyógyszerfejlesztés során a preklinikai vizsgálatok befejezése után történhet meg az első emberen végzett vizsgálat a fejlesztés alatt álló készítménnyel. A klinikai vizsgálat (Clinical Trial/Study): Minden olyan embereken végzett vizsgálat, melynek célja vizsgálati készítmény(ek) klinikai, farmakológiai és/vagy egyéb farmakodinámiás hatásának felfedezése vagy igazolása, és/vagy vizsgálati készítmény(ek) nemkívánatos hatásainak azonosítása és/vagy vizsgálati készítmény(ek) felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának vizsgálata azzal a céllal, hogy a vizsgálati készítmény ártalmatlanságáról és / vagy hatásosságáról meggyőzdjenek. (ICH-GCP E6-R2: preklinikai vizsgálatból származó adatok elegendő információt nyújtanak a készítmény hatásáról, biztonságosságáról, toxikológiai paramétereiről, illetve farmakológiai/farmakokinetikai jellemzőiről. Emellett a preklinikai vizsgálatokból már nem nyerhető új információ a vizsgálati szerrel kapcsolatban. 10
5.3 A fázis I IV. vizsgálatok 4 A humán vizsgálatokat szűkebb értelemben 4 fázisra oszthatjuk. Az utóbbi időben a fázis I. vizsgálatokat megelőző fázis 0. vizsgálatokat is a humán vizsgálatok sorába illesztik. Bár ebben az esetben mikro-dózisú humán vizsgálatokat végeznek, de nagyon fontos információkat szolgáltatnak a vizsgálati készítmény farmakokinetikai tulajdonságairól, a hatásmechanizmusának pontosabb megismeréséről. Ez elengedhetetlenül fontos az ideális vezérmolekula kiválasztásához és a fázis I. vizsgálatokban alkalmazandó kezdő dózisok megállapításához. A fázis 0. vizsgálatok sikeres befejezése után kezdődhet meg az első fázisú klinikai vizsgálat. Az alábbi ábra a gyógyszerfejlesztés klinikai fázisainak kronológiáját mutatja. 1.ábra: A vizsgálati készítmények fejlesztésének folyamata (Forrás: U.S Government Accountability Office https://www.gao.gov/products/gao-17-564) 5.3.1 Az I. fázisú klinikai vizsgálat Ezt a vizsgálati fázist nevezhetjük First in human vizsgálatnak is, mivel a fejlesztésnek ebben a szakaszában alkalmazzák elsőként a vizsgálati szert emberi szervezetben. A vizsgálat célja, hogy tisztázzák a vegyület relatív ártalmatlanságát, 11
farmakokinetikai jellemzőit és metabolizmusának módját. Továbbá információhoz jutnak a szer farmakodinámiás hatásáról is. A vizsgálat eredményeként maghatározásra kerül a maximálisan tolerálható dózis (MTD). Ezt a vizsgálati fázist az alkalmazott dózis eszakalációs séma szerint I/a és I/b alfázisokra lehet osztani. Az I/a fázisban az adagolás egyszeri, emelkedő dózisban valósul meg, míg az I/b fázis esetén ismételt dózisú adagolás történik. A vizsgálat felépítése általában randomizált, placebo-kontrollált, mely jellemzően szimpla vak vizsgálat. A kivitelezés párhuzamos csoportképzés alkalmazásával zajlik, melyre a Latin négyzet elrendezés a jellemző. Gyakran a kezelési karokat keresztezik (cross-over) a vizsgálat kivitelezése során. A vizsgálatot egészséges önkénteseken végzik, kivételes esetekben (immunszupresszív szerek, onkoterápiás szerek) betegek részvételével. A vizsgálati alanyok száma 20-80 fő közé tehető. 5.3.2 A II. fázisú klinikai vizsgálatok A fejlesztésnek ez a szakasza egy exploratív terápiás szakasz, melyet már betegek bevonásával végeznek, akik olyan betegségben szenvednek, amelynek kezelésére a készítményt fejlesztik. Általában 20-300 beteg részvételével történik a kivitelezés. A vizsgálat célja, hogy igazolják a szer biztonságosságát, farmakodinámiás és terápiás hatását, továbbá meghatározzák a leggyakoribb mellékhatásait. A legfontosabb a fentebb említett tényezők mellett, hogy a vizsgálatból származó adatok alátámasztják e a szer alkalmazásának biztonságosságát. Ebben a fázisban állítják le a leggyakrabban a vizsgálati készítmények további fejlesztését éppen a biztonságossági problémák miatt. A fejlesztésnek ez a fázisa adja meg a választ a Proof of Concept -re, vagyis arra, hogy a vizsgálat alatt álló készítményt érdemes e tovább fejleszteni, vagy be kell fejezni a kutatást. A vizsgálat elrendezése randomizált, kontrollált vizsgálat, szimpla vagy dupla vak alkalmazásával, párhuzamos csoportokon. Az adagolási sémát a fázis I. vizsgálatokból származó farmakokinetikai adatok alapján határozzák meg. Ezt a fázist is feloszthatjuk II/a és II/b alfázisra. A II/a fázis 12
esetében a cél a megfelelő adagolási rend megtalálása, míg a II/b fázis esetében a klinikai hatékonyság felmérése. 5.3.3 A III. fázisú klinikai vizsgálat Ez a vizsgálati szakasz már jellemzően nagy betegszámmal történik. A vizsgálatba bevont alanyok száma a néhány száztól a több ezerig is terjedhet, sokszor több kontinensen. A klinikai vizsgálatok ezen szakaszában a legfontosabb cél, hogy bizonyítást nyerjen a szer hatékonysága, emellett további biztonságossági információkat szolgáltasson a fejlesztő számára. A szer hatékonyságának igazolását leginkább komparátor készítmény alkalmazásával végzik. A vizsgálat kivitelezésére jellemző, hogy a nagyobb betegszám miatt az adott betegségben szenvedő vizsgálati alanyok már más kísérő betegségekben is szenvednek illetve egyidejűleg más gyógyszereket is szednek. Így azonosíthatóak egyes gyógyszerinterakciók. Randomizált, kettős vak vizsgálati elrendezés jellemzi, melyben komparátort, vagy placebo készítményt alkalmaznak kontrollként. Erőforrásigényét tekintve a fejlesztés klinikai szakaszai közül a legdrágább vizsgálatot jelenti. A hosszú kivitelezési idő, mely jellemzően 3-5 év és a nagyszámú betegbevonás rendkívülien megdrágítja ennek a fázisnak a kivitelezését. Az eredményesen elvégzett III. fázisú vizsgálat után a gyártónak lehetősége van a forgalombahozatali engedélyezési eljárást elindítani és a kifejlesztett készítményt gyógyszerként piacra vinni. 5.3.4 A IV. fázisú klinikai vizsgálatok A klinikai vizsgálatok utolsó fázisa már a forgalombahozatali engedély megszerzése után történik. Ebben az esetben már a forgalmazott gyógyszerkészítménnyel végzik a vizsgálatot, rendkívül nagy betegszámon és több kontinensen. A bevont betegek száma több ezer lehet. A vizsgálat legfontosabb célja, hogy a gyógyszer széleskörű alkalmazása során a további, ritka mellékhatásokat is azonosítsák és további farmako-ökonómiai adatokhoz jussanak. 13
Lehetőséget biztosít ez a vizsgálat arra is, hogy a gyógyszert differenciálni lehessen a terápiás hatóanyagosztályon belül. Néha burkoltan marketing célokat is szolgál ez a vizsgálat típus a klinikai tapasztalatszerzés elősegítése miatt. 5.4 A klinikai vizsgálatok kivitelezésének mérföldkövei A klinikai vizsgálatokat a kivitelezésük előtt meg kell tervezni. A projekttervezés során meg kell határozni az elvégzendő feladatokat mind projekt, mind pedig vizsgálóhelyi szinten. A tervezés folymatába beletartozik az is, hogy a kivitelezéshez szükséges időkeretet megállapítsák. Ez az időkeret magában foglalja a vizsgálat előkészítésére, kivitelezésére, az adatfeldolgozásra és a jelentésre vonatkozó időtávokat a teljes projektre vonatkozóan. Vizsgálóhelyi szinten meghatározásra kerül a betegek szűrésére, kezelésére és utánkövetésére szánt időkeret. A projekt tervezésekor mérföldköveket határoznak meg azért, hogy a teljes kivitelezés időtartama alatt nyomonkövethető legyen, hogy az egyes vizsgálati centrumok hogyan haladnak a vizsgálat kivitelezésével, illetve hogy a teljes projekt lefolytatása az előre meghatározott terveknek megfelelően történik e. Ezeket a mérföldköveket külön-külön megállapítják mind a vizsgálóhelyekre nézve, mind pedig a teljes projekt vonatkozásában. Ilyen mérföldkövek lehetnek projekt szinten az első hatósági engedély megszerzése, az első vizsgálati hely megnyitása. Vizsgálóhelyi szinten a legfontosabb mérföldkövek az első beválasztott beteg első vizitmegjelenése (FPFV), az utolsó beválasztott beteg első vizitmegjelenése (LPFV) és az utolsó beteg utolsó vizitmegjelenése (LPLV). A vizsgálóhely számára meghatározott mérföldkövek elérése információt tud szolgáltatni arról, hogy a vizsgálat a tervnek megfelelő ütemben zajlik e. Az utolsó beteg első vizitmegjelenésének időpontjától már nagy biztonsággal meghatározható, hogy a vizsgálat a terveknek megfelelően és az abban megfogalmazott időkereten belül be fog e fejeződni. 2 A vizsgálatok kivitelezése során az egyik legnagyobb problémát és a legtöbb esetben a projekt időbeli csúszását a betegtoborzás nem megfelelő üteme jelenti. Ennek számos oka lehet. 14
Akár már a feasibility elkészítésekor a vizsgálatvezető túlbecsülheti a potenciálisan bevonható alanyok számát, de a nem megfelelő vizsgálóhelyi szervezés is nehézségeket eredményezhet. A betegbevonásnak azért nagy a jelentősége a fejlesztő számára, mert az ebből adódó időbeli csúszás a gyógyszer késői forgalombahozatalát eredményezi. Ez pedig veszteséget jelenthet a gyártó számára. A betegbevonás intenzitásának nyomonkövetése nagyon fontos feladat mind a szponzor, mind pedig a vizsgálat szervezésével megbízott CRO számára. Amennyiben a betegek beválasztása nehézkes vagy a sebessége elmarad az elvárt ütemtől, akkor olyan intézkedéseket kell hozni, amelyek biztosítják az elvárt teljesítményt. Ennek megoldására sokszor a betegek tájékoztatását végző orvosok számára további tréningeket tartanak. A vizsgálati csapat magas leterheltsége esetén a szponzor vagy a CRO koordinátorokat biztosíthat a vizsgálóhely számára addig, amíg a betegbevonás le nem zárul. Az elmúlt néhány évben a klinikai vizsgálatok rendszerszintű újragondolása és ennek kivitelezése kezdődött meg. Ezek a törekvések a decentralizált klinikai vizsgálatok létrehozását jelentették, amelyek megoldást próbálnak nyújtani többek között a megfelelő számú vizsgálati alany elérésére és beválasztására, az elérhető fejlett technikák és technológiák kihasználásával. Ezzel a folyamattal az a cél, hogy a gyorsabb betegbeválasztással le tudják rövidíteni a klinikai vizsgálatok kivitelezési idejét és hatékonyabban tudják végrehajtani a gyógyszerfejlesztés klinikai szakaszait, továbbá arra törekszenek, hogy a vizsgálatok szervezése méginkább betegközpontúvá váljon. A dolgozatomban a decentralizált vizsgálatot, a remote clinical trialt, a betegközpontú vizsgálatot és a virtuális klinikai vizsgálatot egymás szinonímájaként használom, ahogyan azt a szakirodalomban és a szakmai portálokon is használják. 15
6. A decentralizált klinikai vizsgálatok szervezése 6.1 A DCT tervezésének célja 7 A betegközpontú megközelítés az elmúlt években egyre fontosabbá vált a gyógyszeripar területén. A klinikai vizsgálatok szemszögéből vizsgálva a betegek egyre inkább a vizsgálatok alatt megvalósuló folyamatok középpontjába kerültek. Már a klinikai vizsgálatok tervezésénél is nagy figyelmet fordítanak arra, hogy a betegeket a legkevesebb megterhelés érje a részvétellel összefüggő vizsgálatok során. A decentralizált vizsgálatok legfőbb törekvése, hogy a betegközpontú kivitelezési és tervezési folyamatok megvalósuljanak. 2.ábra: A decentralizált klinikai vizsgálatokból származó előnyök (Forrás: https://www.ctticlinicaltrials.org/sites/www.ctti-clinicaltrials.org/files/dct_recommendations_final.pdf) Az alábbi ábra a DCT-vel összefüggő előnyöket szemlélteti. Általánosságban elmondható, hogy a decentralizáltan megtervezett vizsgálatoknak a legfontosabb jellemzője, hogy a kivitelezési folymatokat egyetlen központi site (vizsgálati centrum) köré szervezik. A vizsgálatban résztvevő betegek ehhez a koordináló vizsgálóhelyhez csatlakoznak, amely lehetőséget ad arra, hogy a földrajzilag távoli helyeken élő alanyok is részesei lehessenek a vizsgálatnak. Ez az elrendezés megszünteti a nagy távolságok miatti betegbeválasztási korlátokat, így hozzájárulva ahhoz, hogy jóval több beteg számára válik elérhetővé a vizsgálatokban való 16
részvétel. A fejlesztő szempontjából viszont ez azt jelenti, hogy a betegtoborzás és beválasztás folyamata felgyorsulhat a nagyobb elérhető betegszám miatt. Emellett elérhető az is, hogy egy vizsgálaton belül eltérő populációk részvételével további információhoz jussanak. 6.2 A decentralizált vizsgálatok személyi, tárgyi feltételeinek kihívásai 8 A remote clinical trial modell alkalmazásának kihívásai alapvetően három területre koncentrálódik. Ezek a kihívások a tradícionális vizsgálatok felépítéséből vezethetőek le. A három legfontosabb terület: Vizsgálati centrummal összefüggő kihívások. A betegek beválasztásával összefüggő kihívások. A monitorozással, az adatok begyűjtésével, feldolgozásával összefüggő kihívások. A fenti három terület korlátainak és nehézségeinek a megoldása alapvető fontosságú a vizsgálat sikeressége szempontjából, mert az így nyert adatoknak ugyanolyan megbízhatóaknak kell lenni, mint a konvencionális vizsgálatok esetében. Teljesítenie kell az ICH-GCP által előírt követelményeket azért, hogy az adatok felhasználhatóak legyenek mind a fejlesztő, mind pedig az engedélyező hatóság számára a későbbi forgalombahozatal érdekében. A 3. ábra a konvencionális, a decentralizált és a hibrid vizsgálati modell felépítését mutatja. Az ábrán jól láthatóak a vizsgálati elrendezések közötti eltérő eljárásmódok. Annak ellenére, hogy a dolgozatom fő témája a decentralizált vizsgálatok köré épül, fontos néhány modatban összefoglalni a hibrid modellre jellemző eljárási folyamatokat is. Azért van ennek jelentősége, mert ebben az esetben a konvencionális és a decentralizált modell egyes elemeit próbálják kombinálni a betegek magasabb szintű ellátásának reményében. Ahogy az az ábrán is jól látszik, a szűrési és beleegyezési folyamat tartalmazza a legtöbb olyan elemet, amelyet a betegek a saját döntésük alapján választhatnak. A beleegyező nyilatkozatot akár telekommunikációs technika segítségével, akár személyesen a site-on is elfogadhatják, aláírhatják. A 17
vizsgálathoz szükséges eszközök esetében is hasonló döntéssel rendelkeznek a betegek. Az interim vizitek (ábrán: Visite2) kivitelezése során azonban már teljes mértékben telemedicinális technika segítségével történik a betegek követése a hibrid kar esetében is. A részvételt követő első és az utolsó vizit szintén a beteg döntésére van bízva, tehát történhet a vizsgálóhelyen, de megvalósítható távoli eléréssel is. 3.ábra A különböző vizsgálati elrendezések kivitelezési folyamatai A továbbiakban a teljesen decantralizált kivitelezés legfontosabb összetevőit részletezem. 6.2.1 A vizsgálói személyzet 9 A DCT alkalmazása során a klinikai vizsgálóhelyeknek a vizsgálatban való közreműködését jelentősen lecsökkentik. Egy koordináló centrumot jelölnek ki, amely az egész study-t felügyeli. Itt lényeges szempont a megfelelő és elkötelezett vizsgálatvezető (Principal Investigator) kijelölése, aki az egész vizsgálat kivitelezéséért és a protokoll szerinti végrehajtásáért felelős. A tradícionális vizsgálatokhoz képest ebben az esetben sokkal nagyobb betegszám jut a vizsgálatvezetőre, ezért alapvető fontosságú a megfelelő személy alkalmazása. 18
A vizsgálatban résztvevő vizsgálati csapatban mobile nurse network alkalmazására kerül sor, amelynek keretében megvalósítható, hogy egyes vizsgálatok (vérvétel, vércukorszint mérés stb.) a betegek otthonában történjen. Ez a kiterjedt nővéri hálózat biztosítja, hogy a helyileg legtávolabbi beteg is megfelelő ellátásban részesüljön. Természetesen itt is szükséges study nurse és study coordinator alkalmazása. A kivitelezés során bevonhatóak olyan intézmények, szolgáltatók is, amelyek közreműködésével megvalósítható akár a vizsgálati készítmény beteghez történő eljuttatása, vagy a képalkotó vizsgálatok megszervezése. Ilyen esetekben helyi klinikák illetve gyógyszertárak bevonása is megoldást jelenthet. 6.2.2 A betegek toborzása és bevonása 9 A betegek bevonása a beválasztási és kizárási kritériumok alapján elsősorban az otthonukban történik. A legelső feladat a megfelelő betegek felkutatása, amely a napjainkban egyre inkább elterjedt digitális lehetőségeket használja ki. Ilyenek lehetnek a közösségi hálózatok és a betegségspecifikus közösségi csoportok. Ezek mellett lehetőség van a betegségspecifikus egészségügyi nyilvántartások alkalmazására is mely biztosítja, hogy a megfelelő betegeket elérjék akár az egész ország területén. A szűrési és az alapvető vizsgálatok a mobil nővéri hálózat közreműködésével történik. A betegek tájékoztatása és a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása szintén távoli eléréssel valósul meg. Ezt a típusú eljárást econsent-nek nevezzük. A tájékoztatási folyamat során a vizsgálóval/vizsgálatvezetővel történő kapcsolatfelvétel leginkább videokonferencia keretében zajlik. A tájékoztatási és beleegyezési eljárás folyamatáról tájékoztatni kell a beteget és megfelelő oktatást kell biztosítani ahhoz, hogy az eicf aláírása az elvárásoknak megfelelően történjen. A távoli elérésen alapuló kapcsolatnak biztosítania kell, hogy a beteg még a vizsgálatba történő bevonás előtt megkapjon minden, a vizsgálattal összefüggő információt. A telemedicinális együttműködés keretében a vizsgálói csapatnak képesnek kell lenni arra, hogy a beteg által feltett kérdésekre pontos választ tudjon adni, mely a teljeskörű tájékoztatás 19
elengedhetetlen feltétele. Ehhez azonban szükség van különböző eszközökre (számítógép vagy tablet) illetve internet elérésre. Amennyiben a beteg beleegyezik a vizsgálatba történő részvételbe, akkor az eicf aláírása is elektronikus módon történik. Az aláírás folyamatának meg kell felelnie az FDA 21-CFR-part 11 követelményeinek azért, hogy biztosítva legyen annak hitelessége. A betegek szűrése szintén távolról zajlik. A vizsgálói csapat egy minősített tagját azonban kiküldhetik egy-egy beteghez, hogy az otthonában végezzék el a szükséges vizsgálatokat. Azonban a protokollban megatározott feltételek szerint a szűrés történhet megfelelő digitális eszközök igénybevételével is. Miután a szűrési folyamat befejeződött és a beteg alkalmas a vizsgálatban való részvételre, a beleegyező nyilatkozat aláírása után a koordináló site közreműködésével történik az IMP eljuttatása a beteghez. Már a korábbi fejezetekben is említésre került, hogy a betegtoborzási és a betegbeválasztási folyamat mennyire kulcsfontosságú a vizsgálat kivitelezése szempontából. Az alábbi ábra azt szemlélteti, hogy a hagyományos klinikai vizsgálatok kivitelezése során a betegbeválasztás milyen mértékben okozza a vizsgálatok tervezett kivitelezési idejének a csúszását a különböző fázisokban. 4.ábra: A betegbevonás kihívásai a klinikai vizsgálatok során (Forrás: https://blog.covance.com/2013/02/clinical-trial-challenges.html) 20
6.2.3 A monitorozás, az adatok begyűjtése és feldolgozása 10 A vizsgálat során a tradícionális modellhez hasonlóan szükség van a vizsgálat kivitelezése alatt a folyamatok monitorozására. Ebben az esetben emonitoring-ról beszélhetünk. A legalkalmasabb monitorozási forma a távoli vizsgálatok ellenőrzésére a risk-based monitoring. Ennek biztosítása elengedhetetlen feltétele a DCT kivitelezésének. Már a vizsgálat elindítása előtt értékelni kell a potenciális kockázatokat, melyeket prioritásuk szerint sorrendbe kell állítani. Az informatikai technológia segítségével valós idejű hozzáférés biztosítható az adatokhoz, amely így folyamatos információt szolgáltat a vizsgálat alatt a monitorozáshoz. Ezt biztosítja a forrásadatok elektronikus adatmentése is (e- Source). A megfelelő monitorozás biztosítása érdekében meg kell határozni a kulcsfontosságú kockázati paramétereket. Ilyenek lehetnek az előforduló nemkívánatos események előfordulási gyakorisága, a protokolltól való eltérések száma illetve a CRF adataiban előforduló hibák mennyisége és természete. A távoli klinikai vizsgálatok esetében a kockázatoknak két nagy csoportját különböztethetjük meg. Az egyik - hasonlóan a tradícionális vizsgálatokhoz - a kutatás folytatásával függ össze, míg a kockázatok másik csoportja a vizsgálat távoli kivitelezéséből adódik. A felmerülő kockázatok legfontosabb öt területe: a vizsgálat kivitelezésével kapcsolatos kockázatok: betegtoborzás módja, hatékonysága, protokoll eltérések, betegek utánkövetésének elvesztése az adatok integritásával kapcsolatos kockázatok: pontatlan, téves vagy hiányzó adatok, esetleges csalások betegek biztonságával kapcsolatos kockázatok: a nemkívánatos események/reakciók számának és természetének az utánkövetése a vizsgálat folytatásának logisztikai kockázatai: személyi változások a vizsgálói csapatban, tréningek teljesítése, a csapat megfelelő képzettsége és ennek igazolásai a kezelés megfelelőségével kapcsolatos kockázatok: megfelelő dózis alkalmazása, megfelelő időben történő dózis beadása. 21
A monitorozás célja, hogy a vizsgálatból származó adatok pontosak, teljesek és a forrásdokumentumok alapján hitelesíthetőek legyenek, továbbá a feltárt kockázatokra megfelelő intézkedést hozzon. 5.ábra A vizsgálatokból származó adatok begyűjtésének lehetőségei (Forrás: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s2451865418300358) A vizsgálatból származó adatok begyűjtése többfajta módon történik (5.ábra). Elektronikus eszközöket használnak arra, hogy a keletkező adatok és információk eljussanak az adatbázisokba. Alkalmaznak elektronikus PRO-t (Patient Reported Outcomes), validált mérőszenzorokat és testen viselhető eszközöket. A vizsgálatok elkezdését megelőzően beiktatnak egy képzési/tanulási fázist, amelynek során a betegek megismerik a mobileszközök és a testen viselhető eszközök használatát és ezzel egyidőben felveszik a beteg egészségére jellemző alapállapotot. Az ezekből származó adatokat, mint forrásadatokat eljuttatnak az elektronikus adatgyűjtő rendszerbe (EDC). Az adatok továbbítása felhőalapú szolgáltatás igénybevételével történik, melynek nagy előnye, hogy biztosítani tudja a folyamatos és nagy mennyiségű adatátvitelt és az adatokhoz történő gyors hozzáférést. 22
7. A decentralizált vizsgálatok etikai és jogi környezete hatósági ajánlások 11 A klinikai vizsgálatok elindítását és lebonyolítását már évtizedek óta szigorú jogi és etikai előírások szerint lehet végezni. Mind az engedélyező hatóságoknak, mind pedig a független etikai bizottságoknak a pozitív elbírálása szükséges ahhoz, hogy egy-egy vizsgálatot végre lehessen hajtani. Már a vizsgálati protokollt úgy kell megtervezni, hogy az legyen összhangban mind a Helsinki Deklarációval, mind az ICH-GCP alapelveivel, mind pedig a nemzeti jogi szabályozással. Továbbá vegye figyelmbe a vonatkozó szabványos műveleti eljárások előírásait is. Mind az amerikai (FDA), mind pedig az európai (EMA) hatóság is arra törekszik, hogy egy olyan jogi-etikai környezetet alakítson ki, mely a DCT vizsgálatok speciális eljárásrendjét megfelelően szabályozza. Ez elengedhetetlen ahhoz, hogy a kivitelezés során a vizsgálati alanyok biztonsága, jóléte és jogai megfelelő védelemben részesüljenek, emellett a vizsgálatból származó adatok minősége és megbízhatósága ne legyen rosszabb, mint amelyek a konvencionális klinikai vizsgálatokból származnak. 7.1 A DCT vizsgálatok etikai vonatkozásai 6 Az ICH irányelvei a gyógyszeripari kutatás-fejlesztés alapja, melyek betartása a gyógyászati célra szánt készítmények kutatása, fejlesztése és engedélyeztetése során elengedhetetlen. Az ICH szerkezetileg 4 fejezetből áll: Quality(Q), Security(S), Efficacy(E), Multidisciplinary(M). A gyógyszerkutatás tekintetében az Efficacy rész az, amely talán a legfontosabb. A decetralizált vizsgálatok szempontjából az E6 (ez tartalmazza a GCP alapelveit) és az E8 (általános megfontolások a klinikai vizsgálatokhoz) fejezet különösen fontos. Az itt megfogalmazott előírásokkal összhangaban kell a DCT vizsgálatokat végezni. Ez a megfelelőség biztosítja azt, hogy a DCT vizsgálatok esetén is garantálva vannak a beválasztott betegek jogai, biztonsága és jóléte. Továbbá a betegek adatainak a védelme és titkossága megfelel a Helsinki Deklaráció előírásainak. Emellett 23
elengedhetetlen, hogy biztosítva legyen a betegek megfelelő tájékoztatása a vizsgálatban történő részvételt megelőzően. Figyelembe kell venni azt is, hogy a vizsgálatban közreműködő alacsony számú vizsgálóhely ellenére nem lehet kihagyni a vizsgálatvezető, a szakképzett vizsgálói csapat és a független etikai bizottság hozzájárulását a vizsgálathoz. A GCP irányelvek szerint a felelősségek a központi koordináló site-hoz, a hozzá kapcsolódó vizsgálatvezetőhöz és a vizsgálói csapathoz, illetve az etikai bizottsághoz kötődnek. Így ez a koordináló site egy mega klinikai vizsgálati centrummá válik, amellyel a betegek tartják a kapcsolatot. Végül a megfelelő monitorozásnak biztosítani kell, hogy klinikai vizsgálóhelyek hiányában is megfelelő a betegek biztonsága és az adatok minősége. 7.2 Az FDA ajánlásai a DCT vizsgálatok végzéséhez 12 Scott Gottlieb, az FDA igazgatója egy 2019. januári nyilatkozatában felhívta a figyelmet arra, hogy a valós életből származó adatok (RWD-Real World Data) és a valós életből származó bizonyítékok (RWE-Real World Evidence) nagyon fontos szerepet töltenek be a gyógyszerfejlesztési célok támogatására. Az olyan klinikai vizsgálatok tervezését és végrehajtását ösztönözni kell, amelyek az RWE és RWD összegyűjtésével segítenek az orvosbiológiai kutatásokat hatékonyabbá tenni és az új terápiák költségeit csökkenteni. Az RWD és az RWE információk összejűjtésének egyik leghatékonyabb módja a DCT vizsgálatok lehetnek. A decentralizált, betegközpontú vagy virtuális klinikai vizsgálatok megkönnyítenék a résztvevők toborzását, beválasztását és a vizsgálatban történő benttartását, amely korábban jelentős kihívásokat és költségeket jelentett a szponzorok számára. Az RWD és az RWE elterjedtebb alkalmazása megkönnyítené az alkalmazási előírás módosítását abban az esetben, ha megfelelő bizonyítékot gyűjtöttek egy jóváhagyott gyógyszer új indikációjáról. Továbbá ezek az adatok csökkenthetik a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatok szükségességét, amely gyarkran nehezen kivitelezhető. A valós életből származó adatok gyakran jobb adagolási sémák kidolgozását eredményezik, illetve segíthetik 24
az új biomarkerek kifejlesztését és validálását. A vizsgálatok tapasztalataiból létrehozott RWE regiszterek adatai felhasználhatóak összehasonlító karok létrehozására, melynek segítségével könnyebben összevethető a készítmények hatékonysága. Ez leginkább az onkológiai terápiáknál jelentős, ahol gyakran egykaros vizsgálatok vannak, és a ritka betegségek kezelésénél, ahol nagyon kevés a bevonható beteg. Ezen információk további felhasználási lehetősége lehet még a vizsgálatok adaptív tervezésében és kivitelezésében is. Az alábbi ábrán egy beteg által használt adatgyűjtő eszköz és egy központi adatgyűjtő egység látható. 6.ábra: Valós idejű adatokat rögzítő eszközök (Forrás: https://www.sensium.co.uk/) A baloldali eszköz a betegnél elhelyezett adatgyűjtő, mely rögzíti és továbbítja a vizsgálatvezető számára a pulzusszámot, légvétel frekvenciáját és a testhőmérsékletet. Az ábra jobboldali részén elhelyezett készülék a vizsgálatvezető számára nyújt információt a korábban említett életfunkciókkal kapcsolatosan minden betegre vonatkozóan. A decentralizált klinikai vizsgálatok során a modern terápiák sokkal inkább hozzáférhetőek a betegek számára és így - egy heterogén betegpopuláció 25
részvételével - reprezentatívabb információhoz tudunk jutni, amely a valós életet jobban jellemzi. Ez pedig segíti a kezelések során alkalmazott döntések meghozatalát. Az FDA elkötelezett az iránt, hogy a decentralizált vizsgálatok kivitelezéséhez iránymutatásokat adjon. Ennek megvalósítására egy munkacsoportot hozott létre, melynek egyik célja, hogy meghatározza azokat a távfelügyeleti technológiákat, amelyek segítségével csökkenthetőek a helyszíni monitorozási folyamatok, miközben a betegek biztonsága és a készítmény hatékonyságának értékelését biztosító adatok integritása biztosítva van. Ezek a törekvések szintén a korábban említett onkológiai terápiák és a ritka betegségek kezelése szempontjából a legfontosabbak. Jelenleg is folynak az FDA által támogatott kutatások, amelyek arra irányulnak, hogy például a real world data segítségével feltérképezzék azokat a betegeket, akik várhatóan jobban reagálnak egy adott immunterápiára. Összességében elmondható, hogy az FDA erőfeszítései előmozdíthatják a virtuális klinikai vizsgálatok elterjedését, mivel az így nyert RWD adatok kulcsfontosságúak a gyógyszerfejlesztés szempontjából, de szükségessé teszi a jelenlegi szabályozási és felügyeleti környezet fejlesztését. Az FDA törekvéseket tett a fejlett technológiai eszközöket alkalmazó folyamatok, eljárások meghatározására is. Például a risk-based monitoring, eicf, esd (electronic source data) és a mobil orvosi applikációk meghatározására. A riskbased monitoring már a konvencionális vizsgálatoknál is alkalmazott ellenőrzési technika, mely a DCT-nek egy esszenciális eleme. Ennek a monitorozási technikának a keretrendszerét már 2013-ban meghatározta. 13 Szintén ebben az évben ajánlásokat publikált az elektronikus forrásadattal (esd) kapcsolatban. 14 Ennek keretében meghatározásra kerültek az elektronikus forrásadatok begyűjtésének az alapjai. Részletezi a forrásadatok szerzőit (vizsgálatvezető, beteg, orvosi eszköz, elektronikus egészségügyi feljegyzések, automata laboratóriumi rendszerek), továbbá az ecrf-be (electronic case report form) történő direkt elektronikus adatbevitelt. Az FDA ajánlásai azt is rögzítik, hogy meg kell határozni azon személyek körét, akik elektronikus adatot rögzíthetnek és ezt megfelelően dokumentálni kell (pl.: Site Delegation Log). Hasonlóan a nem elektronikus adatbevitelhez, itt is személyhez köthetőnek kell lennie az elektronikusan rögzített 26
adatnak. Az ilyen módon rögzített adatokhoz nem csak a rögzítő személyét, hanem a pontos időpontot is hozzá kell tudni rendelni. Ezek az ajánlások az FDA által megfogalmazott ALCOA (Attributable, Legible, Contemponerous, Original, Accurate) követelményeket írják le, amelyek az adatok validitását biztosítják. A vizsgálatvezetőnek ellenőriznie kell az ecrf adattartalmát és az elektronikus aláírásokat, mielőtt a dokumentáció benyújtásra kerül a hatóságokhoz azért, hogy mindenben megfelel e a 21 Code of Federal Regulation Part 11 szabályainak. Az alkalmazott technikai eszközök esetében is jelentek meg állásfoglalások. 16 Elsősorban azokra az eszközökre vonatkoznak, amelyek orvostechnikai eszközként vannak osztályozva. Így például egy vércukorszint elemző eszköz, amely egy okostelefonhoz kapcsolódik, már vércukorszint mérő orvostechnikai eszköznek minősül. A hatóság különösen azokra az eszközökre, alkalmazásokra figyel, amelyek hibás működése kockázatot jelenthet az eszközt alkalmazó beteg biztonságára és jólétére. Az FDA hatósági felügyelete nagyon fontos a fentebb említett eszközök értékelésével kapcsolatban, mivel ha egy eszköz orvostechnikai eszköznek van minősítve, akkor szükséges annak eldöntése, hogy azt szükséges e előzetesen validálni vagy sem. A DCT-vel kapcsolatos legutóbbi (2015) irányelvben meghatározásra került az egyik legfotosabb alapvető dokumentum, az electronic informed consent. 15 Az irányelvben meghatározásra került, hogy a kommunikációs technikák, a multimédiás alkalmazások segítségével biztosítani kell minden olyan információt a beteg számára, amely ismeretében meg tudja hozni a helyes döntést a klinikai vizsgálatban való részvételt illetően. Továbbá biztosítani kell a beleegyezési folyamat során a személyes adatok biztonságát és titkosságát. A fizikai aláírást ebben az esetben az elektronikus aláírás helyettesíti, de az aláírás után biztosítani kell egy másolatot az aláírt betegtájékoztatóból és a beleegyező nyilatkozatból a beteg számára. Az etikai megfontolások szerint az eicf-el szembeni elvárások változatlanok a hagyományos ICF esetében alkalmazottakkal, a betegek biztonságát és jólétének elsőbbségét helyezi a klinikai vizsgálat céljai elé. 27
A betegtájékoztatás és a beleegyező nyilatkozat aláírásának a folyamatát és az alkalmazott technikai eljárásokat szemlélteti az alábbi ábra. 7. ábra: A betegtájékoztatás folyamata és a beleegyező nyilatkozat aláírása eicf alkalmazása esetén (Forrás:http://www.transceleratebiopharmainc.com/wp-content/uploads/2017/11/eConsent- Implementation-Guidance.pdf) Az ábra a digitális e-consent folyamatot mutatja be, mely során a betegtájékoztatás ugyanolyan szigorú jogszabályi és etikai elvárásoknak megfelelően zajlik, mint a hagyományos papír alapú tájékoztatás esetén. Nagyon fontos figyelembe venni azt, hogy a multimédiás alkalmazások segítségével kvitelezett tájékoztatási és beleegyezési folyamat nem jelentheti azt, hogy azok a fontos megbeszélések, amelyek a betegek helyes döntéséhez szükségesek nem történnek meg az alany és a vizsgálói személyzet között. 28
8. Decentralizált modell összehasonlítása konvencionális modellel 17,18 A vizsgálati alanyok bevonása és a vizsgálatban való benttartása kulcsfontosságú tényező valamennyi klinikai vizsgálat szempontjából. A randomizált vizsgálatok 50-60%-ában nem teljesül az előre meghatározott toborzási cél, vagy jelentős késedelemmel tudják csak teljesíteni. Az elmúlt évek során egyre inkább komplexebbé váltak a vizsgálati protokollok, amelyek a vizitek gyakoriságának növekedését eredményezték. Ezek a folymatok negatívan befolyásolják a betegek részvételi hajlandóságát, mivel jelentős időráfordítást igényelnek tőlük, ami hatással van a mindennapi életükre. A Novartis gyógyszergyár egy pilot tanulmányt végzett annak értékelésére, hogy a decentralizált modell alkalmazásával milyen előnyöket lehet elérni a konvencionális illetve a hibrid modellel szemben. A vizsgálat egy beavatkozással nem járó tanulmány keretében zajlott, melybe olyan betegeket vontak be, akik akut derékfájásban szenvedtek. 8.1 Vizsgálati elrendezés, résztvevők és célok A három vizsgálati modell közül a decentralizált modell esetében a vizitek és a beleegyezési folyamat végig telekommunikációs technika és multimédia felhasználásával történt. A konvencionális modell esetében a vizsgálóhelyeken személyes konzultáció keretében végezték el a fenti folyamatokat. A harmadik modell esetében, amely egy hibrid elrendezést jelentett, az alanyok választhattak, hogy a viziteket és a beleegyezési folyamatot milyen módon kívánják teljesíteni. A vizsgálat alapvető célja az volt, hogy a beválasztási és a kivitelezési folyamat módszereit összehasonlítsák, továbbá betegegyüttműködési felmérést végezzenek a fájdalom kezelésére alkalmazott gyógyszerelésről az ediary segítségével. A kivitelezés időtartama a szűrési és beválasztási időszak után 2 hét volt. 20 és 65 év közötti betegeket vontak be, akik akut derékfájással voltak diagnosztizálva. Feltétel volt, hogy a betegek vállalják azt, hogy egy képzés keretében megtanulják a 29
vizsgálatban alkalmazott eszközök használatát. Kizárási kritériumok az angol vagy a német nyelv ismeretének hiánya illetve az internethez való korlátozott hozzáférés voltak. 8.2 Toborzás és beválasztás A decentralizált karon a betegek toborzása a MedGate telemedicinális központon keresztül történt, a konvencionális kar esetében a MedGate klinikán, míg a hibrid kar estén a partner gyógyszertárak segítségével. A DCT modell esetében egy előszűrés alkalmával a potenciálisan alkalmas betegeket kiválasztották, a konvencionális modell esetében a helyi háziorvos diagnózia alapján döntöttek, míg a vegyes modell esetében azokat a betegeket tartották potenciálisan alkalmasnak, akik a partner gyógyszertárakban fájdalomcsillapítót vásároltak a derékfájásukra. 8.3 Betegtájékoztatás, beleegyező nyilatkozat aláírásának folyamata 8.3.1 Decentralizált modell A vizsgálatszervezők telefonos híváson keresztül adtak információt a vizsgálatról azoknak, akik megfeleltek a beválasztási és kizárási kritériumoknak, illetve hajlandóak voltak résztvenni a vizsgálatban. Ezt követően e-mail-ben elküldtek a beteg részére egy linket, amelyen keresztül elérhető volt az eicf és el tudták kezdeni a betegtájékoztatási és a beleegyezési folyamatot. A folyamatba egy ellenőrző hívás volt betervezve, melynek során a vizsgálatvezető felvette a kapcsolatot a beteggel, hogy az esetleges kérdéseket megvitassák a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt. Amennyiben a beteg az eicf aláírása mellett döntött abban az esetben kapott egy egyedi felhasználónevet és jelszót, amelyek segítségével elektronikusan alá tudta írni az eicf-et. Ezt a vizsgálatvezető, vagy egy meghatalmazott személy ellenjegyezte, majd a vizsgálathoz szükséges eszközök kiküldésével együtt eljuttatták egy nyomtatott példányát a beteghez. 30
8.3.2 Konvencionális modell Azok a betegek, akik a klinikát orvosi kezelés céljából felkeresték és érdeklődtek a vizsgálat iránt, e-mail-ben kaptak hozzáférést az eicf portálhoz. A betegek időt kaptak arra, hogy elolvassák és megértsék a betegtájékoztatót és a beleegyező nyilatkozatot. Ezt követően a vizsgálati helyszínen biztosították, hogy a betegek a vizsgálatvezetővel tisztázzanak minden felmerült kérdést, mielőtt aláírják a beleegyező nyilatkozatot. Ebben az esetben is egy egyedi felhasználónevet és jelszót kaptak a betegek, melyek segítségével aláírhatták az eicf-et, melyet a vizsgálatvezető ellenjegyzett. A helyszínen kinyomtatták a beleegyező nyilatkozatot, amit a beteg azonnal megkaphatott. 8.3.3 Vegyes modell Azok a betegek, akik a partnerpatikák közreműködésével kívántak részt venni a vizsgálatban, egy előzetes telefonhívás alkalmával kiválaszthatták, hogy a klinikai helyszínen vagy pedig teljes mértékben elektronikus úton akarják a beleegyezési folyamatok elvégezni a korábban részletezett módon. 8.4 Az adatok gyűjtésének módszerei A vizsgálatban használt adatgyűjtési eszközök mindhárom karon azonosak voltak. Az eresearchtechnology (ERT) portált alkalmazták a vizsgálat szervezői, mint esource megoldást azért, hogy rögzíthessék a megfelelő adatokat. A portálhoz csak a felhatalmazott személyek férhettek hozzá, így a betegek személyes adatai és azok titkossága megfelelően védve voltak. A vizsgálatba bevont betegek egy ediary-t és egy hordozható Actigraph érzékelőt kaptak. Okostelefonos kapcsolat segítségével történt az adatok biztonságos továbbítása. Az adatok gyűjtéséhez szükséges eszközöket a decentralizált karon lévő betegek postai úton kapták meg, míg a konvencionális kar esetében a klinikai vizsgálóhelyen vehették át. A hibrid 31