ESBL termelő bélbaktériumok okozta infekciók jelentősége Prof. Dr. Nagy Erzsébet SZTE, ÁOK, Klinikai Mikrobiológiai Diagnosztikai Intézet, Szeged Siófok, 2008 november 27-29
Új kihívások az infekciós kórképek esetén Rezisztens, multi-rezisztens, pan-rezisztens törzsek megjelenése a nozokómiális (kórházi) infekciók hátterében A veszélyes rezisztenciával rendelkező törzsek megjelenése a kórházi környezeten kívül
Polymixin B Szepszis, ICU P. aeruginosa
Vizeletből izolált Pseudmonas aeruginosa (urológiai osztály) Polymixin B SZTE, KMDI
Új kihívások az infekciós kórképek esetén Rezisztens, multi-rezisztens, pan-rezisztens törzsek megjelenése a nozokómiális (kórházi) infekciók hátterében A veszélyes rezisztenciával (multi-rezisztenciával) rendelkező törzsek megjelenése a kórházi környezeten kívül szerzett infekciókban
Az antibiotikum rezisztencia terjedés Rezisztencia gének terjedése Megtörténik antibiotikum használat nélkül is, de az antibiotikum használat elősegíti a rezisztens törzsek szelekcióját Rezisztens klónok terjedése Antibiotikum használat mellett a kórház higiénés viszonyok, illetve a hatékony járványügyi intézkedések befolyásolják a terjedést
Szerzett rezisztencia kialakulása, terjedése 1. Kromoszómális gén mutációja Nem megfelelő antibiotikum alkalmazás Érzékeny populáció Rezisztens mutáns Rezisztens populáció 2. Plazmid eredetű rezisztencia terjedése Rezisztencia gén plazmidon 3. Transzpozonon lévő rezisztencia terjedése
Az antibiotikum rezisztencia terjedés Rezisztencia gének terjedése Megtörténik antibiotikum használat nélkül is, de az antibiotikum használat befolyásolja a rezisztens törzsek szelekcióját Rezisztens klónok terjedése Antibiotikum használat mellett a kórház higiénés viszonyok, illetve az infekciókontroll intézkedések befolyásolják a terjedést
Béta-laktám antibiotikumokkal szemben Rezisztencia alakulhat ki Gram-pozitív baktériumoknál a célmolekula megváltozása útján (MRSA, MRSE, stb.) béta-laktamáz termelés útján (S. aureus, stb.) Gram-negatív baktériumoknál béta-laktamázok útján (ESBL termelő törzsek, egyéb béta-laktamázok ) permeábilitás változás útján effluxpumpa mechanizmus útján (pseudomonasok)
Béta-laktamázok a szubsztrát spektrumot befolyásoló mutációs pontokkal
A béta-laktamázok csoportjai (Bush, Jacoby, Medeiros, 1995) Csoport Gátlás clav. Osztály Elsődleges szubsztrát Reprezentatív enzim 1 - C Cephalosporináz AmpC; P99 (E.cloacae) 2a + A Penicillináz Gram + baktériumoknál 2b + A Széles spectrum TEM-1, TEM-2, SHV-1 Számuk jelenleg 2be + A Extended spectrum ESBL (TEM, SHV, CTX-M) 2br +/- A Inhibitor-rezisztens IRT (TEM-30 to TEM-36) meghaladja a 350-et 2c + A Carbenicillináz PSE-1, PSE-3, PSE-4 2d + D or A Cloxacillináz OXA-1 to OXA-11, PSE-2 2e + A Cephalosporináz Ind. enz. P.vulgaris 2f + A Carbapenemáz IMI-1 (E.cloacae); Sme-1 3 - B Metallo-enzimek L1, IMP-type, VIM-type 4 -? Penicillináz B.cepacia törzseknél
(Széles spektrumú béta-laktamázok) Kiterjesztett Extended hatékonyságú Spectrum Beta-Lactamase béta-laktamázok ESBL Indukálható Nagyon gyorsan béta-laktamázok terjednek Kapcsolt rezisztencia (aminoglycosidok, fluoroquinolonok) Metallo béta-laktamázok is terjed velük Terápiás választás nehézsége
2004 július: a média újra felfedezi az ESBL termelő törzseket
A Gram-negatív bélbaktériumok által termelt béta-laktamáz enzimek evolúciója Plazmid-mediálta TEM, SHV és CTX-M enzimek Ampicillin 2.,3. generációs cephalosporinok 1965 1970s 1980s 1983 1987 1998 1961 TEM-1 E. coli S. Paratyphi (Temoniera) TEM-1 28 Gram-neg species ESBL ESBL Európában USA SHV-2 K. oezaenae Németország Mo >150 ESBL világszerte CTX-M* Bradford PA. Clin Microbiol Rev ;14 933-951 *Kluyvera sp-ről terjedt el
Mely antibiotikumok szelektálják az ESBL termelő törzseket? A 2., 3. generációs cefalosporinok használata szorosan összefügg a a Gram-negativ bélbaktériumok között az TEM, SHV és CTX-M típusú ESBL termelő törzsek előfordulásával Másodlagosan - a kapcsolt rezisztencia miatt - az aminoglycosidok és a fluoroquinolonok is szelektálhatnak Livermore CMI (2008)
Extended spectrum beta-lactamase ESBL Mutáció útján keletkeznek TEM-1, TEM-2 és SHV-1 típusú enzimekből (~300) Kiszélesedett hatás spektrum Elsődlegesen plazmidon kódoltak A béta-laktám+béta-laktamáz gátló kombinációk klinikai hatékonysága is kérdéses (IRT) Újabb ESBL típusok jelentek meg: CTX-M, PER, VEB, GES, BES, TLA, SFO, BEL,.. ESBL termelő Gram-negativ törzsek hordozása (kolonizáció)
Extended spectrum beta-lactamase ESBL ESBL-t termelő Gram-negatív baktériumok Ha a laboratórium ESBL termelő törzset Klebsiella pneumoniae (TEM, SHV, CTX-M, GES) Escherichia coli (TEM, SHV, CTX-M, VEB, TLA, IRT) Enterobacter cloaceae (SFO, IBC) Enterobacter spp (CTX-M, TEM) Klebsiella spp (TEM, SHV, CTX-M, GES) Citrobacter freundii (TEM, SHV, CTX-M) Serratia marcescens (BES) Proteus mirabilis (CTX-M, IRT, SHV) Salmonella spp (CTX-M, IRT, SHV) Shigella spp (CTX-M, IRT, SHV) jelez a béta-laktám antibiotikumok közül csak carbapenemek adhatók!!! Pseudomonas aeruginosa (BEL, PER, GES)...
Epidemiológia/K. pneumoniae http://www.rivm.nl/earss/database/
Epidemiológia/E. coli 2002 2007 http://www.rivm.nl/earss/database/
Country code (average number of isolates reported per year) & start of surveillance (year) # EE (138) FI (1637) IS (107) NO (1298) SE (3252) PL (169) 2002 FR (5138) HR (578) 2005 DK (1517) BE (1278) LU (205) NL (2014) SI (572) HU (818) 2002 IE (1277) CZ (1895) ES (2936) GR (995) DE (1043) AT (1516) UK (1753) PT (864) 2002 IT (870) IL (88) IL (886) 2003 CY (67) BG (154) 2002 RO (50) 2003 TR (843) * % 3 rd gen. cephalosporin resistant E.coli 2002 2003 2004 2005 2006 2007 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Figure 4.19. Escherichia coli: trends of third generation cephalosporin resistance by country, -2007. Only the countries that reported 20 isolates or more per year for at least 3 years were included. The arrows indicate significant trends. The asterisks indicate significant trends in the overall national data that were, non-significantly, supported by data from laboratories reporting all seven years. # Either the first year of surveillance or the first year with 20 or more isolates reported. IS (98) EE (127) NO (1146) SE (2620) PL (166) BE (908) 2005 DK (1336) 3. gen cefalosporin FI (1466) 2002 FR (5092) + aminoglycosid Country code (average number of isolates reported per year) & start of surveillance (year) # HR (573) NL (1944) 2002 IE (1258) LU (200) DE (1026) ES (2928) SI (572) CZ (1891) AT (1493) HU (777) GR (987) UK (1653) 2002 IT (829) 2003 CY (67) PT (815) IL (885) BG (149) 2003 MT (88) 2002 RO (47) 2003 TR (831) * * * % multiresistant E. coli 2002 2003 2004 2005 2006 2007 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Figure 4.22. Escherichia coli: trends of combined resistance (resistant to fluoroquinolones, 3rd gen. cephalosporins and aminoglycosides) by country, -2007. Only the countries that reported 20 isolates or more per year for at least 3 years were included. The arrows indicate significant trends. The asterisks indicate significant trends in the overall national data that were, non-significantly, supported by data from laboratories reporting all seven years. # Either the first year of surveillance or the first year with 20 or more isolates reported. Vérből izolált E. coli - rezisztens izolátumok aránya + fluoroquinolon *
ESBL termelés detektálásának nehézsége Vérből izolált K. pneumoniae direkt rezisztencia amoxi/clav cefpodoxim ceftriaxon ceftazidim cefotaxim aztreonam (SZTE, KMDI)
Laboratóriumi vizsgálatok az ESBL termelés igazolására + clav. ceftriaxon ceftazidim ceftazidim + clav. ceftazidim
Gram-negatív baktérium okozta véráram infekciók / ESBL termelő törzs 2006 2007 2008 Szeptikus epizód 130/6 4,61% 133/6 4,51% 191/22 11,52% SZTE adatok
ESBL termelő törzs kolonizáci ciója a GI traktusban Kezelni csak akkor kell, ha klinikai tünetek t állnak fenn A kolonizáci ciót t kezelni nem szüks kséges Szigorú izoláci ció nem szüks kséges Surveillance kultúrák k végzv gzése csak igazolt keresztfertőzés s vagy speciális beteganyag esetén indokolt A kórhk rházi személyzet szűrése se nem szüks kséges Kórházi felvételkor szűrés s nem szüks kséges ESBL okozta infekciót dokumentálni kell
Összefoglalva A Gram-negatív bélbaktériumok között (E. coli is!!!) az TEM és SHV típusú ESBL azonos szinten van CTX-M típusú ESBL terjed További számos ESBL kilátásban ESBL termelő törzzsel nem csak a kórházi fertőzés esetén kell számolni (hordozás kérdése) Az ESBL termelő törzs okozta infekcióban a béta-laktám antibiotikumok közül a carbapenemek adhatók (Pseudomonas infekció gyanúja esetén ertapenem nem használható) Nozokómiális infekció során az empirikus ab. választás Kacsolt rezisztencia mellett terjedése egyre nagyobb miatt súlyos a infekcióban szerepe az in in vitro antibiotikum rezisztencia érzékenység vizsgálat elengedhetetlen. vizsgálatnak