Lokális és szisztémás kezelés: sugárterápia és immunterápia

Lokális és szisztémás kezelés: sugárterápia és immunterápia Hideghéty Katalin SZTE Onkoterápiás Klinika Onkológia, sugárterápia, kötelező szinten tartó OFTEX tanfolyam Szeged, 2018. Szeptember 12-15

BristowRG, Alexander B, Baumann M, BratmanSV, Brown JM, CamphausenK, ChoykeP, CitrinD, ContessaJN, DickerA, KirschDG, KrauseM, Le QT, Milosevic M, Morris ZS, Sarkaria JN, SondelPM, TranPT, Wilson GD, WillersH, WongRKS, Harari PM. Combiningprecisionradiotherapywith moleculartargetingand immunomodulatory agents: a guidelinebytheamerican Society for RadiationOncology. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):e240-e251.

Ionizáló sugárhatások Sugárkezelés távoli hatása Közvetítő folyamatok Sugárkezelés és immunitás Immun-radioterápia Klinikai eredmények Hideghéty Katalin, Brunner Szilvia, Szabó Zoltán Imre, Szabó Emília Rita, Polanek Róbert, Tőkés Tünde Sugárkezelés és immunterápia kombinációja Klinikai Onkológia 4. évf. 2. szám 2017. május

Az ionizáló sugárzás hatása Energia abszorpció Ionizáció Szabad O gyökök Protein DNS károsodás Metabolikus Regulaciós Membrán, DNS Citokinek Vezikulumok Érfal Teljes/részleges repair Immun-moduláció Sejt-károsodás/pusztulás Sugárreakc. Nekrózis Szerv-/működés károsodás Második tumor indukció

Membrán károsodás Lipid peroxidacó Massive Influx of Ödéma Permeab.növ. Protein károsodás enzymek membrán H 2 O Ca + + Ca + Na + + H 2 O Na + Mitochondriális károsodás SER OH RE R DNS károsodás OH OH O - 2 O - 2 O - 2

Az ionizáló sugárzás hatása Atomi Molecularis Macromol. Szubcelluláris Sejtes Energia abszorpció Ionizáció Szabad O gyökök Protein DNS károsodás Metabolikus Regulációs Membrán, DNS Teljes/részleges repair Sejtkárosodás sejthalál Szöveti Citokinek LOKÁLIS Érfal, működés BYSTANDER Makroszkópós Sugárreakc. Nekrózis Szerv-/működés károsodás Organizmus Immun-modulació Második tumor indukció

Lokális terápiás eljárások Műtét (minimal invasive/endoscopic) Sugárkezelés (RT) Intraarterial chemotherapy Electro-chemotherapy Termo-ablatíve módszerek Mikrohullámú koagulaciós kezelés(mct) Radiofrekvenciás abláció(rfa) Lézer intersticiális termo-terápia (LITT) High Intensity Focused Ultrasound(HIFU)

Metasztatikus melanoma ECT Abszkópális hatás A B A. Cutan metasztázisok a hasfaltól a bokáig; B. Teljes remisszió 16 hónappal 2 ECT után. Negatív biopsziák. Electrochemotherapy could have a role as immune activator and may be considered in combination with immunotherapeutic treatments. Falk H et al. Acta Oncologica, 2017

Abszkópálishatás Dr. RJ Moleírta le először 1953-ban. ab (távol-) és scopus(cél). melanoma, lymphoma, hepatocellularis-, vesesejtes cc.

Ionizáló sugárzás-immunválasz Immun-szupresszió Állatmodellek tumor xenograft, humán szerv-, hemopoetikus őssejt transzplantáció előtt nagy volumenű/ teljes test RT A korábbi, kevéssé szelektív technikák esetén a csontvelőt, nyirokcsomókat és a keringő vért nagy dózisok érték A sugárkezelt DC sejtek antigén kifejeződése csökk. Tumor-asszociált makrofágok fenotípus változása, stromális átrendeződést és tumornövekedést potenciálva. TGF-β és STAT3 irradiáció okozta túltermelődése, amelyek több szinten akadályozzák a tumor ellenes immunválasz létrejöttét Immun-mediált tumor kilőködés radio-immunogénsejthalál(icd), ionizáló sugárzás -ionizáció és szabadgyök képződés beindítja az ún. veszély-asszociált komplex molekuláris folyamatot (DAMP). Kalretikulinés egyéb stressz fehérjék (hsp70, hsp90), termelődnek, melyek a sejtfelszínre átrendeződve, észrevetetik a tumorsejteket az immunsejtek számára - pro-inflammatórikusfehérjék (TNF-alfa, IL-1β, IL-6, CXLC16) termelődnek, amelyek elősegítik az természetes ölősejtek (NK) és a CD8 + sejtek tumor körüli felszaporodását. - Megnövekszik az adhéziós molekulák (VCAM, ICAM-1) szintje is, elősegítve a limfocitáktumorközelítését a sugárkezelés által megnövekedett IFNγfüggvényében. - A másik fontos folyamat, a Highmobilitygroupbox1 felszabadulása, amely a Toll LikeReceptor-4 ligandja, és a dendritikus antigén prezentáló sejtek antigén kifejeződését serkenti. - Az extracelluláris térben pedig -ATP termelés erős kemotaktikusjelként hat az immunsejtekre a P2RX7 purinergreceptor aktiválásával.

A irrad.növeli azmhci et, fokozza acalreticulin(crt) translokációtés az ATP-high mobility group box-1 (HMGB1) felszabadulást. Ez alapvető a DCsejtek aktivációjához. Az aktiváltdc mobilitása nő eljutnak a nycskbaés aktiválják a T-sejteket A prostaglandin E2 (PGE2) és TGFβ növeli a myeloidderiváltszuppresszor (MDSC) éstreg sejteket, amelyek az immunoszuppresszióért felelősek. Major histocompatibility complex

Sejtfelszín fehérjék Vezikulumok

Lipidek Proteinek mirns DNS fragm. Exoszómák: nm-es extracelluláris vezikulumok

Figure 4: Hypoxic Effects on exosomes-influenced Metastasis. Hypoxia has been regard as a major trigger for of exosomes release in cancer cell, and the hypoxia-induced release of exosomes from cancer cells is hypothesized to result in the malignant transformation and subsequent proliferation and migration of normal recipient cells. a. Transfer mirna or protein to recipient cells and lead to malignant transformation in normal cells. b.. Hypoxic tumor microenvironments render cancer cells more resistant to irradiation. c.. Hypoxic induced exosomes induce the stem cell regulatory gene Notch3 in breast CSCs d.. Hypoxia resulted in acidification of the tumor microenvironment, which may have a profound influence on exosomes release and uptake. e.. facilitate angiogenesis and tumor metastasis.

Figure 3: Cellular processes affected by exosomes-mediated signaling in breast cancer. Tumor cells and stromal cells exchange exosomes carrying proteins and nucleic acids that can affect the function of recipient cells. a.. Via horizontal transfer of protein or RNA, exosomes can contribute to the spread of the transformed phenotype from tumor cells to surrounding normal cells. b.. Inhibition of the immune response against tumor cells by inhibiting the proliferative response of immune cells (DC cells, NK cells and T-cells). c.. Exosomes influence tumor invasion and metastasis, as stimulate endothelial angiogenicresponses, epithelial to mesenchymal transition (EMT), activate cancer stem cell and preparation of a premetastaticniche at the distant location. d.. Induction of cancer therapy resistance including chemoresistance, radiation resistance, endocrine and target therapy resistance.

Figure 6: Exosomes-based breast tumor therapy. a.. Deliver exosomes containing mirna, small interference RNA (sirna), and/or anti-cancer drugs to target cancer cells; b.. Activation of the immune system against cancer cells by implementing vaccines of exosomes containing proteins with unique or higher expression in tumor cell; c.. To removal cancer or stromal derived exosomes containing oncogene related components from cancer patients' circulation via molecule sponge or a hemodialysis-like process; To decrease oncogenic components containing exosomes production or releasing through targeting exosomes formation related pathway; e.. Inhibition of exosomes uptake in recipient cells by blocking exosome ligands.

Ionizáló sugárzás-immunválasz Immun-mediált tumor kilőködés radio-immunogénsejthalál(icd), ionizáló sugárzás -ionizáció és szabadgyök képződés beindítja az ún. veszély-asszociált komplex molekuláris folyamatot (DAMP). Kalretikulinés egyéb stressz fehérjék (hsp70, hsp90), termelődnek, melyek a sejtfelszínre átrendeződve, észrevetetik a tumorsejteket az immunsejtek számára - pro-inflammatórikusfehérjék (TNF-alfa, IL-1β, IL-6, CXLC16) termelődnek, amelyek elősegítik az természetes ölősejtek (NK) és a CD8 + sejtek tumor körüli felszaporodását. - Megnövekszik az adhéziós molekulák (VCAM, ICAM-1) szintje is, elősegítve a limfocitáktumorközelítését a sugárkezelés által megnövekedett IFNγfüggvényében. - A másik fontos folyamat, a Highmobilitygroupbox1 felszabadulása, amely a Toll LikeReceptor-4 ligandja, és a dendritikus antigén prezentáló sejtek antigén kifejeződését serkenti. - Az extracelluláris térben pedig -ATP termelés erős kemotaktikusjelként hat az immunsejtekre a P2RX7 purinergreceptor aktiválásával.

Sugárkezelés -Immunterápia Sugárminőség Technika Cél-/besugárzott térfogat Össz-/Frakciódózis(IED)* Frakció-intervallum Sorrend Időzítés Kombináció Immunterápia Bevitel Dózis Ciklusszám Ciklus-intervallum *Immunologically Effective Dose

Brachyterápia: képvezérelt, adaptív, konformális

Teleterápia foton/elektron 3DCRT, IMRT, SRS/ SBRT/ SABR Selectivity, accuracy(mm), beam quality dose rate(10gy/min) IGRT Motion control Hadron therapy newgen. part. acc

Proton RT IMRT Fig. 20. www.iba-protontherapy.com

Proton/ion accelerationtechniqes Compact superconducting synchrocyclotrons(iba,varian, Mevion) provide a KHz proton source with nanoamperecurrent with34 to 250 MeV Fixed Field Alternating Gradient

Radiotherapy and OncologyDOI: (10.1016/j.radonc.2018.03.014) Copyright 2018 CERN Terms and Conditions

Radiotherapy and Radiotherapy OncologyDOI: and (10.1016/j.radonc.2018.03.014) OncologyDOI: (10.1016/j.radonc.2018.03.014) Copyright 2018 CERN Terms and Conditions Fig. 2

Radiotherapy and OncologyDOI: (10.1016/j.radonc.2018.03.014)

Hadron terápiás központok

Új sugárterápiás megközelítések - Flashirradiation (singledoses25-41 Gy ata doserate>30gy/s) - synchrotron generated Micro/Mini photon/proton Beam Therapy (MBT) - laser driven particle acceleration - Binary approaches - combinations by radiation modifiers - Boron Neutron Capture Therapy (BNCT)(rodents, beagle dogs) - Boron Proton Capture Enhanced Proton Therapy (BPCEPT)

High LET - immuntherapy BPFEPT HighLET radiationin combination toimmunotherapyis a promising new approach RT paradigm shift: local th. systemic effect

Összefoglalás Az immun-sugárterápia, a jövőben egy új kezelési paradigmát képviselhet, mind a lokális mind a szisztémás tumorválasz növelésével Mindkét komponens optimalizálható. -Anti-CTLA4 kezelést a Tregsejtek gátlása miatt a sugárkezelés előtt érdemes alkalmazni, -PD1/PDL1 gátlást a sugárterápiával egyidőben, illetve a sugárkezelés megkezdése után. -Disszemináltbetegségben immunterápiával kombinálva relatíve kisebb tumortérfogat hipofrakcionált(>7 Gy/frakció), szelektív (SRS, SABR) technikákkal végzett besugárzása tűnik a legelőnyösebbnek. -A nagy sűrűségű ionizációt okozó sugárminőségek (atommag részecskék) lokális sugárkezelés melletti távoli (abszkópális) hatása nagyobb valószínűséggel jelentkezik, így kombinációjuk az új immunterápiás modalitásokkal rendkívül ígéretes.

Köszönöm a figyelmet!