Őssejt terápia sclerosis multiplexben Az őssejt kezelés alapja A sclerosis multiplex (SM) betegek 85%-ában hirtelen fellángolások és nyugalmi periódusok követik egymást (relapszáló-remittáló forma), majd átlagosan 19 év kórlefolyás követően a fellángolások száma csökken és lassú egyenletes rosszabbodás alakul ki (szekunder progresszív fázis). A betegek 15%-ánál a betegség kezdettől fogva lassan, folyamatosan halad előre, hirtelen fellángolások nélkül (primer progresszív forma). A neurológiai tünetek kialakulásáért az idegsejtek nyúlványait körülvevő myelinhüvely károsodása a felelős. Az immunrendszer sejtjeinek, elsősorban a T lymphocytáknak a kóros aktiválódása és a központi idegrendszerbe jutása jelenti a folyamat kezdetét. Az idegrendszeren belül egyszerre több helyen is aktív gyulladásos gócok (plakkok) alakulhatnak ki, amelyekben az immunrendszer sejtjei a myelinhüvelyt alkotó oligodendrogliasejtek pusztulását (demyelinisatiót) okozzák. A károsodás kezdetben reverzibilis, de a hosszú ideig fennálló demyelinisatio előbb-utóbb a csupaszon maradt idegrostok (axonok) károsodását eredményezi. A folyamat kiváltó oka mind a mai napig ismeretlen, genetikai és környezeti tényezők szerepe egyaránt feltételezhető. Mivel az SM jelenlegi kezelésében használt készítmények csak részben hatékonyak, az elmúlt években az őssejtekkel kapcsolatos kutatások egyre inkább a tudományos figyelem középpontjába kerültek. A pluripotens embrionális őssejtek képesek a szervezetet alkotó valamennyi sejttípussá differenciálódni. Ugyanakkor kiderült, hogy a felnőtt szövetekben is találhatók olyan sejtek, amelyek normálisan is folyamatosan osztódnak és sérülés vagy betegség esetén, differenciálódás révén képesek aktívan részt venni az őket körülvevő szövet regenerációjában. Az ilyen sejtek szervezeten belüli aktiválása vagy bejuttatása kívülről a szervezetbe, fontos szerepet játszhat a ma még gyógyíthatatlannak hitt, vagy nehezen kezelhető betegségek terápiájában. Ma már tudjuk, hogy neuronális őssejtek nemcsak a fejlődő központi idegrendszerben, hanem valamennyi kifejlett emlős agyában, így a felnőtt emberi agyban is léteznek. Születés után az új idegsejtek képződése következetesen két régióra lokalizálódik: az agykamrák körüli ún. subventricularis régióra és a halántéklebenyben található hippocampus subgranularis rétegére. A keletkezett sejtek képesek idegsejtek és támasztósejtek létrehozására egyaránt. Ez a regenerációs kapacitás azonban korlátozott, amennyiben ezek a sejtek nem képesek megfelelő módon osztódni és pótolni a pusztulást, vagy a sejthalál meghaladja a sejtosztódás mértékét, az egyensúly felborul, betegség alakul ki. Az őssejt kezelés lehetőségei: A kezelések egyik irányvonalát a szervezetben található idegi eredetű őssejtek felhasználása jelenti. Kutatások bizonyítják, hogy oligodendroglia elődsejtek egészséges felnőtt agy fehérállományában, valamint sclerosis multiplexben szenvedő betegek agyában és gerincvelejében található léziókban is jelen vannak. Ezek révén az aktív gyulladásos plakk szélein szinte mindig megfigyelhető a myelin újratermelődése (remyelinisatio), amelynek mértéke változó és gyakran korlátozott. Kívülről kísérletesen az agykamrákba bejuttatott őssejtek az agyszövetbe jutva myelint termelnek. Ráadásul az SM állatmodelljében is (experimentális autoimmun encephalomyelitis, EAE) az idegrendszerben indukált gyulladás és demyelinisatio mozgósítja a subventricularis zónában található neuronális őssejteket, amelyek képesek a károsodás helyére vándorolni és oligodendrocytává differenciálódni. Közlemények szerint EAE-ben szenvedő egérbe mind intravénásan, mind az agykamrákba bejuttatott neuronális őssejtek képesek a léziók területére eljutva a demyelinisatio mértékét, az
axonvesztést és az astrogliosist mérsékelni valamint klinikailag és neurofiziológiai szempontból is jelentős javulást eredményeznek. A kezelések másik típusa az SM autoimmun hipotézisén alapul. A cél a kóros immunsejtpopuláció kiiktatása, majd az immunrendszer újjáépítése csontvelői eredetű, vérképzőszervi őssejtek felhasználásával. Az első ilyen jellegű vizsgálatok 1995-ben kezdődtek, azóta több mint 400 beteget kezeltek világszerte. Egyelőre nem létezik mindenki által elfogadott, egységes protokoll, az európai és amerikai ajánlások is kismértékben különböznek egymástól, bár a kezelési séma azonos. Vérképzőszervi őssejteket közvetlenül a csontvelőből, vagy akár a perifériás vérből egy egyszerű vérvétel során is nyerhetünk. Utóbbi esetben, mivel ezek a sejtek a vérben jóval kisebb számban vannak jelen, speciális növekedési faktor adásával először mozgósítjuk őket a csontvelőből, és az így kiáramló sejteket összegyűjtjük. Ezt követően úgynevezett kondicionáló kezelést alkalmazva elpusztítjuk az immunrendszer kóros működéséért felelős sejteket. Európában jelenleg legnépszerűbb a BEAM rövidítéssel jelölt kondicionálás, amely négy különböző citosztatikus készítmény egymást követő intravénás beadását jelenti. Mivel a gyógyszerek nem válogatnak a jó és rossz sejtek között, ilyenkor a csontvelőben a vérképzés valamennyi sejtvonala károsodik és vészes vérszegénység, vérzékeny állapot, valamint a fertőző ágensekkel szembeni fogékonyság alakulhat ki, ezért ezeknek a betegeknek a környezettől való elkülönítése szükséges. A káros sejtek pusztulását követően a beavatkozás előtt kinyert és tisztított vérképzőszervi őssejteket egy intravénás infúzió formájában adják vissza a betegeknek, majd ellenőrző vizsgálatokkal követik az immunrendszer helyreállásának a mértékét. Feltételezések szerint, mivel a kóros immunfunkciók létrejöttéért a genetikai és környezeti faktorok együttes hatása okolható, ugyanazon genetikai állománnyal rendelkező immunsejtek megváltozott környezeti hatások mellett jóval kisebb valószínűséggel eredményeznek majd betegséget (hasonlóan az egypetéjű ikrekben kb. 30 %-os valószínűséggel jelentkező együttes betegség kialakulási valószínűséghez) vagy legalábbis évekre eltolja a betegség ismételt megjelenésének az esélyét. Az eddigi eredmények alapján úgy tűnik, hogy ez a kezelési módszer a betegek jelentős részénél megakadályozza a neurológiai tünetek további rosszabbodását, néhány esetben mérsékelt javulás is megfigyelhető volt. Az Európai Csontvelő Transzplantációs Bizottság adatai szerint 3 évvel a kezelést követően a csontvelői őssejt átültetéssel kezelt betegek 62%- ánál nem volt neurológiai progresszió, ugyanez 5 éves követési idő után a betegek kb. 50%- ánál volt megfigyelhető. Az MRI-n minden esetben eltűntek a Gadoliniumot halmozó, aktív gyulladásra utaló gócok, ugyanakkor az agysorvadás mértékeként használt agytérfogat az átültetést követő évben a korábbiakhoz képest jelentősebben csökkent, feltehetően a gyulladás és a következményes oedema kiterjedésének csökkenése miatt. Azért fentiekből az is kiderül, hogy egyáltalán nem veszélytelen eljárásról van szó. Az őssejtek mobilizálásához használt növekedési faktor a betegség fellángolását okozhatja. A kondicionálás során létrehozott csontvelő elégtelenség legsúlyosabb szövődményei korai stádiumban a különböző fertőzéses állapotok és vérzékenység kialakulása lehetnek, amelyek akár a beteg halálát is okozhatják. Később másodlagos daganatos, és egyéb autoimmun betegségek létrejöttével kell számolnunk. A terápiás módszerek fejlődésével és a sokkal óvatosabban végzett betegbeválogatási követelmények alkalmazásával az 1995-2000 közötti időszakban észlelt 7% körüli halálozási arány 2001-2007 között kb. 2-3 %-ra csökkent. Vérképzőszervi őssejt kezelés mérlegelése Tekintettel arra, hogy egy krónikus, az élettartamot alapvetően nem befolyásoló betegségről van szó sclerosis multiplexben, még a szövődményként jelentkező alacsony halálozási arány
is komoly megfontolásra kell, hogy késztessen. Ezért napjainkban a csontvelői őssejt átültetéssel végzett kezelés olyan betegeknek javasolható, akik a betegség relapszálóremittáló, relapszáló-progresszív kórformában szenvednek, a jelenleg alkalmazható immunmoduláns, immunszuppresszív készítmények (béta interferonok, glatiramer acetat, mitoxantron, natalizumab) mellett is gyakori, súlyos progressziót eredményező relapszusok jelentkeznek, de még mozgásképes állapotban vannak és gyulladásos, Gadolinium halmozó aktív gócok láthatók az MRI felvételen. 40 év alatti betegek esetén szignifikánsan jobb a kimenetel, függetlenül a betegség fennállásának az idejétől. Igazán hatékony és végleges gyógyulást az SM-ben nem szenvedő, egészséges donor egyéntől vett csontvelői őssejtek átültetése eredményezne, azonban az immunrendszeri különbözőségek miatt az eljárás jóval nagyobb kockázatokat hordoz, mit a saját sejtek visszajuttatása, 5-10 %-os halálozási adatokról számolnak be. Felhasznált irodalom: 1. Howells D. Stem cells: Do they replace or stimulate? Stroke 2003;34:2082-2083. 2. McKay R. Stem cells - Hype and hope. Nature 2000;406:361-364. 3. Rosenthal N. Prometheus s vulture and the stem-cell promise. N Engl J Med 2003;349:267-274. 4. Körbling M, Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair A new therapeutic concept? N Engl J Med 2003;349:570-582. 5. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002;418:41-49. 6. Clarke D, Frisen J. Differentiation potential of adult stem cells. Curr Opin Gen Dev 2001;11:575-580. 7. Mezey É, Chandross KJ, Harta Gy, Maki RA, McKercher SR. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow. Science 2000;290:1779-1782. 8. Eglitis MA, Mezey É. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:4080-4085. 9. Cogle CR, Yachnis AT, Laywell ED, et al. Bone marrow transdifferentiation in brain after transplantation: a retrospective study. Lancet 2004;363:1432-1437. 10. Temple S. The development of neural stem cells. Nature 2001;414:112-117. 11. Galli R, Gritti A, Bonfanti L, Vescovi AL. Neural stem cells: an overview. Circ Res 2003;92:598-608. 12. Bjornson CRR, Rietze RL, Reynolds BA, Magli MC, Vescovi AL. Turning brain into blood: a hematopoietic fate adopted by adult neural stem cells in vivo. Science 1999;283:534-537. 13. Nadareishvili Z, Hallenbeck J. Neuronal regeneration after stroke. N Engl J Med 2003;348:2355-2356. 14. Armstrong RJE, Barker RA. Neurodegeneration: a failure of neuroregeneration? Lancet 2001;358:1174-1176. 15. Fassas A, Passweg JR, Anagnostopoulos A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. A retrospective multicenter study. J Neurol 2002;249:1088-1097. 16. Saiz A, Carreras E, Berenguer J, et al. MRI and CSF oligoclonal bands after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology 2001;56:1084-1089.
17. Scolding N, Franklin R, Stevens S, Heldin CH, Compston A, Newcombe J. Oligodendrocyte progenitors are present in the normal adult human CNS and in the lesions of multiple sclerosis. Brain 1998;121:2221-2228. 18. Wolswijk G. Oligodendrocyte precursor cells in the demyelinated multiple sclerosis spinal cord. Brain 2002;125:338-349. 19. Learish RD, Brüstle O, Zhang SC, Duncan ID. Intraventricular transplantation of oligodendrocyte progenitors into a fetal myelin mutant results in widespread formation of myelin. Ann Neurol 1999;46:716-722. 20. Picard-Riera N, Decker L, Delarasse C, et al. Experimental autoimmune encephalomyelitis mobilizes neural progenitors from the subventricular zone to undergo oligodendrogenesis in adult mice. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13211-13216. 21. Pluchino S, Quattrini A, Brambilla E, et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature 2003;422:688-694. 22. Ben-Hur T, Goldman AS. Prospects of Cell Therapy for Disorders of Myelin. Ann N.Y. Acad Sci 2008;1142:218-249. 23. Yang J, Rostami A, Zhang GX. Cellular remyelinating therapy in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009;276:1-5. 24. Wijmeersch BV, Sprangers B, Dubois B, Waer M, Billiau AD. Autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Multiple Sclerosis: Perspective on mechanism of action. J Neuroimmunol 2008;197:89-98. 25. Mancardi G, Saccardi R. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008;7:626-636. 26. Saccardi R, Di Gioia M, Bosi A. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmun disorders. Curr Opin Hematol 2008;15:594-600. 27. Burt R, Loh Y, Cohen B et al. Autologous non-myeloablative haematopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol 2009;8:244-253. 28. Mancardi G. Further data on autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2009;8:219-221. 29. Metz, I., Lucchinetti, CF Openshaw, H. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation fails to stop demyelination and neurodegeneration in multiple sclerosis. Brain 2007;130:1254-1262. 30. Nash, R., Stuve, O. Bowen, J. et al. Autologous HSCT for advanced MS: Is the glass half-empty or really half-full?. Brain 2008;131:e89-e90. 31. Jager, HR, Williams, EJ Savage, DG et al. Assessment of brain changes with registered MR before and after bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia. AJNR Am J Neuroradiol 1996;17:1275-1282. 32. Chen, JT, Collins, DL Atkins, HL et al. Brain atrophy after immunoablation and stem cell transplantation in multiple sclerosis. Neurology 2006;66:1935-1937. 33. Roccatagliata, L., Rocca, M. Valsasina, P. et al. The long-term effect of AHSCT on MRI measures of MS evolution: A five-year follow-up study. Mult Scler 2007;13:1068-1070. 34. Fassas A; Mancardi GL: Autologous hemopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: Is it worthwile? Autoimmunity, 2008;41:601-610. 35. Burt RK, Loh Y, Pearce W, Beohar N, Barr WG, Craig R, Wen Y, Rapp JA, Kessler J. Clinical applications of blood-derived and marrow-derived stem cells for nonmalignant diseases. JAMA. 2008;299:925-936. 36. Fagius J, Lundgren J, Oberg G. Early highly aggressive MS successfully treated by hematopoietic stem cell transplantation. Mult Scler. 2009;15:229-37.
37. Comi G, Kappos L, Clanet M, Ebers G, Fassas A, Fazekas F, Filippi M, Hartung HP, Hertenstein B, Karussis D, Martino G, Tyndall A, van der Meché FG. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. BMT-MS Study Group. 1: J Neurol. 2000;247:376-382.