Fej-nyaki daganatok prognosztikai patológiai diagnosztikája Tóth Erika, Veleczky Zsuzsa, Szentirmay Zoltán Országos Onkológiai Intézet
A múlt 1860 Az első polyp eltávolítása 1871 Az első fej-nyak pathologia könyv megjelenése (Morell Mackenzie) 1887 III.Frigyes német császár esete Virchow-val és Waldeyer-rel, ki okozta a császár vesztét? 1920 Broders laphámrákok grading-je, in situ carcinoma elmélete 1948 Lauren V. Ackerman verrucosus ca the bad kind of papilloma 1960 Amerikai Fej-nyak Sebészeti Társaság megalakulása 1960 után a sebészeti pathologia az élet pathologiája lett, klinikai orientáltság 1974 Batsakis Tumors of the Head and Neck daganatos betegségek multidisciplinaris megközelítése
Fej-nyaki daganatok komplexitása Lokalizáció: Orrüreg, paranasalis sinusok Nasopharynx Hypopharynx, larynx, trachea Szájüreg, oropharynx Nyálmirigyek Odontogén tumorok Fül Paraganglion rendszer Pajzsmirigy Sokféle szövettípus: Mucosa, seromucinosus mirigyek, lágyrészek, csont, porc, neuroectodermalis szövet, haematolymphoid sejtek, odontogén apparátus Sok hasonlóság más szervek daganataival, de sok egyedi, ezen régióra jellemző elváltozás.
A patológiai staging jelentősége A fej-nyaki daganatok korrekt klinikai ellátásának alapvető feltétele a pontos patológiai staging Prognosztikai információ Befolyásolja a terápiát Rákregiszterek, megbízható statisztikai adatok Egységes patológiai feldolgozás lehetővé teszi a különböző onkológiai csoportok eredményességének összehasonlítását.
Szövettani diagnosztika célja Daganat morfológiai jellemzése Tumor grading Szövettani prognosztikai faktorok Hasonló szövettani megjelenés, eltérő biológiai viselkedés Biológiai markerek kutatása
Rákmegelőző állapotok, dysplasiák 2005 WHO klasszifikáció Laphámsejt hyperplasia Squamosus intraepithelialis neoplasia (SIN) Ljubljana klasszifikáció Squamosus intraepithelialis lézió (SIL) Egyszerű laphámsejt hyperplasia Enyhe dysplasia SIN 1 Basalis/ parabasalis hyperplasia Közepes dysplasia SIN 2 Atípusos hyperplasia Súlyos dysplasia SIN 3 Atípusos hyperplasia In situ carcinoma SIN 3 In situ carcinoma
Elszarusodó dysplasiák
Dysplasia architecturalis kritériumai: Hám szabálytalan rétegződés Basalis sejtek polaritása felbomlik Csepp alakú hámpapillák Mitotikus aktivitás Felszínesen is mitózisok Éretlen keratinocyták egyesével, elszórtan Keratin gyöngy a suprapapilláris lemez magasságában Elszarusodó dysplasiák
A szövettani prognosztikai paraméterek 1) Lokalizáció 2) Diagnózis 3) Sebészi szélek 4) Tumor átmérő, vastagság 5) Differenciáltság, szövettani grade 6) Invázió mintázata 7) Vascularis invázió jelenléte 8) Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja 9) Nyirokcsomó metastasis, extranodalis terjedés 10) Eredményes intraopratív szövettani diagnosztika 11) Multifokális megjelenés 12) ptnm 13) Távoli metasztázis
Lokalizáció Lokalizáció önmagában is prognosztikai értékű Gége tumorok általában jobb prognózisúak. Glottis, supraglottis, subglottis- eltérő nyirokérellátás Glottis tájon submucosalisan kevés nyirokér, mikroinvazív daganatok nem adnak nyirokcsomó áttétet Supraglotticus, subglotticus mikroinvazív daganat 20%-ban metastasis
Lokalizáció Supraglottis Pontos anatómiai struktúra Suprahyoid epiglottis Infrahyoid epiglottis Aryepiglotticus redő Arytenoid porc Álhangszalag Glottis Valódi hangszalag Comissura anterior Comissura posterior Subglottis Minden, ami 1cm-nél nagyobb távolságra van a valódi hangszalagtól Sinus pyriformis tumor a pharynx-hoz tartozik.
Sebészi szél Rezekciós szél pontos vizsgálatának alapvető feltételei: Sebész: A preparátum pontos jelölése, orientálása Patológus: Makroszkópos leírás, indítás Sebészi szélek festése Anatómiai struktúrák pontos megnevezése Orientációnak megfelelő kimetszések
Sebészi szél
Gége indítás Porc infiltráltságánál fontosabb a comissura anterior és posterior infiltráltsága
Sebészi szél Nyálkahártyai és mély rezekciós szél Royal College ajánlása: külön - külön mucosalis és mély rezekciós szél: nagyobb mint 5 mm: szabad 1-5 mm között: közeli kisebb mint 1 mm: érintett Sebész szempontjából mély rezekciós szél a problematikusabb Az infiltrált rezekciós szél, a pt és pn stádium között kifejezett összefüggés mutatható ki Woolgar JA, Triantafyllou A: A histopathological appraisal of surgical margins in oral and oropharyngeal cancer resection specimens. Oral Oncology 2005 41: 1034-1043
Diagnózis Laphámcarcinoma morfológiai típusai Konvencionális, elszarusodó, el nem szarusodó Papilláris Verrucosus Orsósejtes Basaloid Differenciálatlan (lymphoepithelioma-szerű, nasopharyngealis) Angiomatosus (adenoid, acantholyticus, angiosarcoma-szerű)
Papilláris laphámcarcinoma Invazívnak kell tekinteni definitív stroma invázió hiányában is! Azonos T stádium esetén jobb a prognózisa, mint a konvencionálisnak.
Verrucosus carcinoma Lokálisan destruktív, de nem metasztatizál. Biopsziából diagnosztizálni csak akkor lehet, ha a hám-kötőszövet határ jól látszik. Etiológia: dohányzás, HPV. Terápia: sebészi, sugár. Kevert verrucosus és konvencionális laphámrák!!! Proliferatív verrucosus leukoplakia: Szájüregi leukoplakia ritka, agresszív formája.rákmegelőző állapot. A hám felszínesen marad, a hámpapillák nem terjednek mélyebbre a környező hámnál.
Basaloid laphámcarcinoma Agresszív, magas malignitású tumor Gyakran multifokális, mélyen infiltrál, korán metastatisal Lehet konvencionális laphámrák komponense Gyakran HPV asszociált Radikális sebészi eltávolítás, radikális nyaki blokkdisszekció, kiegészítő radio-kemoterápia Magas mortalitási arány
Basaloid laphámcarcinoma és adenoid cysticus carcinoma Differenciál diagnosztikája p63 BSCC ACC
Nasopharyngealis carcinoma Elszarusodó El nem szarusodó Differenciálatlan Előfordulás 25% <15% >60% Életkor, nem Szövettani jellemzők Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő Keratinizáció Konvencionális laphámca-hoz hasonló Desmoplasticus reakció Fokális keratinizáció lehet Transitionalis ca-hoz hasonló növekedés Desmoplasticus reakció nem jellemző bimodális 20é és 60é fölött Keratinizáció nincs Szinciciális növ. Desmoplasticus reakció nincs Prominens nucleolus, sok mit IHC CK+ CK+ CK+, LCA-, Desmin- EBV pozitivitás ritka gyakori gyakori Kezelés Nem sugárérzékeny Kevéssé sugárérzékeny Túlélés (5 éves) 10-20% 35-50% 60% Sugárérzékeny
Primer tu Nasopharyngealis carcinoma Nyirokcsomó metasztázis AE1-AE3
Nasopharyngealis carcinoma AE1-AE3
Tumor átmérő, vastagság, infiltráció mélysége Tumor átmérő a TNM osztályozás alapja a szájüregben Makroszkópos méret mikroszkópos reprodukálhatósága!! Tumor vastagság infiltráció mélysége Az infiltráció mélységét a tumor széli normál hámhoz viszonyítva kell megadni.
Tumor vastagság, infiltráció mélysége
Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv laphámcarcinoma A lamina propria felszínes részét infiltráló tumor Szubjektív, nincs egységes definíció Közvetlenül a basalis membrán alatt; 1-2mm-re a basalis membrántól; 0,5mm-nél kisebb a stroma invázió mélysége; Ha vascularis invázió jelen van már nem microinvasiv 2 típus: Dysplasticus felszíni hám, CIS alatt Nincs dysplasia felette, basalis rétegből indul ki Invazív fészek: cytológiai atípia, mitoticus alak, dyskeratosis, szabálytalan fészek, desmoplasticus stroma reakció, oedema Biológiai viselkedése egyezik az invazív carcinomáéval
Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv laphámcarcinoma
Differenciáltság, szöveti grade Korlátozott értékű Invazív fronton prognosztikai paraméter Jelzi a terápiás érzékenységet (rosszul differenciált daganat sugárérzékenyebb)
Invázió mintázata Expanzív Infiltratív Kevert infiltratív agresszívebb viselkedést jelez
Vasculáris invázió Perineurális és vascularis invázió jelentősen nagyobb arányban mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal. CD31
Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja Perineurális invázió jelentősen nagyobb arányban mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal. AE1-AE3 S100
Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja
Intraoperatív vizsgálat eredményességének feltételei Megfelelő kommunikáció a sebész és a pathologus munkacsoport között Indikáció pontos meghatározása Megfelelő mintavétel (sebész és pathologus) Helyes interpretáció Technikai felkészültség Fagyasztásos vizsgálatot végző patológus legyen jártas a szakmában, hozzáállásában konzervatív és megfelelő ítélőképességgel rendelkezzen. (Dr Lauren Ackerman)
Intraoperatív vizsgálat indikációi Sebészi szélek megítélése (esetek 90%-a) Sebészi specimen vagy kis biopszia (max 2cm-es) legkisebb sebészi szél meghatározása vagy teljes felület tumormentességének vizsgálata (shave) Mintavétel eredményességének igazolása csak az anyag kis részét szabad fagyasztani Előző mintavételek sikertelenek Közvetlen terápiás következmény várható Nyirokcsomó áttét igazolása Pajzsmirigy elváltozások: papilláris, medulláris, anaplasticus ca diagnózisának megerősítése nem alkalmas follicularis neoplasia diff.dg-ra
Intraoperatív vizsgálat kontraindikációi Kíváncsiság Hozzátartozó felvilágosítása Anyagi haszon Preoperatív vizsgálat eredményének igazolása Magas mésztartalmú, vagy zsíros minta Kisméretű minta Előre láthatóan diagnosztikus problémát okozó elváltozások
Nyirokcsomó status metastasis jelenléte nycs régiók megadása adott régióban metastaticus/ vizsgált összes nycs tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte (sugárterápia)
Multifokalitás Field cancerisatio Alkoholista és dohányos betegekben kiterjedt nyálkahártya dysplasiák Gyakori második tumor Mindig nyilatkozni kell a tumortól távoli nyálkahártya állapotáról! Részletes indítás!
Fej-nyaki daganatok etiológiája Dohányzás Alkohol HPV
Fej-nyaki tumorok több lépcsős carcinogenesis
A6 83 86 89 72 III. 87 84 61 90 57 A4 71 18 0.084 0.086 2a 27 A7 0.102 59 45 0.124 0.149 0.154 0.123 0.097 0.056 39 62 0.109 0.021 0.160 0.1520.034 77 70 0.107 29 0.070 A2 0.076 0.112 0.114 0.159 0.077 3 26 68 0.056 0.024 28 0.091 0.095 69 0.088 0.014 0.019 0.109 0.052 0.108 10 0.106 0.022 0.044 0.008 0.019 0.016 51 0.104 82 0.091 0.033 0.035 0.031 0.093 0.014 0.067 0.070 0.055 0.007 30 0.028 0.098 53 0.100 0.043 0.036 0.058 0.028 0.011 0.019 0.010 96 0.005 0.088 56 0.089 0.010 0.005 0.004 0.009 0.080 0.171 0.013 0.005 0.027 0.173 92 0.194 0.047 0.028 66 0.021 0.033 0.197 80 0.091 0.157 0.047 0.014 0.084 0.003 0.035 0.006 0.043 93 64 0.016 11 0.096 0.095 0.070 0.080 0.048-0.008 0.024 0.101 0.043 76 0.103 0.053 6 0.149 0.080 75 0.032 0.031 0.086 0.200 0.150 0.152 0.142 73 13 43 0.154 44 0.157 0.097 0.095 34 55 74 0.095 0.091 0.125 0.120 52 A11 67 33 40 7 31 58 35 42 91 54 16 32 A9 A5 Low risk High risk A10 A3 A8 I. A1 I, II, III, IV-nem ismert az onkogenitása II. High risk 0.2 Human mucosa típusú HPV-k Intermedier risk IV.
Recurralo laryngealis papilloma
Recurralo juvenilis laryngealis papillomatosis HPV 6-11
A HPV fertőzés fejlődésmenete Proliferatív fázis Nincs citológiai elváltozás HPV (episomalis) latens fertőzés a nyh. bazális sejtjeiben HPV (linearizált) transzformáló fázis, a HPV beépül a genomba E1 E2: inaktív E6 E7 fokozott expressio p53 és Rb gén inaktiváció Malignus transzformáció Halmozódó génmutációk, Fokozott sejtproliferáció, Nincs L1 és L2 fehérje
HPV hatása a p53 szignálútra HPV16 E6 E6 p53-hoz kötődik p53 E6 P53 degradáció E7 E7 kötődik a prb és p21-hez p21 P prb prb cdk4,6 cyclind1 E2F-transzkripciós faktor Transzkripciós faktorok aktiválódása Progresszió G1 fázisba
A HPV pozitív laphámrákok a szájüregből tonsilla Oropharynx tumorok 40-60%-a HPV asszociált HPV16 a leggyakoribb Általában rosszabbul differenciáltak Jobb kemo- és sugárterápiás érzékenység Hosszabb túlélés szájfenék
Fej-nyaki daganatok genetikája Laphám carcinoma HPV-vel, vagy anélkül kémiai carcinogen hatás: nagy kromoszóma régiókat érintő allélvesztés: 3p, 5q,18q 9p21- p16 tumor szupresszor gén metiláció p16 mutáció 17p- p53 amplifikáció: 11q13- cyclind1 EGFR amplifikáció 7 chr polisomia HPV fertőzés a fenti genetikai eltérések nem jellemzők p16 fehérje expresszió
Molekuláris markerek alkalmazása Daganat kialakulás kockázatának meghatározása Daganat kimutatása korai stádiumban Gyógyszerérzékenység, toxicitás előrejelzése Megbízhatóbb staging, távoli áttét kockázatának meghatározása Minimális reziduális betegség vizsgálatával terápiás válasz monitorozása Rezekciós szél vizsgálata
Molekuláris módszerek a diagnosztikában Rodrigo JP at al: New molecular diagnostic methods in head and neck cancer. 2005 Head Neck Nov 27: 995-1003 Molekuláris marker típusa Marker Alkalmazás DNS-alapú Onkogén és tumor szupresszor gén mutáció P53 mutációk Kimutatása nyálban Sebészi szél analízis Microsatellita eltérések LOH 3p, 9p, 17p, 18q Kimutatása nyálban Sebészi szél analízis Promoter metiláció p16 metiláció Kimutatása nyálban Sebészi szél analízis RNS-alapú Gének megkülönböztető expressziója Fehérje alapú Cytokeratinok expressziója PVA (pemphigus vulgaris antigén) expresszió Nycs metasztázis Tumor disszemináció Nycs metasztázis Tumor disszemináció Daganat specifikus fehérjék Telomeráz aktivitás Kimutatása nyálban MMP-9 aktivitás (mátrix metalloproteináz-9) EIF4E Kimutatása nyálban Sebészi szél analízis
A jövő A patológiai diagnosztikának egyre inkább a célzott terápiák kiszolgálására kell felkészülnie. A daganatok kialakulásához szükséges lépések, amelyek a molekuláris terápiák potenciális célpontjai lehetnek : 1.Autonom proliferációs szignál mechanizmusok kialakulása proto-onkogén-onkogén (EGFR, NF-kB, STATs) 2.Növekedést gátló jelek gátlása tumor szupresszor gének (p53, p21, p16) 3.Programozott sejthalál elkerülése extracelluláris gátlók (TNF, NFkB, DR6) intracelluláris gátlók (p53) 4.Immortalisatio telomeráz aktivitás 5.Angiogenesis VEGF 6.Környezeti infiltráció és metasztázis képzés MMP
A jövő A patológiai diagnosztikának egyre inkább a célzott terápiák kiszolgálására kell felkészülnie, de a diagnosztikus folyamat első lépése továbbra is a részletes hisztopatológiai lelet. Nyelv bal o.: Invazív elszarusodó laphámca Közepesen differenciált tumor Legnagyobb átmérő: 2,5cm Legnagyobb vastagság: 1,5cm Infiltráció mélysége: 1cm Infiltráció mintázata: infiltratív A daganat a felszínes nyelvizomzatba terjed Sebészi szélek: Lateralis mucosalis: nyelvgyök felé-0,8cm nyelvcsúcs felé-2 cm középvonal felé-0,5cm Mély: 0,5cm Vascularis, perineuralis infiltráció nincs Nyirokcsomó nem került eltávolításra pt2pnx