A (felnőtt) tüdőtranszplantált betegek postoperatív gondozása a Semmelweis Egyetemen

A (felnőtt) tüdőtranszplantált betegek postoperatív gondozása a Semmelweis Egyetemen Prof. Dr. Veronika Müller Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika 2014. November 29. Fókuszban a beteg

Előkészítés Postoperatív gondozás CF-es betegek LUTX után

Végstádiumú tüdőbetegség Utolsó terápiás lehetőség: tüdőtranszplantáció (LuTX) A legösszetettebb/legnehezebb szervtranszplantáció Donor management Recipiens management Szervprezerváció Intraoperatív technika Posttransplantációs komplikációk Median túlélés ~ 5,6 év (kondicionális: 7,9 év) Szerv- és recipienstúlélést limitáló faktorok: Akut rejekciók Krónikus allograft dysfunkció BOS RAS Súlyos infekciók

3 500 3 000 Felnőtt LUTX Fő indikációk évre lebontva (szám) CF IPF COPD Alpha-1 IPAH Retx Number of Transplants 2 500 2 000 1 500 1 000 500 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Transplant Year 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2014 Néhány retranszplantáció esetében más diagnózis került megjelölésre, ezért a retx szám magasabb lehet. JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024

Felnőtt LUTX Beavatkozás típusa egy indikációs belül, évre lebontva 100% Bilateral/Double Lung Transplant Single Lung Transplant 80% 60% 40% 20% 0% 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 % of Transplants AT Def COPD IPF IPAH 2014 JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024

Survival (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Felnőtt LUTX Kaplan-Meier túlélés adott időintervallumban (Transplantációk: 1990 január 2012 június) 1990-1997 (N=8,372) 1998-2004 (N=12,108) 2005-6/2012 (N=23,021) N at risk = Median survival (years): 1990-1997: 4.1; Conditional = 7.0 1998-2004: 5.7; Conditional = 8.3 2005-6/2012: 6.1; Conditional = NA All pair-wise comparisons were significant at p <0.001 N at risk = 61 N at risk = 792 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Years 2014 JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024

Survival (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Felnőtt LUTX Kaplan-Meier túlélés diagnózis szerint (Transplantációk: 1990 január 2012 június) Alpha-1 (N=2,764) COPD (N=13,973) IPAH (N=1,488) All pair-wise comparisons with CF were significant at p < 0.0001 Alpha-1 vs. COPD: p < 0.0001 Alpha-1 vs. IPF: p < 0.0001 COPD vs. IPF: p < 0.001 IPF vs. IPAH: p = 0.0362 CF (N=6,766) IPF (N=9,673) Sarcoidosis (N=1,044) Median survival (years): Alpha-1=6.4; CF=8.3; COPD=5.5; IPF=4.7; IPAH=5.5; Sarcoidosis=5.7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Years 2014 JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024

Mit tanultunk a LUTX betegek 2008 októbere óta felnőttek postoperatív gondozása: Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika gondozása során? Sebészi beavatkozás: AKH Wien Immunszuppresszió és alapbetegség gyakran komplikálják a kimenetelt

LuTX 2008-2014: alapbetegség 100% 80% 60% 40% Other ReTX COPD/A1/Bronchiectasis Fibrosis CF 20% 0% Europe ISHLT Semmelweis 67 felnőtt LuTx 65 bilaterális 1 szív-tüdő 5 re-lutx -3 BOS -2 RAS

Túlélés (2008-2014) 67 felnőtt LuTX 4 postoperatív graftelégtelenség 6 késői postoperatív graftelégtelenség (<6 hónap) 7 graftelégtelenség a várható medián túlélés előtt 66 61 56 51 46 41 Patients 36 31 26 21 16 11 6 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Survival (years)

Túlélés az alapbetegség szerint 100% 80% 60% Alive Deceased/retx 40% 20% 0% CF (N=25) COPD (N=12) Fibrosis (N=20) ReTX (N=5) Other (N=5)

LUTX után szükséges vizsgálatok időrendje Diagnostic procedure Weeks Months Months after the first year 3 or 4 5 6 7 8 10 12 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Bronchoscopy X X X X X Chest X-ray X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Lung functions and diffusion X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Blood gases X X X X X X X X X X X X Routrine laboratory * X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Drug monitoring X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X CMV Ag screen X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X EBV serology X X X X X X X X HgbA1c X X X X X X X X Bonenenzymes X X X X 24h urin X X X X Sutum and/or swab culture# X X X X Chest CT scan X X X X Nephrology X X X Osteodesitometry X X Rheumatology X X Gynecology//urology X X Dermatology X X

Protokoll bronchoszkópiák 1. Anasztomózis 2. Infekció/kolonizáció 3. Akut (krónikus) rejekció

Mintavétel Protokoll: 1,2,3,6,12 hónap: Bakteriológia(aerob+anaerob) Virológia Gomba/Aspergillus Ag CMV PCR/kópiaszám P. jirovecii Szövettan BAL (neutrofil/lymphocytaeosinophil sejtszám) További bronchoscopiák: -Felmerülő rejekció(>10% csökkenés a LF-ban) -Kilökődés kezelés után -Nem gyógyuló infekció -Intrabronchiális komplikációk

Légúti infekcióra hajlamosító tényezők Alapbetegség (CF) Kolonizáció tüdőátültetést követően Korábbi antibiotikus kezelés (Multidrug) rezisztens mikroorganizmusok Intenzív osztályos kezelés miatt polirezisztens kórokozók jelenléte (donor és recipiens). Denerváció miatt károsodott légúti clearence. Hörgőanastomosis anatómiai eltérései. Nyirokelvezetés megszakadása. Immunszupresszió: Élethosszig Indukciós terápia (alemtuzumab-anti CD52) Gyógyszer indukálta cytopenia

Profilaktikus antimikróbás kezelés tüdőátültetést követően Amphotericin B inhaláció: Aspergillus kolonizáció megelőzésére 3 hónapig Trimethoprim/sulfomethoxazole (tmp/smx): Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia megelőzésére tartósan Valgancyclovir: Cytotect: fulmináns Cytomegalovírus betegség ellen 3 hónapig, magas rizikójú betegekben 6-12 hónapig CMV prophylaxis : 1,7,14,21 nappal LuTX után

LUTX utáni jellegzetes infekciók Donor ITO Idő TX 4 hét 3 hónap 6 hónap TB, Nocardia, Aspergillus, vírusok Bacteriumok, gombák HSV, VZV, Pneumocystis, Toxoplasma CMV Post-operative nosocomial infections after lung and heart transplantation. Mattner et Al, J Heart Lung Transplant, 2007, 26, 241-249.

Légúti kórokozók LUTX utáni első évben Kovats Z, Sütto Z, Muraközy G, Bohacs A, Czebe K, Lang G, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Müller V. Airway pathogens during the first year after lung transplantation: a single-center experience. Transplant Proc. 2011 May;43(4):1290-1.

Gomba infekciók 10 8 6 4 2 0 Candida albicans 40 Aspergillus Ag 35 35 30 25 20 15 10 24 jan feb mar apr may jun jul aug sep oct nov dec 5 0 8 Fungal infection Aspergillus Candida spp. Mixed

Légúti infekciók szezonalitása LUTX után 1 split lung 1 single lung 1 heart&lung 2 early postoperative death 5 deaths during 1st year 39 Tx 36 patients DuLuTX 34 Patients at care in pulmonology 29 Patients 1 year follow up

Légúti infekciók szezonalitása LUTX után Number of infections according to temperature tertile Age at transplantation years±sd (range) Gender male female Underlying disease CF (including 2 retx COPD IPF PAH (including 1 retx) LAM Lung transplanted patients N=29 38,4±11,9 (20-63) 17 (57%) 12 (43%) 14 (48%) 5 (17%) 6 (20%) 4 (13%) 1 (3%) 40 30 20 10 0 Gram pos Gram neg Funghi Cold (Dec,Jan,Feb,Nov) Intermediate (mar,apr,may,oct) Warm (Jun,Jul,Aug,Sep) Induction therapy alemtuzumab ATG Immunosuppression n (%) Tacrolimus Cyclosporin A Mycophenolate Azathioprine Steroids 4 (13%) 1 (3%) 28 (97%) 1 (3%) 28 (97%) 1 (3%) 29 (100%) 50 40 Number of infections according to relative humidity tertile Dry (Apr,May,Jul,Aug) 30 20 10 Intermediate (Mar,Jun,Sep,Oct) Wet (Jan,Feb,Nov,Dec) 0 Gram pos Gram neg Funghi

Infekciók a kilökődés rizikófaktorai Nakajima T, Palchevsky V, Perkins DL, Belperio JA, Finn PW. Lung transplantation: infection, inflammation, and the microbiome. Semin Immunopathol. 2011 Mar;33(2):135-56.

Infekciók a kilökődés rizikófaktorai Nakajima T, Palchevsky V, Perkins DL, Belperio JA, Finn PW. Lung transplantation: infection, inflammation, and the microbiome. Semin Immunopathol. 2011 Mar;33(2):135-56.

Diagnosztikai algoritmus szervtranszplantáltak/ immunszupprimáltak új pulmonalis infiltrátuma(i) esetén Infiltrátum Diffúz Multifokális Fokális Diagnózis Kezelés BAL Nincs diagnózis Széles spektrumú antibiotikus kezelés (48-72 h) Célzott diagnosztika Ismételt BAL vagy Sebészi biopszia Gyógyulás Tűbiopsia Bronchoscopia Sebészi biopsia Müller V, Kováts Zs, Horváth G. Szervtranszplantációt kísérő pulmonalis infekciók. Orvosi Hetilap 2012(23):899-903.

Összefoglalás LUTX utáni pulmonológiai ellátás rendkívül összetett Rendszeresen nagy mennyiségű diagnosztikai eljárást igényel Az infekciók az immunszuppresszió elkerülhetetlen komplikációi Invazív mintavételre kell törekedni Multidiszciplinaritás elkerülhetetlen Más tüdőbetegségben szenvedők is profitálnak a team tudásából, így egyéb okból immunkompromittáltak tüdőmanifesztációinak kezelésében is jártas a Klinika Más szervetranszplantáltak Allogén csv TX CVID CTD Onkológiai betegek

Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika: Team AKH Wien Thoracic Surgery team: Professor Losonczy György Bohács Anikó Süttő Zoltán Kováts Zsuzsanna Eszes Noémi Vincze Krisztina Lukácsovits József Tamási Lilla Czebe Krisztina és Csiszér Eszter Karlóczai Kristóf ITO: Lorx András Nővérek: Csernus Katalin Stolz Judit Gőbel Orsolya Gyógytornász team Professor Walter Klepetko György Lang Ferenc Rényi-Vámos Peter Jaksch Gabriella Muraközy Egyetemi teamek: Transplantációs Klinika Belklinika I,II, III, CVC, CT labort (György Balázs), Microbiológiai labor, I. sz. Patológia Betegek és családtagok Bronchológia, LF és minden diagnosztikai egység dolgozói