260 továbbképző közlemények Gyógy sze ré szet 63. 260-266. 2019. Biológiai gyógyszerhatóanyagok, biológiai készítmények Szökő Éva A biológiai gyógyszerek térnyerése igen látványos számos terápiás területen. Gyakran keveredik azonban a biológiai terápia és a célzott terápia fogalma, különösen a daganatos szerek esetében, ahol a célzott terápiára alkalmas biológiai hatóanyagok és kismolekulás gyógyszerek szinte egyidejűleg jelentek meg. Ugyanakkor biológiai gyógyszereket régóta alkalmazunk gyógyításra. Számuk ugrásszerű növekedését az immunológia fejlődése, a molekuláris biológia alapjainak jobb megismerése és ez által az előállításukra alkalmas technológiák kidolgozása tették lehetővé. A közleményben a biológiai gyógyszerek jellemzőit foglalom össze, valamint a teljesség igénye nélkül az ezzel a korszerű technológiával előállított biológiai hatóanyagokat. Mik is azok a biológiai gyógyszerek? Az utóbb időben a biológiai gyógyszerek térnyeréséről hallhatunk, s valóban, a jelenleg folyó gyógyszerfejlesztésekben és klinikai vizsgálatokban több száz biológiai hatóanyagot találhatunk. De mi is vezetett ehhez a paradigmaváltáshoz? Mi a lényeges különbség a hagyományos kismolekula hatóanyagok és a biológiai gyógyszerek között? A biológiai gyógyszer olyan termék, melynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, mely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség csakúgy, mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez. (Directive 2001/83/EC) A biológiai hatóanyagok tehát olyan komplex makromolekulák, melyeket kémiai szintézissel nem tudunk előállítani. Többségükben fehérjék, glikoprotei nek, melyek esetében bár az aminosav-lánc szintézise megoldható (kisebb peptideket így is állítanak elő), a nagy fehérjék esetében nehezen lenne kivitelezhető. Emellett a fehérjék megfelelő térszerkezetének kialakításához általában szükség van az élő szervezetekben jellemzően végbemenő poszt-transzlációs módosulásokra, bizonyos aminosavakhoz cukrok (glikoziláció), szulfát, foszfát stb. csoportok kapcsolódására, s ennek kódjait nem ismerjük, kémiai szintézissel nem tudjuk megvalósítani. Márpedig a pontos térszerkezet kialakulása elengedhetetlenül fontos nem csak a fehérje stabilitása szempontjából, hanem alapvetően szabja meg azt is, hogy hogyan és milyen fehérjékkel, makromolekulákkal tud szelektív kölcsönhatásba lépni a A biológiai gyógyszerek számának növekedése és a várhatóan nagyszámú biohasonló készítmény forgalomba kerülése kihívást jelent az orvosoknak és a gyógyszerészeknek egyaránt, különösen a kórházakban. Bár az új biológiai készítményekkel is jórészt csak ismerkedünk, látjuk azt is, hogy a kutatások ennél is újabb eljárások kidolgozására irányulnak, pl. a módosított T-sejtek (CAR-T) terápiás felhasználási lehetőségeinek kiaknázására. Mindezek a terápiákat forradalmian befolyásoló készítmények és eljárások ismereteink folyamatos megújítására kell, hogy késztessenek minket. szervezetben. Csak a megfelelő térszerkezetű fehérjehatóanyag tud megfelelően kötődni a támadáspontján és fejtheti ki a várt hatást. Az előbbi definícióból kiolvasható az is, hogy fizikaikémiai paraméterekkel nem jellemezhetők teljesen ezek a komplex makromolekulák, és a gyártásuk során is sokkal több gyártásközi ellenőrzés szükséges, hogy a megfelelő minőségű és aktivitású hatóanyagot megkapjuk. Az eljárás maga a termék szokták megfogalmazni az eljárás bonyolultságát, utalva arra, hogy számos veszélye van annak, hogy a gyártási folyamat kisiklásával várttól eltérő szerkezetű makromolekulát kapunk. A fehérje hatóanyagok előállítása Az első biológiai készítményeket élő szervezetekből kivonással nyerték, pl. a nyolcvanas évekig a sertés és marha inzulint használták. Az áttörést a rekombináns DNS technológia kidolgozása és alkalmazása jelentette. Ennek eredményeként született meg a humán inzulin, mint gyógyszer 1982-ben. Az eljárás lényege, hogy a humán inzulint vagy általánosságban más humán fehérjét kódoló gént bejuttatják pl. egy baktérium- vagy élesztősejtbe, így ezek a sejtek a DNS-kód alapján elkezdik termelni a humán fehérjét. Ezeket a humán génnel transzfektált sejteket tápoldatban tartják életben, ebben a közegben szaporodnak és termelik folyamatosan a humán fehérjét, természetesen a saját fehérjéik, anyagcseretermékeik mellett. A fehérje hatóanyagok gyártása több ezer literes fermentációs tankokban fenntartott sejtkultúrákban történik. Nagyon sok paramétert kell szigorúan kontrollálni a gyártás során (pl. a tápoldat összetétele, ph-ja, hőmérséklet, oxigén-szint stb.), hogy ne történhessen változás a kinyerni kívánt fehérje szerkezetében, pl. oxidáció, fragmentálódás stb. miatt.
A termeltetett fehérjét aztán ki kell nyerni és meg kell tisztítani a tápoldat és a sejtek számos más komponensétől. Ha ez nem sikerülne, a készítménybe kerülő szennyező anyagok súlyos mellékhatásokat, immunreakciót okoznának. Jól ismert, hogy a fehérjék szerkezete kevéssé stabil, érzékenyek a ph-ra, hőmérsékletre, sótartalomra stb. A számukra nem megfelelő körülmények között aggregátumot képeznek, denaturálódhatnak. Ezért a tisztított fehérje hatóanyagot megfelelő koncentrációban és a stabilitását biztosító megfelelő pufferben kell formulálni, a gyógyszerkészítmény végső formájának kialakításához. A biológiai gyógyszerek döntően injekciós készítmények, többségében subcutan vagy intravénásan alkalmazhatóak. Ma már számos, az emberi szervezet fontos szabályozó fehérjéjét állítják elő rekombináns DNS technológiával. Az inzulin mellett pl. a növekedési hormont, a vörösvértest képződését stimuláló erythropoetint, a fehérvérsejtek termelődését fokozó filgrastimot, különböző citokineket. Alkalmazásukra akkor van szükség, ha a szervezetben ezeknek a szabályozó anyagoknak a termelése károsodik, hiányukat pótolni kell, vagy pedig a szabályozott működést szeretnénk serkenteni. A rekombináns DNS technológiával előállított hatóanyagok első generációját jelentik ezek az endogén humán fehérjék (I. táblázat). Stabilitásuk javítására és hatástartamuk megnyújtására alkalmazhatják a pegilációt, amikor polietilénglikol lánco(ka)t (PEG) kapcsolnak hozzá. A polietilénglikol láncoknak a fehérjékhez való kapcsolásával lassítható a degradációjuk, ami hosszabb hatástartamot eredményez. A fe- 261 hérje immunogenitása is csökkenhet a PEG láncok árnyékoló hatása miatt. A forgalomban lévő pegilált interferonok és a pegfilgrastim esetében a sc. injekció kisebb adagolási gyakorisága szükséges, ami javíthatja a betegek együttműködését. Érdekességként megjegyezhető, hogy a standard heparint, ami nem fehérje, hanem számos negatív töltést tartalmazó lineáris cukorláncok polidiszperz keveréke, ma is sertés bélnyálkahártyából állítják elő kivonással. Próbálkoznak ugyan a kémiai és biológiai úton való előállítással, a cukorláncok szintézise azonban nem templát-alapú (mint az aminosav-láncoknál, ahol a DNS-kód egyértelműen meghatározza az aminosavak sorrendjét), ezért kevés sikerrel. Fehérjeszerkesztés A molekuláris biológia és a géntechnológia fejlődésével lehetővé vált, hogy nemcsak humán fehérjéket, hanem aminosav szekvenciájuk vagy lánchosszuk módosításával analógjaikat is elő lehet állítani. Ennek előnye lehet, hogy kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságú hatóanyagokat nyerhetünk (pl. inzulin analógok). Az analógok alkalmazásának terápiás előnyét a későbbiekben mutatom be. A géntechnológia fejlődése további fehérje-szerkesztésekre és sokkal nagyobb méretű és komplexebb fehérje hatóanyagok fejlesztésére és előállítására is lehetőséget adott. Ez a monoklonális antitest és fúziós fehérje szerkezetű hatóanyagok megjelenését eredményezte. A méretbeli különbségek jellemzésére álljanak itt a molekulatömeg adatok Daltonban megadva: ace I. táblázat Rekombináns DNS technológiával előállított biológiai gyógyszerek Típusok Támadáspont Indikáció, hatásmód Hatóanyag megnevezése Első generáció humán fehérjék hormonok humán insulin, somatropin növekedési faktorok erythropoetin, filgrastim, pegfilgrastim citokinek interferonok, peginterferonok Szerkesztett fehérjék analógok, fragmensek inzulin analógok insulin aspart, ultragyors insulin lispro, insulin glulisin insulin degludec, hosszú hatású insulin detemir, insulin glargin GLP-1 analógok exenatid, rövid hatású liraglutid, lixisenatid dulaglutid, hosszú hatású semaglutid parathormon fragmens osteoporosis teriparatid
262 Típusok terápiás antitestek, fúziós fehérjék Támadáspont sejtfelszíni CD 20 fehérje növekedési faktorok vagy receptoraik citokinek vagy receptoraik CD 30 CD52 CD80/86 ko-stimulációs receptor EGFR* HER-2 receptor VEGF** IL-2 receptor adhéziós fehérjék egyéb fehérje IL-5 IL-6 IL-12/23 IL-17 α4-integrinek α4β7-integrin CTLA-4 PD-1 IgE RANK ligandum PCSK9 Indikáció, hatásmód leukemia, lymphoma, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex lymphoma sclerosis multiplex rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica Hatóanyag megnevezése rituximab, obinutuzumab, ofatuzumab, ocralizumab brentuximab vedotin*** alemtuzumab abatacept colorectalis carcinoma cetuximab, panitumumab trastuzumab, pertuzumab bevacizumab, ranibizumab, aflibercept adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab basiliximab HER-2 pozitív emlőkarcinoma daganatos betegségek, macula degeneráció/ ödéma autoimmun gyulladásos betegségek TNF-alfa szervtranszplantáció (immunszuppresszió) asthma bronchiale rheumatoid arthritis psoriasis psoriasis sclerosis multiplex colitis ulcerosa, Crohn betegség előrehaladott melanoma, NSCLC előrehaladott melanoma, NSCLC allergiás asthma osteoporosis, csontdaganat hypercholesterinemia, kevert dyslipidemia reslizumab tocilizumab ustekinumab secukinumab natalizumab vedolizumab ipilimumab nivolumab, pembrolizumab omalizumab denosumab alirocumab, evolocumab Megjegyzés: * = epidermalis növekedési faktor receptor ** = vaszkuláris endothelialis növekedési faktor *** = az antitesthez sejtosztódást gátló kismolekula kapcsolt tilszalicilsav 180; humán inzulin 5 808; humán eryth ropoetin 30 400; monoklonális antitestek > 150 000. Látjuk tehát, hogy nemcsak a kismolekula és a fehérje hatóanyagok esetében van egy jelentős ugrás, de a fehérje hatóanyagok mérete és ezzel együtt komplexitása között is óriási a különbség. De miért is van szükség ilyen óriásmolekulák alkalmazására? Milyen előnye lehet az IgG monoklonális antitest szerkezetű fehérjék terápiás alkalmazásának? Azért szükségesek, mert a szervezetben egyes támadáspontokat csak nagymolekulákkal tudunk befolyásolni. A kismolekula hatóanyagaink döntően a szervezet kismolekula mediátorainak (pl. acetilkolin, biogén aminok, enkefalinok) receptorait, transzport- ereit, bontóenzimeit képesek befolyásolni. De a szervezetünkben ezeknél sokkal nagyobb fehérjemediátorok: növekedési faktorok, citokinek, hormonok szabályoznak fontos folyamatokat, pl. a sejtosztódást és differenciálódást, a gyulladást. Ezek receptorainak vagy maguknak az endogén szabályozó anyagoknak a blokkolására, mivel maguk is makromolekulák vagy ezekkel való kölcsönhatásra alkalmasak, csak a nagyobb fehérjék képesek. Az IgG típusú antitest molekulaszerkezete (1. ábra) pedig azért megfelelő választás, mert az Fab régió nagyon specifikusan egyféle fehérjét (fehérje epitópot) képes felismerni és ahhoz kötődni. Az Fc régió pedig az Fc receptorokhoz kapcsolódva antitest-függő cito
263 1. ábra: Az IgG antitest szerkezete. Rövidítések: ADCC: antitest-dependens sejtes citotoxicitás, CDC: komplement-dependens citotoxicitás toxi citást válthat ki, ami annak a sejtnek a pusztulását eredményezi, amihez az antitest specifikusan kötődött, amin a támadáspontja van (főleg a daganatellenes terápiás antitestek esetében fontos ez). Az Fc régió másik jelentős szerepe a fehérje megfelelő hatástartamának a biztosítása. Az egyéb fehérjék, így az Fab egység önmagában is gyorsan lebomlik és kiürül a szervezetből. Az Fc részt tartalmazó fehérjék a neonatalis Fc receptorok (FcRn) révén megvalósuló recirkuláció eredményeként kb. 2 hét felezési idővel tartózkodnak a szervezetben. Az első terápiás antitesteket állatokban termeltették. Az állatokba injektálták a humán fehérjét, ami ellen antitest képződött. Ezen egyetlen fehérje ellen specifikusan termelődő antitesteket nyerték ki és használták a terápiában. Embernek beadva megkötötte azt a fehérjét, ami ellen termelődött. Az állatokból nyert terápiás antitest azonban amellett, hogy hatékonyan blokkolja a kívánt fehérjét, a humán szervezet számára testidegen fehérje, ezért ellene immunválasz jön létre. Ez csökkenti a terápiás antitest hatását és az immunreakció súlyos tünetei is kialakulhatnak. A további fejlesztések eredményezték a már csak 25%-ban egér eredetű részt tartalmazó kiméra antitesteket ( ximab végződéssel jelölve), a már csak 5%-ban rágcsáló eredetű részt tartalmazó humanizált antitesteket ( zumab ) és a teljesen humán terápiás antitestek ( mumab ) előállítását. Minél kevesebb az állati eredetű rész a fehérjében, annál kisebb mértékben reagál antitestek termelésével az emberi szervezet a terápiás antitest (a gyógyszer) ellen. De még a humán terápiás antitestek alkalmazásakor is kimutatható kismértékben az ellenanyag termelődése, valószínűleg az immuntolerancia áttörése miatt. Ezek nem eredményeznek súlyos immunreakciót, de csökkenthetik a terápiás antitest hatását (ha a terápiás antitestek kötő régiójához kapcsolódnak) vagy befolyásolhatják a kiürülésük sebességét, a hatástartamukat. Fúziós fehérjék esetében az endogén receptor kötő régiójának megfelelő fehérjét kapcsolják egy antitest Fc régiójához, mellyel biztosítható a hosszabb hatás- tartama. Az ilyen szerkezetű fehérjéket a hatóanyag nevében a cept végződés szerepeltetésével különböztetik meg. Van példa arra is, hogy az IgG molekula Fab részét használják fel, de az Fc régió helyett polietilénglikol láncokkal stabilizálják a fehérjét, így biztosítva a megfelelően hosszú hatástartamot. Ezekkel a fehérjeszerkezetű terápiás készítményekkel tehát célzott hatást tudunk elérni, mert specifikusan kötődnek a támadáspontjukon, s a sejt működése szempontjából fontos fehérjét blokkolhatunk velük. De felhasználhatjuk őket kismolekula hatóanyagok pontos célba juttatására is. Például ha daganatos sejtek felszínén megtalálható fehérjékhez kötődnek, a hozzájuk kapcsolt citotoxikus kismolekulákat a daganatos sejtekhez szállítják, melyek ott nagy koncentrációt elérve hatékonyabban károsítanak, a normál sejtek működését pedig alig befolyásolják (szelektívebb toxicitás). Az előbb ismertetett fehérjeszerkezetű hatóanyagokat (monoklonális antitestek, fúziós fehérjék) ma már megtaláljuk számos betegség terápiájában. De folynak a kutatások, hogy ezeknél is kedvezőbb tulajdonságú gyógyszerjelölt molekulákat állítsanak elő az IgG szerkezet különféle módosításával (pl. bispecifikus antitestek). Kismolekula makromolekula hatóanyagok Ha összevetjük a kémiai szintézissel előállított kismolekula hatóanyagok tulajdonságait a makromolekula biológiai hatóanyagokéival, az előállítás módján túl a legnagyobb különbség az, hogy a kismolekula hatóanyagok szerkezete pontosan ismert, a fehérje hatóanyagokra pedig a mikroheterogenitás a jellemző, ezért szerkezetüket teljes pontossággal nem tudjuk megadni. Az egyes molekulák ugyanis némileg különbözhetnek a hozzájuk kapcsolódott cukrok összetételében, a kapcsolódás helyében stb. Ezeket a különbségeket a legmodernebb analitikai technikák alkalmazásával sem lehet tökéletesen feltárni. Ezért esetükben a hatást és a farmakokinetikai tulajdonságot befolyásoló
264 kritikus minőségi jellemzőik állandóságának a biztosítása lehet az elvárás, amit szigorúan meg is követelnek. A különbözőségek között kiemelhető még, hogy a makromolekulák szobahőmérsékleten kevésbé stabilak és gyakrabban váltanak ki a szervezetben immunválaszt, gyógyszerallergiás típusú mellékhatásokat, mint a kismolekula hatóanyagok. A fehérje gyógyszerek farmakokinetikai jellemzői is különböznek a kismolekula hatóanyagokéitól. Orálisan nem hatékonyak, hisz a gasztrointesztinális traktusban gyorsan lebomlanak. Jelenleg általában sub cutan vagy intravénás injekció formájában adagolhatók. Az inzulin esetében már kidolgozták az inhalációs alkalmazás lehetőségét. Emellett számos kutatás célja olyan gyógyszertechnológiai eljárások kialakítása, melyekkel a fehérjék, peptidek nem injekciós formában adagolva is hatásosak lehetnek. A szervezetbe injektált fehérjék a nyirokrendszeren keresztül jutnak a keringésbe. A sejtek endocitózissal vagy receptor-mediált (pl. FcRn) módon veszik fel ezeket a hatóanyagokat. Inaktiválásukban nem a hagyományos gyógyszermetabolizáló enzimek vesznek részt, hanem tipikusan a szöveti proteázok bontják őket. A peptid metabolitok a vesén keresztül ürülnek ki a szervezetből. Fehérje analógok kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonság A humán inzulin aminosav szekvenciájának kisebb módosításával (aminosavak cseréje, láncrövidülés) lehetővé vált ultragyors hatású analógok és lassan felszívódó, hosszú hatástartamú analógok kifejlesztése egyaránt. Az 1-es típusú diabetes terápiájában nagy előrelépést jelent ezeknek az inzulin analógoknak az alkalmazása. Lehetővé vált a sokkal szorosabb vér cukor- kontroll elérése, s ezáltal csökken a diabétesz súlyos szövődményeinek, az érkárosodásoknak a kialakulása. Egyben rugalmasabbá, a napi életvitelhez jobban igazíthatóvá vált a betegek táplálkozása. A diabetes kezelése során a vércukorszint csökkentését úgy kell elérni, hogy közben a szénhidrátfogyasztás és az inzulinadagolás egyensúlyát fenntartjuk. Szervezetünknek szüksége van egy alap inzulin szintre és a táplálkozás után az inzulinszint gyors emelkedésére, hogy a fogyasztott szénhidrátból felszabaduló cukrot a szövetek fel tudják venni, csökkentve a vérben a glukóz mennyiségét. Egyes típusú cukorbetegek szervezetében teljes inzulinhiány van. Tehát az alap és az étkezésekhez kapcsolódóan magasabb inzulin szintet is biztosítani kell számukra. A humán inzulin hatása viszonylag lassan (30-45 perc) alakul ki és 5-6 óráig áll fenn. Napi háromszori humán inzulin injekció alkalmazásával a fő étkezéseket a maximális inzulinszinthez kell igazítani, így az injekciókat kb. egy órával a főétkezések előtt kell beadni. Mivel az in- zulin szintje lassan csökken a vérben, ezért köztes étkezéseket is be kell iktatni, hogy ne alakuljon ki hipoglikémia. A három humán inzulin napközben biztosítja az alap inzulinszintet is. Az éjszakai alap inzulinszint fenntartására a humán inzulin nyújtott hatású készítményét, az NPH inzulint injektálják este, ennek hatástartama 14-16 óra. Beadása után másfél órával azonban vérszint maximuma alakul ki, amihez kisebb étkezést kell beiktatni a vércukorszint jelentős csökkenését elkerülendő. Az inzulin analógok közül az ultragyors hatásúakat közvetlenül az étkezés előtt elegendő beadni (ha kimarad az étkezés, a beteg nem adja be), s hatástartamuk is rövid (2,5-3 óra), így nincs szükség a köztes étkezésekre. Adagjukat a várhatóan elfogyasztandó szénhidrát mennyiségéhez lehet igazítani. A hosszú hatástartamú inzulin analógok (bázis inzulinok) hatástartama pedig közel 24 óra, így egyetlen injekcióval biztosítani lehet a szervezet napi alap inzulin szintjét (vérszintjük egyenletes, kifejezett maximumot nem ad). Az inzulin analógok alkalmazásának előnye egyértelműen igazolt és a 2-es típusú cukorbetegek kezelésénél is egyre inkább alkalmazzák őket. A 2-es típusú diabetes kezelésében újdonságot jelentett az inkretin hormonokra ható szerek megjelenése, így a GLP-1 analógok alkalmazása is. Az inkre tinek a vékonybélben termelődő peptid hormonok, ezek egyike a GLP-1. Az inkretinek az étkezésekhez kapcsolódóan, glukóz-függő módon fokozzák az inzulintermelést, javítják az inzulin rezisztenciát, kismértékben lassítják a gyomorürülést és mérséklik az étvágyat. Az inzulinnal ellentétben nem okoznak súlygyarapodást (sőt, a liraglutidot az USA-ban törzskönyvezték elhízás kezelésére is, a diabetesben használtnál nagyobb dózisban). Az első inkretin analóg biológiai gyógyszerek az exenatid és a liraglutid. Hátrányuk lehet, hogy napi sc. adagolásuk szükséges. Különböző gyógyszertechnológiai (pl. hosszúhatású exenatid) és fehérje-szerkesztési eljárásokkal (pl. dulaglutid) sokkal hosszabb hatástartamú GLP-1 analógokat állítottak elő, melyek esetében elegendő a heti egyszeri sc adagolás. Legújabban alkalmazzák egy GLP-1 analóg és egy hosszúhatású inzulin analóg fix kombinációját is. Ezek előnye, hogy kevesebb inzulin adagolásával is elérhető a vércukorszint kívánt csökkentése. Terápiás antitestek és fúziós fehérjék Míg korábban csak néhány terápiás területen: onkológia, autoimmun gyulladásos betegségek (rheumatoid arthritis, colitis ulcerosa, psoriasis stb.) találkozhattunk ilyen hatóanyagokkal, ma már egyre többféle betegség terápiás palettáján jelennek meg vagy állnak fejlesztés alatt. A célzott onkológiai terápiában az első támadás-
pontok a daganatos sejtekre jellemző sejtfelszíni fehérjék voltak (pl. CD20, CD52). A terápiás antitestek szelektíven kötődnek ezen fehérjék valamelyikéhez a daganatsejtek felszínén, s az Fc régiójuk révén kiváltott citotoxicitás, a komplement rendszer aktiválása és a sejt apoptotikus folyamatainak indukálása a daganatsejt pusztulását okozzák. Daganatos betegségekben támadáspontok lehetnek a növekedési faktorok és receptoraik is. A daganatos transzformáció során, valamely génmutációt követően, egyik vagy másik növekedési faktor útvonal kikerül a szabályozás alól, s a sejtek korlátlan osztódását eredményezi. A mutáció meghatározásával lehet megismerni, hogy melyik útvonalra ható célzott terápia lehet eredményes. Ezért a növekedési faktor útvonalra ható szerek esetében genetikai diagnózis alapján lehet eldönteni, hogy egy adott útvonalra ható gyógyszerrel való kezelés eredményes lehet-e. A daganatokban az ér újdonképződést stimuláló növekedési faktor (vascularis endothelialis növekedési faktor VEGF) gátlása ugyancsak kihasználható támadáspont. A legújabb elképzelés, hogy a szervezet saját immunrendszerének aktivitását kell növelni a daganatos sejtek eredményesebb elpusztítására. A daganatsejtek felszínén lévő fehérjék antigénként viselkednek, ami a T-limfociták aktiválódását, az antigénre specifikus immunválasz kialakulását, az antigént hordozó daganatsejtek pusztulását eredményezi. A szervezetünk azonban ún. fékező fehérjékkel gátolja az immunrendszer túlaktiválását, ami súlyos következményekkel járna. Daganatok esetében azonban ezeknek a fékező fehérjéknek (CTLA-4, PD-1) a blokkolásával erősíthető a daganatsejtek elleni immunválasz, a daganatsejtek elpusztítása. Az eljárás kidolgozásáért kapott orvosi Nobel-díjat James P. Allison és Hondzso Taszuku 2018-ban A legújabb daganatellenes biológiai gyógyszerek ezeknek a fékező fehérjéknek a gátlói és az előrehaladott melanoma és nem-kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére indikáltak. Az autoimmun, krónikus gyulladással járó betegségek az a másik terápiás terület, ahol a monoklonális antitest gyógyszerek hamar alkalmazást nyertek. Támadáspontként a TNF-alfa és más gyulladásos citokinek szolgálnak. A TNF-alfa gátlására alkalmas több készítményt is fejlesztettek. Ezek hatékonyak lehetnek rheumatoid arthritis kezelése mellett gyulladásos bélbetegség (colitis ulcerosa, Crohn betegség), psoriasis, uveitis stb. kezelésére. Mivel a TNF-alfa a szervezet kórokozók elleni természetes védekezésében is fontos szerepet játszik, mellékhatásként gyakoriak a felső légúti fertőzések és ritkán súlyos latens fertőzések is fellángolhatnak a TNF-alfa gátlókkal való kezelés során. Számos egyéb citokin, így interleukinek ellen is fejlesztenek gyógyszereket, amik különféle, gyulladással járó betegségben játszanak kitüntetett szerepet, például rendelkezünk psoriasis kezelésére 265 ilyen specifikusabb készítményekkel. Gyulladással járó betegségekben adhéziós fehérjék is lehetnek megfelelő támadáspontok. Blokkolásukkal a fehérvérsejtek gyulladás helyére történő migrációját lehet meggátolni. Az egyik adhéziós molekula gátlásával hat például a natalizumab, melyet sclerosis multiplex kezelésében alkalmaznak. Az gyulladásos bélbetegségek kezelésében hatásosnak talált vedolizumab egy másik adhéziós fehérje gátlója. A két említett nagy terápiás területen kívül ma már számos más indikációban is használnak terápiás antitestet vagy antitest fragmenst. Például csontritkulás kezelésére a denosumabot, ami a csontbontó sejteket stimuláló mediátort (RANKL) köti meg, így mérsékli a csontvesztést. Nemrégiben engedélyezték az IL-5 gátló reslizumabot súlyos asthma bronchiale kezelésére, mivel az IL-5 az asthmában fennálló allergiás típusú légúti gyulladás központi mediátora. Használható továbbá az IgE elleni terápiás antitest, az omalizumab is. A magas koleszterin szint csökkentésére alkalmas két biológiai gyógyszert is engedélyeztek, a PCSK9 gátló alirocumabot és evolocumabot, melyekkel a koleszterint szállító LDL sejtekbe való felvételét lehet növelni. Az új terápiás antitest gyógyszerek listája folyamatosan bővül. Biohasonlók Mindamellett, hogy újabb és újabb biológiai gyógyszerekkel kell megismerkednünk, mára már több biológiai készítmény kizárólagos forgalomba hozatali engedélye lejárt, így más cégek is gyárthatják, ha a készítményük és az originális készítmény megfelelő hasonlóságát igazolják. Ebben az esetben a követő molekulát nem nevezhetjük generikumnak, mint tesszük a kismolekula hatóanyagú készítmények esetében, ahol kémiai szintézissel tökéletesen egyező szerkezetű hatóanyagot lehet előállítani. A komplex fehérje hatóanyagokra jellemző a korábban ismertetett mikro heterogenitás, ami miatt a szerkezetük nem határozható meg teljes pontossággal. A követő molekulákat ez esetben ennek megfelelően biohasonlóknak nevezik. Definíció szerint a biohasonló gyógyszer olyan készítmény, amely nagymértékben hasonló egy, az EU-ban már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező biológiai gyógyszerhez. A biohasonlók engedélyezésének feltétele tehát az eredeti készítményhez való nagyfokú hasonlóságuk igazolása. Ezt kiterjedt minőségi összehasonlító vizsgálatok és in vitro biológiai tesztek mellett összehasonlító klinikai vizsgálatokkal is igazolni kell. Ebben az esetben a klinikai vizsgálat célja nem a szer hatékonyságának, hanem az originális és a biohasonló készítmény hatása és a biztonságossága hasonlóságának az igazolása. Ezt az összehasonlító vizsgálatot a biológiai szer egy indikációjában kell elvégezni akkor is, ha többféle betegség terápiájában is alkalmazhatják. A
266 biohasonló szer forgalomba hozatali engedélyét ezekre a további indiká ciókra is kiterjesztik. Összefoglalás A biológiai gyógyszerek számának növekedése és a várhatóan nagyszámú biohasonló készítmény forgalomba kerülése kihívást jelent az orvosoknak és a gyógyszerészeknek egyaránt, különösen a kórházakban. Bár az új biológiai készítményekkel is jórészt csak ismerkedünk, látjuk azt is, hogy a kutatások ennél is újabb eljárások kidolgozására irányulnak, pl. a módosított T-sejtek (CAR-T) terápiás felhasználási lehetőségeinek kiaknázására. Mindezek a terápiákat forradalmian befolyásoló készítmények és eljárások is- mereteink folyamatos megújítására kell, hogy késztessenek minket. Szökő É.: Biological drugs and products Biological drugs are gaining more and more importance in many therapeutic fields. Biological and targeted therapy are often misused as synonyms, especially in oncology where biological and small molecule targeted drugs appeared simultaneously in the therapy. Biologicals have been however applied as drugs for long time. Better understanding of immunology and molecular biology, thus the development of biotechnology methods for protein production resulted in a rapid expansion of biological drugs. Properties of biologicals and the most important products available are reviewed in this paper. SE Gyógyszerhatástani Intézet, Budapest, Nagyvárad tér 4. 1089 A dolgozathoz tartozó tesztkérdések az utolsó oldalon találhatók