III. Klinikai Farmakolo giai Kongresszus Debrecen, 2001.nov.29 - dec.1 Melle khatas e s gyogyszervizsgalat Dr. Gachalyi Be la, Dr. Lakner Ge za MA V Korhaz e s K zponti Rendelíinte zet I. Belgyogyaszati Osztaly Klinikai Farmakologiai e s Terapias Re szleg
A gyogyszerfejleszte s mutatoi 25000-50000 szu rt molekulabol 1250 ker l preklinikai (toxikologiai) vizsgalatra 25 gyogyszerjelélt vesz reszt klinikai kiprobalasban 5 keszıtmeny ker l térzskényvezesre 1 keszıtmeny profit-termel 10 térzskényvezett keszıtmenyb l 1 nullszaldosú 10 térzskényvezett keszıtmenyb l 2 hoz profitot 10 térzskényvezett keszıtmenyb l 7 nem termeli ki sajat fejlesztesi kéltsegeit
Vizsgalat-tıpusok problematikaja Fazis I vizsgalat dosis-escalatio kivalasztasa dosis-intervallum empirikus (pl. heti) PK-szarmaztatott (anyavegy let, aktıv metabolit) biztonsagi adatokbol szarmaztatott maximalis dosis MTD (amennyiben alkalmazhato) PK/PD ésszef gges plateau-ja legerzekenyebb tox allatfajban eszlelt NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) tértresze keresztezett ( cross-overú) vizsgalatok elhózodogyogyszerhatas prekondicionalas a masodik kezeles periodus elejen valodi baselineú feltetelek biztosıtasa
Genetikai variaciok befolyasoljak a szervezeti valaszt az alabbi nagy gyogyszerosztalyoknal statinok ACE gatlok SSRI nucleosid-analogok folat-analogok AChe gatlok b 2 - adrenerg ligandumok 5-lipoxygenase gatlok
Farmakogenetikai prediktorok P450 altalanos gen SNP acetylator statusz toxicogenomika Ser 363 : elhızas ApoE4 / APP : Alzheimer-kor HER2 : eml rak Alox5 : asthma bronchiale (leucotrienek) CCR5 : HIV COL1 : osteoporosis (kezelesi valasz vonatkozasaban) CETP: statin-valasz ACE DD: myocardialis infarctus
Farmakogenomika MELYIK GYO GYSZER? A genetikai variabilitasra legkevesbe erzekeny gyogyszer kivalasztasa MELYIK BETEG? Biztonsagos ( safeú) responder alcsoportok meghatarozasa MILYEN DOSIS? Szemelyre szabott gyogyszeradagolas
A gyogyszer-valaszt befolyasologe nek megallapıtasa a gyogyszer hatasmechanizmusanak lepeseit kodolo, eselyes genek: gyogyszer celpontja, signaling pathwaysú, metabolizaloenzimek a genetikai valtozekonysag azonosıtasa es jellemzese rutinú modszerek kidolgozasa az egyes valtozekonysagok szeles kéru laboratoriumi tesztelesere klinikai vizsgalatokban resztvev k genetikai szu rese: fellelhet ek-e genetikai k lénbsegek a responder ill. non-responder csoportok kézétt? safe responderú szubpopulaciomegallapıtasa genetikai teszttel
Pharmacovigilance AE szervezett figyelese (monitorozasa) klinikai vizsgalat post-marketing modszeres-rendszeres adatgyu jtes elemzes informacioszoras ( signal generationú) gyakori > 1:100 > nem gyakori > 1:1000 > ritka
Melle khatasok osztalyozasa esemeny/eszleles (ADE) vs. reakcio(adr) kauzalitas: ok-okozati ésszef gges (kezelesre esemeny) temporalis: id beli ésszef gges (kezeles UTA N esemeny) fentiek alapjan kimondhato, hogy kezeles KÉ VETKEZTE BEN esemeny: bizonyos, valoszınu, lehetse ges, kizarhato sólyos vs. nem sólyos seriousú: adminisztratıv definıcio(ich-gcp), az esemenyre tekintve kimenetel-kézpontó severeú: esemeny intenzitasat fejezi ki, nem pedig annak orvosi szignifikanciajat varatlan vs. varhato
Postmarket ADE Reports by Top-10 Ranked Classes of Suspect Drugs (FDA, 1995) Type N % All Suspect Drug Mentions 153,842100 100 Central nervous system agents 42,254 28 Hormones & synthetic substitutes 21,173 14 Cardiovascular drugs 15,711 10 Anti-infective agents 14,117 9 Antineoplastic agents 10,191 7 Skin & mucous membrane agents 9,115 6 Autonomic drugs 6,658 4 Gastrointestinal drugs 5,589 4 Unclassified 5,436 4 Blood formation & coagulation 3,812 2
Nemkıvanatos eseme ny (ADR) 95%-os valoszınu se gu e szlele se hez sz kse ges betegpopulaciole lekszama ADR gyakorisagtıpusa ADR incidenciaja Elvarhatoan (95%) eszlelesre ker l ADR-esemenyek szama 1 2 3 gyakori 1:100 300 480 650 nem gyakori 1:1000 3000 4800 6500 ritka 1:10000 30000 48000 65000