CSECSEMİ- ÉS KISGYERMEKKORI KATASZTRÓFÁLIS EPILEPSZIÁK ELLÁTÁSA Semmelweis Egyetem Budapest I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Medico Uno Rt. 2007. november 8.
2 TARTALOM 1. Katasztrófális csecsemı- és kisgyermekkori epilepsziák pathofiziológiája és terápiája: antiepileptikus gyógyszerek terápia (I); epilepszia sebészeti ellátás (II); ketogén diéta (III); Vagus ideg stimuláció (IV). Dr. Farkas Viktor 3 2. Epilepszia sebészi kezelése Dr. Erıss Lóránd (Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet) 14 3. Ketogén diéta Dr. Farkas Viktor Havas Anikó (Numil Kft.) 22 4 A csecsemı és gyermekkori epilepsziák korszerő terápiája: VNS terápia Dr. Erıss Lóránd (Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet) 29 5. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Dr. Müller Katalin Dr. Orosz Irén 36 6. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Indikáció hatás mellékhatás programozás Dr. Orosz Irén Dr. Müller Katalin 42
3 1. Katasztrófális csecsemı- és kisgyermekkori epilepsziák pathofiziológiája és terápiája: antiepileptikus gyógyszeres terápia (I); epilepszia sebészeti ellátás (II); ketogén diéta (III); Vagus ideg stimuláció (IV). Dr. Farkas Viktor A gyermekkori epilepsziás kórállapotokat a hátérben húzódó patofiziológiai mechanizmusok alapján három fı csoportba soroljuk: az epileptológiai kóroki tényezı egyértelmő, azaz definitív (a); a kórok nem azonosított, de az nagy valószínőséggel feltételezett (b); a kórok azonosítatlan, azaz részleteiben sem ismert (c). Eszerint szimptómás (A), kriptogén (B) ill. idiopathiás (C) epilepsziás fıcsoportokat különítünk el. A alaptudományok és a klinikumban hozzáférhetı diagnosztika fejlıdése nyomán mind nagyobb arányban diagnosztizálunk csecsemı- és gyermekkorban szimptómás (tüneti) epilepsziákat, mindenekelıtt epileptogén természető agyfejlıdési rendellenességeket. Ez a napjainkban is tartó tendencia a fokális corticális dysplásiák, corticális dysgenezisek és migrációs zavarok in-vivo korai felismerését eredményezi, s a korszerő multimodális diagnosztikus eljárások széleskörő alkalmazásának köszönhetı. Mind nagyobb számban fedezünk fel a korábban jó részt ismeretlen ill. kriptogén eredetünek tartott, gyakran vitathatóan perinatális történésekre visszavezetett és a klinikai tapasztalatok szerint konvencionális antiepilepsziás gyógyszeres terápiával nehezen befolyásolható gyermekkorban kezdıdı epilepsziák hátterében olyan központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességeket, melyek idıben végzett, korszerő epilepszia sebészeti eljárással jó eséllyel gyógyíthatók. Egyes adatok szerint a gyógyszer-rezisztens gyermekkori epilepsziák mintegy 40%-a corticális malformációra vezethetı vissza. A központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek mielöbbi felismerése és adekvát ellátása a korszerő csecsemı- és gyermekneurológiai ellátás meghatározó részévé vált. A beteg hosszútávú életvitelét, szocializációját tekintve fontos, hogy az epilepsziát okozó központi idegrendszeri
4 fejlıdési rendellenességeket mielıbb diagnosztizáljuk és mielıbb szülessen döntés az epilepszia mőtéti terápiájáról, ketogén diéta ill. vagus ideg stimuláció alkalmazásáról. További szempont, hogy a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek hátterében mind nagyobb számban találunk specifikus, kauzális géndefektusokat és mind pontosabban írjuk le a genotípusokhoz tartozó fenotípusokat, diagnosztikus értékő klinikai-elektroklinikai jellemzıket. A genotípus-fenotípus korrelációk megismerésével napjainkban lissencepália és subcortális band hetertópia esetén a klinikai tünetek és a képalkotó vizsgálatok eredményei alapján meglehetısen nagy pontossággal valószínősíthetı, hogy mely gén és milyen formában érintett. Összegezve a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek mind nagyobb hányadában azonosítunk molekulár biológiai, neurogenetikai hátteret, s ezen ismeretek klinikai alkalmazása az érintett család szempontjából meghatározó jelentıségő lehet. Gyarapodtak bázikus ismereteink a neuronális migráció és az agykéreg fejlıdésének vonatkozásában, különös tekintettel a központi idegrendszer fejlıdését szabályozó mechanizmusokról, valamint a kapcsolatos neurogenetikai aspektusokról. Az emberi agykéreg fejlıdése hosszantartó, összetett folyamat, melynek fıbb részei: a progenitor sejtekbıl az idegsejt képzıdés, neuron migráció, neuronhálózatok kialakulása és a neuronhálózatok aktivitásfüggı változása. A neocortex hat rétegő struktúrája, az ún. corticális organizáció egymást követı neuron csoportok inváziója, migrációja nyomán alakul ki. Amennyiben a sejtcsoportok vándorlásában, mozgásában zavar lép fel, úgy neuronális migrációs betegségrıl beszélünk. A migrációs zavarok klinikai spektruma igen széles. Leggyakrabban epilepszia, mentális retardáció és esetenként schizophrénia formájában jelentkezik. Kiterjedt, több gént érintı defektus esetén a központi idegrendszeri fejlıdés rendellenesség általában multiorgán betegség részjelensége (pl. Miller-Dieker szindróma). Enyhébb genetikai hiba nyomán (pl. intragenikus missense ill nonsense mutációk, szomatikus mozaicizmus) tanulási ill. beszédfejlıdési zavarok miatt kezdett vizsgálatok kapcsán kerülhetnek felismerésre corticális fejlıdési rendellenességek. Következésképp, a tünetszegény fenotípussal járó formák valós prevalenciájáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az agykéreg neuronjai két helyrıl származnak: a progenitor sejteket tartalmazó ventriculáris zónából (VZ) ill. a ganglion eminenciákból. Származási helyük szerint az idegsejtek különböznek migrációs profiljukban és neuronális sajátosságaikban, funkcióikban. A ventriculáris zónában proliferálódó neuronok sugárirányban vándorolnak (radiális -
5 migráció) és a késıbbiekben projektív neuronokká válnak. A ganglion eminenciákból eredı neuronok tangenciálisan vándorolnak (non-radiális migráció), s gátló neurotranszmittert (GABA) tartalmazó interneuronokká alakulva az agykéreg lokális idegsejt hálózatának részét képezik. Az idırendiséget tekintve általános a szabály, hogy az idısebb neuron populációk az agykéreg mélyebb rétegeiben, a fiatalabb neuronok a kérgi felszínhez közelebb, azaz szuperficiálisan helyezkednek el. Számos agyi fejlıdési rendellenesség a neuronális migráció zavarára vezethetı vissza. Az agyi fejlıdési rendellenességek négy fı csoportját különítjük el: Kóros neuron és glia proliferáció vagy apoptózis okozta malformációk (I.); kóros neuronális migráció okozta fejlıdési rendellenességek (II.); kóros corticális organizációra visszavezethetı fejlıdési rendellenességek (III.), nem klasszifikálható corticális fejlıdési rendellenességek (IV). Az új klasszifikáció - a genotípus-fenotípus korrelációkat figyelembe véve a hangsúlyt a fenotípusról a genotípusra helyezte, továbbá genetikai hátterük alapján klasszifikálja a congenitális microcephaliákat. Összegezve a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek, ezen belül a migrációs zavarok felismerése és diagnosztikája mindenekelıtt a részletekbe menı anamnézisen alapul. Az érintett beteg epilepsziában, mentális retardációban ill. enyhébb esetben specifikus kognitív funkció zavarban (tanulási zavar, beszédfejlıdési elmaradás) szenved. Sok és fontos információt hordoz a családi anamnézis: más családtagnál fennáll-e epilepszia, mentális retatardáció, kognitív deficit (tanulási-, beszédfejlıdési zavar, stb.). Igazolható-e a családon belül vérrokonság, volt-e a máternak korábban spontán abortusza. Mindezen gyanújelek alapján megfelelı minıségben és megfelelı technikákkal végzett koponya MRI vizsgálattal jó eséllyel in-vivo diagnosztizálható a korábban post-mortem igazolt fejlıdési rendellenesség fennállása. A klinikai diagnózis mellett mindinkább lehetıségünk van célzott molekuláris genetikai, citogenetikai vizsgálatokra, s genetikai tanácsadásra prenatális diagnosztikával.
6 ------------------------------------------------------------------------------------------------------- I. táblázat A neuronális migráció: gének és a génkárosodás okozta betegségek FLNA ARFGEF2 LIS1 DCX ARX Reelin VLDLR POMT1 POMT2 POMGnT1 Fukutin FKRP LARGE GPR56 X-hez kötött periventriculáris noduláris heterotópia aut. recesszív periventriculáris noduláris heterotópia izolált klasszikus lissencepália (I-es típusú lissencephália) X-hez kötött izolált lissencephália (I-es típusú lissencephália) X-hez kötött lissencepália kóros genitáliákkal (XLAG) lissencephália cerebelláris hypopláziával (LCHb) simplifikált gyrifikáció cerebelláris hypopláziával Walker-Warburg-szindróma (II-es típusú lissencephália) Walker-Warburg-szindróma (II-es típusú lissencephália) Muscle-Eye-Brain Disease (II-es típusú lissencephália) Fukuyama típusú congenitális musculáris dystrophia (II-es típusú lissencephália) congenitális musculáris dystrophia cerebelláris cystákkal congenitális musculáris dystrophia corticális malformációval bilaterális frontoparietális polymicrogyria II. táblázat A corticogenezis fejlıdési rendellenességei: genetikai és fejlıdéstani klasszifikáció (Barkovich AJ és mtsai, Neurology 2005) I. kóros neuron és glia proliferáció vagy apoptózis okozta fejlıdési rendellenességek A. Csökkent proliferáció/fokozott apoptózis vagy fokozott proliferáció/csökkent apoptózis kóros agyméret 1. Microcephalia normál ill. vékony agykéreggel 2. Microlissencephália (extrém microcephália vaskos agykéreggel) 3. Microcephália extenzív polymicrogyriával 4. Macrocepháliák B. Kóros proliferáció (kóros sejt formákkal) II. Kóros neuron migráció okozta fejlıdési rendelleneséggek III. Az agykéreg kóros organizációja okozta fejlıdési rendellenességek IV. nem klasszifikálható corticális fejlıdési rendellenességek --------------------------------------------------------------------------------------------------------------
7 Az emberi agykéreg fejlıdése: corticogenezis I II III IV V P C VI V Ventricularis zóna 5w 6,5w 7,5w 8,5w 10-14w 16 w felnıtt E Couillard-Despres S et al. (2001) Curr. Mol. Med. 1: 677-688
ring chromosome 20 8
9
10
11 Lissencephália Bast T, 2007; nyomán Racionális AE biterápia
12
13 Konklúzió Intracraniális fejlıdési rendellenesség minden rezisztens epilepszia ill. mentális retardáció esetén kizárandó nagy teljesítményő MRI szükséges új technikák együttes alkalmazása A corticalis malformációk diagnosztikája anamnezis /családi anamnézis epilepszia mentális retardáció,... spotán abortusz consanguitás koponya MRI: vékony szeletek inversion recovery sequenciák Genetikai tanácsadás cytogenetika / moleculáris genetikai analízis prenatális analízis polar body analízis
14 2. Az epilepszia sebészi kezelése Dr. Erıss Loránd Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet Az epilepszia mőtéti kezelésének célja A rohamok megszüntetése, vagy a rohamok számának csökkentése, esetleg a roham semiologia megváltoztatása és ilyen módon a beteg psychosociális státusának javítása. A mőtétre alkalmas betegek szelekciójának szempontjai Mikor jön szóba mőtéti kivizsgálás? Az epilepszia szindróma prognosztikai tényezıi mint figyelmeztetı jelek Kit javasolt tovább vizsgáltatni epilepszia centrumban? Döntési algoritmus Összefoglalás Az epilepszia gyógyszeres kezelése Korábban nem kezelt epilepsziás betegek (n=470) Roham mentes az 1. AE Rohammentes a 2. AE Rohammentes a 3. vagy több AE Gyógyszerrezisztens epilepszia 13% 4% 47% 36% Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319
15 Gyógyszerrezisztencia A legalacsonyabb rohamszám több mint havi egy CPS vagy GM vagy több mint heti egy SPS vagy absence (Rajna) Az epilepszia több mint két éve fennáll Stagnál vagy progrediál a betegség Két mono- és egy polytherápia elégtelen volt Szelekciós szempontok Epileptológiai Idegsebészeti Pszichológiai Gyermekgyógyászati A konzervatív kezelés legrosszabb prognosztikai faktorai parciális epilepsziában Lokalizáció: temporális, multilobáris MRI morfológia: HS(11%), kettıs pathologia(3%), dysgenesisek(24%) Epilepszia fennállása (a betegség minden további 10 évével a refrakteritás valószínősége 1,3-szorosára nı) Epilpeszia kezdete: korai kezdet
16 Epilepszia mőtét javasolt 2 bázis antiepileptikumra rezisztens monoterápiában Mőtéttel kezelhetı epilepsziája van: 1. Temporamedialis epilepszia syndroma 2. Neocorticalis fokalis lézionális epilepszia 3. Féltekei epilepszia Preoperativ fázis I. Cél: a rohameredet hipotézis felállítása Noninvaziv fázis: Lézió kutatása (MRI) Interiktális és iktális EEG kép Funkcionális állapot vizsgálata: interiktális és iktális SPECT esetleg PET adatok beépitése,fmr,mrs, MEG Az adatok konvergencia foka alapján - lézionectomia - epileptogen zóna által orientált lezionectomia - epilepszia mőtét sensu stricto (rendszerint további, invaziv fázist igényel) Preoperativ fázis II. Invazív preoperativ vizsgálatok Semi-invazív és invazív (subdurális strip ill. grid, foramen ovale, esetleg intracerebrális elektródák) Amytal teszt (domináns félteke, beszédfunkciók, memória) Döntés: mőtét? milyen mőtét? Az epilepszia betegség fennállása és a roham kontroll valószínősége (parciális/generalizált) A kezelés kezdete óta eltelt idı kapcsolata a kezelhetıséggel 25 20 Kezelt évek 15 10 5 0 könnyen kezelhetı nehezen kezelhetı rezisztens F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998
17 Rohammentes betegek aránya a különbözı epilepsziákban ( ILEA klasszifikáció) F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998 MR morfológia(etiologia) és a roham kontroll prognózisa parciális epilepsziában F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998
18 Gyermekkori epilepsziák speciális kérdései Korai operáció: Késıi operáció: Bizonyított, hogy a nem megfelelı roham kontroll fejlıdésben visszamaradást ill. IQ hanyatlást eredményezhet. Pszichiátriai megbetegedések száma 2-4-szerese a normál populációhoz képest Kognitív funkciók hanyatlásának egyik rizikófaktora a korai kezdet KIR plaszticitása Rohamok spontán remissziója (BRE,CEOP,BPE,BSA) Neurodegeneratív vagy metabolikus betegség (pl.alper ) Gyógyszerszedési noncompliance (nem alkalmasak mőtétre) Súlyos fokú családi diszfunkció Invazív kivizsgálás nehezebb 10 év alatt éber mőtét nem javasolt J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition Invazív elektródák: stripek, gridek
19 Mőtétre alkalmas csecsemıkori és kora gyermekkori epilepszia szindrómák Parciális rohamot okozó szindrómák sebészi kezelése Temporális epilepszia Sturge-weber szindróma Neurofibromatosis Sclerosis tuberosa Rasmussen encephalitis Egyéb kortikális migrációs defektusok Lennox-Gastaut szindróma Generalizált és multifokális rohamat okozó szindróma sebészi kezelése Infantilis spazmusok J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition Fokalis lézionális neocorticalis epilepsziák (rohammentesség % valószínősége) Fokalis corticalis dysplasiák, dysgenesisek,(50%) Cavernomák, low grade tumorok (70-80%) Mőtéti szempontok: -eloquens területek megırzése (intraop. stim.) -perileziális epileptogen zona(cavernomák, DNT-diffúz/megagyralis/pseudocystás)
20 Diffúz hemispherialis szindrómák Fajtái:» Pre- és perinatalis inzultus» Extenzív posttraumás károsodás» Vascularis okklúzió» Hemimegalencephalia» Extenzív corticalis dysplasia» Sclerosis tuberosa» Sturge-Weber szindróma» Rasmussen szindróma Diagnosztika:» Anamnézis, gyógyszerrezisztencia igazolása» MR, CT, SPECT, PET» EEG, gyakran bilateralis eltérések (nem kontraindikáció)» Neuropszichológiai felmérés» Beszédközpont vizsgálata (lateralizáció) Kezelés:» Parciális és funkcionális hemispherectomia és multilebeny rezekció» Corpus callosotomia, corticalis transsectio» Kimenetel: 75%-ban rohammentesség (funkcionális hemispherectomia után) és 25%-nál rohamszám csökkenés Callosotomia (Fuiks, Wyler et al. Neurosurgery 1991) Tónusvesztéssel járó gyógyszerrezisztens epilepsziák 11% rohammentes 18% kevesebb mint 50%-os rohamszám csökkenés 68%-nál több mint 50%-os rohamszám csökkenés
21 Morell-féle subpialis transsectio az eloquens területek sebészetében Kizárási kritériumok szempontjai 1. Súlyos belgyógyászati vagy szisztémás megbetegedés 2. Progresszív degeneratív vagy metabolikus betegsége a KIR-nek 3. Neurológiai deficit hiánya EZ az eloquens területen 4. Felsı - alsó korhatár 5. Súlyos IQ vagy mentális retardáció 6. Nem kezelt pszichiátriai megbetegedés 7. Rohamok típusa és súlyossága 8. Rohamok frekvenciája és viszonya az alvás/ébrenléti ciklushoz 9. Rohamok fennállásának idıtartama 10. Antiepileptikus kezelés hiányos- inadequát Mortalitási adatok epilepszia sebészetben Anterior temporal lobectomia: <0,5% Extratemporalis rezekció: 0% Callosotomia: 2% Hemispherectomia: 4% II. Palm Desert Konferencia ajánlása alapján J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition Van Buren JM: Complications of surgical procedures in the diagnosis and treatment of epilepsy, in Engel J Jr (ed): Surgical Treatment of the Epilepsies. New York, Raven Press, 1987, pp 465-475. Hazai viszonyok Magyarországon 6000 gyógyszerrezisztens beteg él!? Mőthetı lenne évi 120-200 beteg Epilepszia központba kerül:? Sebészeti kivizsgálásra kerül: 60-80? Mőtétre kerül évi 30-40 beteg
22 3. A ketogén diéta Dr. Farkas Viktor Havas Anikó (Numil Kft.) Hogyan hat a ketogén diéta? Likhodii 2003: az aceton direkt görcsgátló hatása Yudkoff 2004: magasabb agyi Glutamát tartalom. Az Ac-CoA elhasználja a citrátkörben az oxálacetátot, amely így nem katalizálja a Glu-Asp transzaminációt. A gliasejtek acetátból állítanak elı Glutamát, mely a GABA elıanyaga. GABA: gátló transzmitter, β-oh-vajsavval szerkezeti hasonlóság A KD hatásmechanizmusa Todorova 2000: agyi glukóz szint csökkenése, a ketontest, az ac-coa kedvezıbb Cullingford 2002: a KD genetikai szintő változást okoz: a mitokondriális 3-HMG-CoA aktivitás (lokális szteroid szintézis??) Cullingford 2004: PPARα (perioxiszóma proliferation activated receptor α) Su 2000: a KD Idıfaktor!! minél korábban
23 Éhezés vagy ketogén diéta? Éhezés Alacsony zsír CHO Alacsony fehérje calória Ketózis Katabolizmus A szervezet nem tolerálja Ketogén diéta Magas zsír CHO Alacsony - fehérje, kalória kontroll Ketózis Ana- és katabolizmus A szervezet Hogyan hat a ketogén diéta? hatásmechanizmus: ketozis mellékhatás: súlycsökkenés acidózis A diéta bevezetése és kivitelezése 5 napos hospitalizáció, elsı nap kivizsgálás 2. nap éhezés v. spec diéta, es. infusio Ketontestek kimutatása vérbıl, vizeletbıl 5. napon emisszió A diéta otthoni folytatása: 3 havonta kontroll (50% hatásos, 50% nincs változás - napló)
24
25 Meghatározott energia tartalom mellett Extrém magas zsír Normál fehérje és Igen alacsony szénhidrát tartalmú étrend Epilepsziás betegek ellátása Ha az epilepsziás beteg eredményesen nem kezelhetı a konvencionális antiepileptikus gyógyszeres terápiával az epilepszia mőtéti terápiájával ha a gyógyszeres terápia súlyos mellékhatásokkal jár szülı ellenzi a gyógyszeres beavatkozást Ketogén diéta 1990-tıl került ismét az érdeklıdés központjába a ketogén diéta Már a Bibliában is tesznek róla említést Elsı esetleírások 1928. Lennox 1970-s évektıl került bevezetésre Jelenleg 34 országban 55 központ mőködik 13 országban 2 vagy annál több központ Központonként 5-10 új beteg évente Klasszikus ketogén diéta Magas zsírtartalom, alacsony CHO és meghatározott fehérjetartalom 3 év alatt 3:1 arány javasolt 3 g zsír: 1 g fehérje + szénhidrát 3 év felett 4:1 arány javasolt 4 g zsír: 1 g fehérje + szénhidrát A gyermek növekedéséhez szükséges fehérjét meg kell adni extrém alacsony szénhidrát fogyasztás
26 TR tápanyag összetevıi energiatartalom szerint 100% 80% 60% 40% 20% Szénhidrát Zsír Fehérje 0% Diéta elıtt Ketogén diétán Nyersanyag-választék
27 Mi használható az ételkészítéshez? Gabona-félék: Abonett kifli-karika bı zsiradékban átsütve, pirítva zsemlekocka bı zsiradékban átsütve, pirítva minimális tészta levesbetét: cérnametélt Gyümölcs és zöldségfélék: magas olajtartalmú növények: padlizsán, avokadó magas víztartalmú zöldségek: káposzta, paradicsom, uborka jellegzetes íző zöldségek: gomba rostban gazdag gyümölcsök: narancs magas víztartalmú gyümölcsök: alma, málna, narancs Mi használható az ételkészítéshez? Tej és tejtermékek: Zsírban gazdag termékek: vaj, tejszín, tejföl, zsíros sajtok Hús és húskészítmények Zsírban gazdag termékek: szalonna, kolbász, szalámi, belsıségek Tojássárgája Édességek Korai szövıdmények Dehidráció Folyadék-bı étrend Székrekedés Rost-dús zöldségek mellett több folyadék adása Hányás Étkezési ritmus megváltoztatása Hányinger Étkezési ritmus váltása hideg folyadék adása Hiperkoleszterinémia Állati eredető zsiradékok mérséklése Késıi szövıdmények Oszteoporózis Tejtermékek, olajos-magvak gyakoribb étrendbe iktatása Vesekı Folyadék bı étrend, kıképzı anyagok kihagyása Vashiányos anémia Belsıségek, húsok étrendbe iktatása
28 Eddigi tanulságaink Szülıkkel szemben támasztott követelmények Megbízhatóság Együttmőködı képesség - compliance Precizitás Megfelelı tudásszint megléte A diéta összefoglalása A diétát úgy kell tekinteni, mint a gyermek gyógyszeres terápiáját A diétán csak a dietetikus változtathat, a kezelı orvossal megbeszélve Rendszeres orvosi kontroll szükséges a diéta kiértékeléséhez A megfigyelések alapján különösen súlyos esetekben egyértelmő a diéta pozitív hatása, de még mindig kevés a mért adat Bármilyen étrendi ajánláshoz igazítható Leghatásosabb gyermek - vagy serdülıkorban A betegek jól fogadják és tolerálják
29 4. A csecsemı és gyermekkori epilepsziák korszerő terápiája : VNS terápia Dr. Erıss Loránd Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet
30 Fehérállomány stimuláció (Lüders 2004)
31 Antiepileptikus stimulációs technikák
32
33 A terápia hatékonyságának valószínősége
34 Patients Severe seizure ratio
35 Mellékhatások Összefoglalás VNS terápia A Pulzus generátor folyamatos elektromos impulzusokat ad a bal n. vagusnak, amely az agynak számos részével kapcsolatban áll. betegek 44%-nál 50% rohamszám csökkenés (2 vagy 3 év után is) Effektivitás nı az idı múlásával Életminıség javulás Mellékhatások könnyen kezelhetık, a stimulációval kapcsolatosak és idıvel elmúlnak Sebészi (általános anesztézia; fertızések; hegek...) Betegek legalább egy gyógyszert így is szednek Mellékhatások (rekedtség, köhögés, paraesthesia, dyspnoe..) - Magyarországon jelenleg egyedül hozzáférhetı neuromodulációs lehetıség terápia rezisztens epilepsziákban - DBS: 29 Lennox-Gastaut beteg, Thalamus CM stimuláció, 80%-os rohamszám csökkenés(velasco 2006) - Egyéb DBS célpontok: hippocampus, - - Th AN, VNS-hez hasonló eredmények
36 5. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Dr. Müller Katalin Dr. Orosz Irén A VNS története 1920 Corning: carotis villa (a vénás pangást, mint epilepszia egyik lehetséges okát próbálta csökkenteni carotis kompresszióval) 1938 Bailey és Bremer: macskán frontálisan deszinkronizálta az EEG-t 1988 Bell, Penry, Wilder, Ramsay : az elsı emberi implantátum (Cyberonics cég megalakulása) 1990 Görcspotenciálok állatmodelleken 1994 Európa: Epilepszia 1997 USA: Epilepszia > 12 év 2005 Depresszió,,,,,, Vagus nervus stimulálás - pacemaker-szerő szerkezet - Programozottsága szerint meghatározott idıközönként elektromos impulzust továbbít a nervus vaguson keresztül az agyba Mőszerek Impulzusgenerátor Implantációs terület subcutan, bal mellkas terület Mőködési mód alacsony, elektromos intermittaló impulzusokat küld folyamatosan információkat rögzít
37 VNS-kábel Programozás Programleolvasó Szoftver (Pocket PC) Programozás: Folyamatos ingerlés, program szerint Pulzus szélesség: 250-500 µs Pulzus frekvencia: 20-30 Hz Kimeneti áram: 0.25-3 ma On time: 30 s Off time: 3-5 perc
38 Mágnes Mőködés: on ill. off Cél: - rohammegelızés - manifeszt roham esetén leállítása rohamtartam Mágneses aktiválás: magasabb áramerısség kb. 60 sec N.Vagus anatomiája
39 Bal oldali n. vagus: 80%: Afferens rostok (myelinizált) 20%: Efferens, parasimpatikus rostok (nem myelinizált) Motoros rostok (myelinizált) A VNS csak a myelinizált rostokra hat! Mellékhatás: Rekedtség (N.laryngeus sup.) A szívhez, GI-hez menı rostok nem myelinizáltak! Nervus vagus Leghosszabb ideg a craniumon kívül Legtöbb projectio az agy felé (6nucleus) Bilateralis projectio: nucleus tractus solitarius (NTS) - limbikus rendszer - cortex - vegetativ közpotok CN-X N.vagus NTS Nucleus tractus solitarius STN Nucleus trigeminus spin. DMN Dorsaler motor. Nucleus AP Area postrema RF Formatio reticularis NA Nucleus ambiguus
40 Nervus vagus Afferens összeköttetései Insula, Gyrus Cingulus, Orbitofrontaler Cortex Thalamus Hypothalamus Amygdala Hippocampus Pons Parabrachial Nucleus Locus Medulla Dorsal Raphe Formatio Reticularis Nucleus Tractus Solitarii Tractus Solitari us Ganglion Nodosum Rückenmark Vagus Area Postrema DMN Nucleus Cunneatus Nervus vagus Afferens összeköttetései Insula, Gyrus Cingulus, Orbitofrontaler Cortex Thalamus Hypothalamus Amygdala Hippocampus Pons Parabrachial Nucleus Locus Medulla Dorsal Raphe Formatio Reticularis Nucleus Tractus Solitarii Tractus Solitari us Ganglion Nodosum Rückenmark Vagus s Area Postrema DMN Nucleus Cunneatus
41 Hatásmechanizmus I. 1. Raphe magok: Szerotonin kiáramlás 2. Locus coeruleus: Norepinephrin kiáramlás KFN=Kölliker-Fuse nucleus; LC=locus coeruleus; ICH=inferior cerebellar hemisphere; RMN=raphe magnus nucleus; PBN=parabrachial nucleus; NTS=nucleus tractus solitarius. Henry TR. Neurology. 2002;59(suppl 4):S3-S14. Hatásmechanizmus II. Parabrachial nucleus: Limbikus rendszer: -- Amygdala (complex partialis rohamok) -- Insula (Major depressziok) Thalamus:reticularis része (generalizált epilepsziák) Hypothalamus (autonom rendszer, fájdalom) NTS=nucleus of the tractus solitarius; PBN=parabrachial nucleus; PAG=periaqueductal gray; CNA=central nucleus amygdala; PVN=periventricular nucleus of hypothalamus; VPM=ventral posterormedial nucleus of thalamus. Henry TR. Neurology. 2002;59(suppl 4):S3-S14.
42 6. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Indikátió hatás mellékhatás programozás Dr. Orosz Irén Dr. Müller Katalin Indikátio Beválasztási kritériumok Europában (1994 óta) INDIKÁTIÓ: 1, Gyógyszerrezisztens Epilepszia (Minden típusú: fokális v. generalizált, idiopáthiás v. symptomás etc. Kivétel: West-syndroma) 2, Gyógyszerrezisztens Depresszió ( 2004EU, 2005USA) BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUM: Technikai Biztonság KORHATÁR: Nincs (DE: 2 év > nem történt még implantatió) USA-ban 1997 óta engedélyezett: Fokális Epilepszia, 12 év < Vagus ideg stimulátió indikátiója Monotherápia 1. AED? Monotherápia 2. AED Monotherápia 3. AED AED-Kombinatio 1 und 2 Epilepsziasebészet elıtti diagnosztika Epilepsziasebészet. Operation További AED-Kombinatiók AED = antiepileptikus gyógyszer Vagusideg- Stimulatió Ketogén Diéta
43 Nem hivatalos Checkliste a VNS-implantátió biztos indikátiójához Szülı complience és egyetértés, hogy egyelıre további AED-al nem próbálkozik 2. Aktuális AED optimális dozirozása 3. Ketogén Diéta: elınyök és hátrányok ismertetése + pl. GLUT1 Defektus kizárása (liquor) 4. Aktuális MRT 5. Epilepsziasebészet elıtti kivizsgálás 6. Szívritmuszavar kizárása (min. Rutin-EKG) VNS HATÁSA 30% 50%-os hatásosság Hatásosság = 50%-os rohamszám csökkenés (VNS-Responder) Részleges hatásosság: Rohamok súlyosságának csökkenése (Partiális Responder) Életminıség javulása VNS hatása: 6 hónap 1 év múlva jelentkezik
44 Gabapenti Lamotrigin Zonisamid Tiagabin Vigabatri Topiramat Levetiraceta Hatásosság (Number Needed to Treat) VNS terápia összehasonlítása új antiepileptikumokkal VNS (95% Konfidenz-Intervalle) 0 3 6 9 1 1 1 2 VNS: 3-7 betegbıl 1-nél hatásos Chadwick. Lancet. 2001;357:1726-1727 van Rijckevorsel and Boon, Seizure 2001;10:235-236 Németországi epilepsziás betegek adatai Epilepsziás betegek száma: 800 000 Epilepsziás gyermekek száma: ca. 200 000 Terápiarefrakter epilepsziás gyermekek száma ca. 40 000 Epilepszia sebészetre alkalmas gyermekek száma ca. 10 000 VNS-Implantált betegek száma Világszerte 40 000 beteg implantált (2007) ~ 10 000 beteg Európában > 12 év 80% < 12 év 20% ~ 2500 beteg Németországban -- 500 Gyermek -- 1500 Felnıtt
45 VNS-Implantált epilepsziás gyermekek Epidemiológiai adatai (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 beteg)) Életkor VNS-Implantatiokor: 10 Jahre (2,5 18) Életkor Epilepszia kezdetén: 1,2 Jahre (0 12) Epilepszia tartama VNS elıtt: 7,8 Jahre (1,6 18) Alkalmazott AED VNS elıtt: 9,3 (5 14) (median) (range) Psychomotor. Retardatio: 90% (148/156) Epilepszia sebészet kivizsgálás: 60% ( 95/156) Epilepszia sebészet VNS elıtt: 17% ( 28/156) Läsionektomie/Lobektomie: n= 20 Callosotomie: n= 3 Egyéb: n= 5 Epilepszia sebészet a VNS-Therapie ideje alatt: n= 4 (Callosotomie) VNS-Implantált epilepsziás gyermekek rohamgyakorisága a VNS-Therápia 24-ik hónapjában (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek)) Betegszázalék >50%-os rohamcsökkenéssel 60% 50% 40% 30% 32% 39% 50% 52% 3 hónap után (N=122) 6 hónap után (N=116) 12 hónap után (N=107) 24 hónap után (N=75) 20% 10% 3 6 12 24 VNS-Therápia idıtartama (hónapok) 2 év VNS-terápia után a betegek 6,7%-a (N=5) rohammentes
46 Epilepsziás gyermekek életminıség javulása VNS-terápia alatt (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek)) Vigilanz Postiktualer Zustand Anfallsserien Stimmung 28% 32% 31% 20% 26% 22% 40% 38% 45% 55% 55% 66% 3 Monate (N=129) 12 Monate (N=98) 24 Monate (N=75) VNS - MELLÉKHATÁSOK Nincs paraszimpatikus mellékhatás (Sziv,Gastrointestinális szervek) Katód Anód Fix
47 N.Vagus anatomiája Bal oldali n. Vagus: 80%: Afferens rostok (myelinizált) 20%: -- Efferens, parasimpatikus rostok (nem myelinizált) -- Motoros rostok (myelinizált) A VNS csak a myelinizált rostokra hat! Lead Electrode Location Mellékhatás: Rekedtség (N.laryngeus sup.) A szívhez, GI-hez menı rostok nem myelinizáltak! VNS-MELLÉKHATÁSOK Rekedtség Torokfájás Köhögés Dysphagia Paresthesia Izomfájdalmak Újraprogramozással (áram-paraméterek gyengítése) ezek a mellékhatások mérsékelhetık --- Mágnes használatával bármikor megszüntethetık --- Idıvel (hónapok) javulnak
48 Stimulatiósparaméterek és idı függı mellékhatások VNS-terápia során epilepsziás gyermekeknél (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek)) Prozent der Patienten % 40 35 30 25 20 15 10 5 0 36 nach 3 Monaten nach 12 Monaten nach 18 Monaten 13 10 6 4 4 4 2 0 Heiserkeit Husten Schmerzen VNS KOMPLIKATIÓK VNS-Therápia során elıforduló komplikátiók epilepsziás gyermekeknél (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek)) Sebgyógyulás zavara (N=10) 7% Explantatio infektió miatt (N=4) 2,4% VNS- kábel törés (N=6) 4% Haláleset 2 éves VNS-terápia alatt (N=3) 2%
49 KOMPLIKÁTIÓK Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck 100 epilepsziás gyermek és felnıtt 1999 és 2007 között VNS-Implantált Bal oldali hangszalagbénulás 1 Kabeltörés 2 Infektió a VNS-területén 3 VNS-Dysfunktió és m.sternocleidomastoideus ingerlés trauma után 4 (N=2) (N=3) (N=2) (N=1) } 8 % 1) postoperativ, lassú, de megfelelı javulás 1 év után (Kor: 36, 85 év) 2) 3 és 4 év után rohamgyakoriság során diagnosztizált, kábelcsere történt 3) Implantatio után 3 hónappal és 3 évvel (tünet: viszketés) 5 hónap rohammentesség után lépcsın leesett ill verekedett, gép-ill kábelcsere (Kor: 37 év) Programozás Mőtıben: Lead-teszt (1mA, 3-szor) Ambulanter: kezdetben 2 hetenként, majd szükség szerint Kontroll 2 évenként: Mágnes használat ellenırzése, mellkas rtg Elem: 7-9 év (programozástól függıen) Mágnes mindig erısebb áramot generál!
50 VNS Therápia Egyénileg (rohamgyakoriságtól és mellékhatásoktól függıen) történik a programozás Parameter Einheit Bereich Typisch Stromstärke Milliampere 0-3.5 1-2,5 Stimulationsdauer Sekunden 7-60 30 Pausenintervall Minuten 0,2-180 5 Signalfrequenz Hertz 1-30 30 Pulsdauer Microsekunden 130-1000 500 Generátor ciklus ideje: 24 óra/nap VNS-Therapie - Kazuisztika (O.G., 13 éves korban VNS-Implantatió, jelenleg 19 éves) Klinikai diagnózis: Angelman-Syndroma Újszülöttkori görcsök BNS Lennox-Gastaut-Syndroma VNS-Implantatió: 1999 február (Generatorcsere 2004) Rohamgyakoriság: naponta 7-10 atóniás attack, legtöbbször reggel
51 Klinischer Verlauf einer VNS-Therapie (O.G., 13 Jahre bei VNS-Implantation, heute 19 Jahre) Klinische Diagnose: Angelman-Syndrom Neugeborenenkrämpfe BNS Lennox-Gastaut-Syndrom Implantation: Februar 1999 (Generatorwechsel 2004) Anfallshäufigkeit: täglich 7-10 tonische Sturzanfälle, meist morgens VNS-terápia 1999-tıl 2005-ig: Rohamgyakoriság nem csökkent szignifikánsan (10-40%), DE: - Rohamok rövidebbek, könnyebb lefolyásúak - gyorsabb postiktális javulás, - nincs Status epilepticus - Sürgısségi gyógyszerre nincs szükség - Kórházi befekvés nem volt több (Statisztikalag ennél a betegnél a VNS hatástalan!)