Női nemi szervek vulva, vagina, cervix, corpus uteri és ovárium Sápi Zoltán 1sz. Patológiai és Kisérleti Rákkutató Intézet
Infectiok Candida Vulvovaginitis; a nők 10%-a hordozó Rizikó faktorok: diabetes, oralis contraceptivumok, Klinikai jelek: felszini fehér foltok, viszketés leukorrheával Pseudohyphae Herpes simplex virus Sexuálisan terjedő betegség labialis fekélyekkel Igen fájdalmas lehet vulváris papulák, vesiculák, melyek fekéllyé folynak össze vagina és cervix is érintett HSV2 fiatal nőkben 1/3 ban tünetek (3-7 nappal a sexualis esemény után); gyógyul 1-3 héten belül, idegi ganglionok 2/3-ban kiújul
Neisseria gonorrhea Az egész gynecologia tractus érintett (kivéve vagina) Infertilitást okozhat! Bartholini mirigyeknél kezdődik majd ráterjed a, cervixre, tubára és ovariumokra Micro: acut suppurativ reactio Trichomonas vaginalis Nagy, ostoros, ovoid protozon Purulens váladék, localis discomfort, "strawberry" cervix A gyulladás csak az epitheliumot és a lamina propriát érinti Metronidazole (Klion)
Tumorok Bartholini cysta Gyakran másodlagosan gonorrhea után, kivezető cső elzáródás Fájdalmas; nagy lehet; leggyakrabban a 40-es években Mucocele-like elváltozásokat mutathat, Kezelés: idősebb nőkben kimetszés adenoid cysticus carcinoma rizikó miatt; egyébként marsupializáció Micro: laphám vagy urothelialis hámbélés, de néha a gyulladás miatt a hámbélés elpusztul
Angiomyofibroblastoma Benignus tumor, Bartholini cystára emlékeztet Macro: jól körülírt, 0.5-től 12.0 cm-ig Micro: változó hyper és hypocellularis területek, Orsósejtek és ovális stroma sejtek eosinophil cytoplasmával melyek jellegzetesen az erek körül rendeződnek; nincs atypia; alig vannak osztódó formák; Pozitív immun: vimentin, desmin Desmin
Condyloma acuminatum Sexualisan terjedő betegség, multiplex lehet melyek összefolynak Vulvaris, vaginalis, perianalis, perinealis lokalizáció Human papillomavirus (HPV) A condyloma latumtól (syphilis) különbözik A lapos condyloma gyakoribb mint a condyloma accuminatum Visszafejlődhet, kivéve immunszupresszáltaknál Kezelés: CO 2 laser, podophyllin Micro: kiérett laphám complex papillaris elrendeződése vulva, vagina és cervix
Laphámrák A vulva carcinomák 95%-a. 60-74 éves korban, ritka 30 évnél fiatalabbakban Rizikó faktorok: nagy számú sexualis partner, dohányzás, immunodeficiencia Két típus: HPV-hez társuló (fiatalabbak, gyakran basaloid vagy papillaris szövettan) és nem HPV-hez társuló Többnyire labia majoris, labia minoris, clitoris 20% metastatizál a inguinalis nyirokcsomókba Kezelés: széles localis kimetszés ha kicsi vagy radicalis vulvectomy bilateralis nyirokcsomó dissectioval Prognozis: 5 éves túlélés 50-75%; nyirokcsomó statustól függően radikális vulvectomia
Cervix-normal histologia Squamocolumnaris junctio: ahol a laphám és mirigyhám találkozik; Az itt lévő reserv sejtekben alakul ki laphám metaplasia, dysplasia és carcinoma Mikro anatómia : 1= Nullipara, 2= Multipara (rózsaszín: el nem szarusodó laphám lila: mirigyhám
Endocervicalis polypus Felnőtt nők 2-5%-a. Többször szültekné 30-59 évesen. Többnyire vérzés hívja fel a figyelmet Valószínűleg chronicus gyulladás következménye és nem neoplasticus Macro: soliter, kb 1 cm-es; ritkán utánoz malignus tumort
Premalignus / preinvasiv cervicalis elváltozások A cervix humán papilloma vírusa (HPV) Változatos elváltozások a condyloma accuminatumtól az invasiv laphámrákig Több mint 100 vírus típus; 55 nm átmérőjű vírus sexualisan terjed; predilectios helye a metaplasticus laphám Koilocytozis / koilocytoticus atypia: a vírus E4 (episomális) proteinjének expressioja mely a cytoplasmában a keratin matrix széttöredezését hozza létre; 16, 18 integrálódik: E6 (P53), E7 (RB) A koilocyták mindig superficialis vagy éretlen laphámsejtek, perinuclearis világos udvarral, irregularisan festődő perifériás cytoplasmával, megnagyobbodott maggal hullámzó maghártyával; gyakran bi- és multinucleatioval és változatos magnagysággal Alacsony rizikójú HPV szubtípusok (genitalis condylomát okoznak és low grade SIL-t): 6, 11, 40, Magas rizikójú HPV szubtípusok (high grade SIL-t and invasiv carcinomát okoznak): 16, 18, 31, 33 HPV 18: glandularis elváltozásokat és kis sejtes neuroendocrin carcinomát okozhat ezért endocervicalis curettage ajánlott Típusos koilocyták.
Bethesda Systema 2001, cervicovaginalis cytologiai lelet Specimen megfelelőség A megfelelőség megítélése: 1 - Adequat számú laphámsejt 2 - Az endocervicalis sejtek jelenléte 3 Ha a sejtek 75%-a a gyulladás miatt rosszul értékelhető Interpretatio Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy (NILM) Organisms Trichomonas vaginalis Fungal organisms morphologically consistent with Candida species Shift in flora suggestive of bacterial vaginosis Bacteria morphologically consistent with Actinomyces species Cellular changes associated with Herpes simplex virus Other non-neoplastic findings (optional to report, list is not inclusive) Reactive cellular changes associated with: - inflammation (includes typical repair) - irradiation - Intrauterine contraceptive device (IUD) Glandular cells status post hysterectomy Atrophy
Epithelial Cell Abnormalities SQUAMOUS CELL Atypical squamous cells - of undetermined significance (ASC-US) Low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) - encompassing HPV/mild dysplasia/cin I High grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) - encompassing: moderate and severe dysplasia/cin2/cin3/cis Squamous cell carcinoma GLANDULAR CELL Atypical - endocervical cells (NOS or specify in comment) - endometrial cells (NOS or specify in comment) - atypical glandular cells (AGC) Atypical - endocervical cells, favor neoplastic - glandular cells, favor neoplastic Endocervical adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma - endocervical - endometrial - extrauterine - not otherwise specified (NOS)
Squamous intraepithelial lesions (SIL) A SIL rendszerint megelőzi az invasiv carcinomát, ami akár 20 év is lehet! Gyakran teenagerekben és fiatal nőkben (átlagos életév: 26 egy tanulmány szerint) Low grade SIL (LSIL): általában euploid vagy polypoid, 2/3 regrediál, 1/6 változatlan, 1/6 progrediál High grade SIL (HSIL): rendszerint aneuploid, kevésbé regrediál; 1/3 invasiv lesz 9 éven belül Kezelés, LSIL: ellentmondásos, minthogy nagy része spontán is elmúlik Kezelés, HSIL: konizáció, cryosebészet, laser; hosszú követés szükséges CIN 1 enyhe koilocytozissal CIN 2-3: struktúrafelbomlás, atypia, magasan lévő mitózisok
A cervix laphám carcinomája 4,500 halál/évente az US-ban, a nőknél a rákok halálozási okai közözz a 8. helyen van (de az 1940-es években az első volt!); néhány más országban most is az első A csökkenés a Papanicolaou teszt miatt van, ami kiszűri a premalignanus elváltozásokat (1 millio új SIL-t detectálnak évente az US-ban, és 13,000 új invasiv carcinoma,) Átlagos életkor 51 év, ritka 30 év alatt többnyire 45-55 között Rizikó faktorok: korai sexuális kapcsolat, multiplex sexuális partner, olyan férfi partner akinek korábban sok sexualis partnere volt, HSIL anamnézis, cigaretta, high risk HPV : 16, 18, 31, 33 Prognostikai factorok: klinikai stádium, nyirokcsomó status, tumor nagyság, az invasio mélysége, endometrialis extensio, parametrialis érintettség Kezelés: sebészet, besugárzás, radioactiv implant (korai esetekben), kismedencei extenteratio stage I cervicalis carcinoma
HPV vakcina Gardasil: HPV 6, 11 és 16,18, nem az összes HPV! ~70% védettség Cervarix: HPV 16, 18 15 25 év között ideális az oltás 12 év körül kérdéses (nincs tapasztalat) Mindig meg kell hogy előzze HPV vizsgálat, mert a HPV fertőzött egyénnél nincs hatása! (nagy valószínűséggel) Mellékhatások?
A cervix adenocarcinomája Az invasiv cervicalis carcinomák 5-15%-a. Az incidencia növekszik, mára már 25%-ot is elér főként a laphámrákok csökkenő aránya miatt, illetve amiatt, hogy a szűrési metodika nem teszi lehetővé az adenocc korai felfedezését Általában in-situ adenocarcinomához társul A fogamzásgátló tablettákkal kapcsolatos összefüggés nem bizonyítható, de a gyanú továbbra is fennáll 30-50%-ban a cytologia fals negatív Gyakran vaginalis vérzés, kismedencei fájdalom Eőször a kismedencei structúrákra terjed, majd áttétet ad a nyirokcsomókba és az; ovariumokba, végül a távoli szervekbe Túlélés: stage: I-79%, II-37%, III/IV-kevesebb mint 9% Macro: exophyticus massza, kifekélyződés vagy a cervix diffuse megnaggyobbodása Micro: gyakran jól differentialt; lehet papillaris, endometrioid
Endometrium Menorrhagia Metrorrhagia Ovulációs vérzés Postmenopauzális vérzés Okok (leggyakoribb) Polypus Leiomyoma Endometriális carcinoma Endometrialis hyperplasia Endometritis
Endometrium Endometritis Felszálló fertőzés Acut, chronicus (plasma sejtek) IUD (chronicus) Chlamidia, Mycoplasma, Neiserria Infertilitás
Arias-Stella reakció Extrauterin terhesség Gestaciós trophoblastos betegség Hormonalis terápia (nem terhes)
Adenomyosis Endometriális mirigyek és stroma a myometriumban Metrorrhagia, dysmenorrhea, fájdalom (ciklus!)
Endometriosis Endometriosis: endometrialis szövet az uterus felszínén vagy azon kívül Gyakoriság: a 20 és 50 éves kor között lévő nők 5 20%-ánál fordul elő. Diagnózis: laparoszkópos, szövettani Szövettan: típusos endometrialis mirigyek, endometrialis stroma, haemosiderin, CD10 immun Klinikailag, szövettanilag daganatot utánozhat! Tünetek: fájdalom (ciklikus), meddőség Kezelés: sebészi és hormonterápia CD10
Endometriosis előfordulási helyei Ritka lokalizációk: tüdő, agy, végtagok csokoládé cysta
Endometriosis, patogenesis, elméletek Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis Richard O. Burney, Fertil Steril 2012;98:511 9.
Phenotypic subtypes of peritoneal endometriosis. (A) Red vesicular lesion. (B) Powder-burn lesion. (C) Fibrotic lesion. (D) Allen-Masters peritoneal defect. Burney. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril 2012.
Hólyag
Endometrialis curettage A curettage olyan vizsgáló módszer ami lehetővé teszi az endometrium körülírt és diffúz elváltozásainak illetve az infertilitásnak a vizsgálatát a dysmenorrheás betegeknél Fractionaális curettage: endometrialis és endocervicalis kaparék először az endocervicalis, hogy a contaminatio minimális legyen Fontos klinikai információk: beteg kora, a menstruációs ciklus dátuma, esetleges hormon/steroid kezelés Dysfunctionális méh vérzés Klinikai fogalom, nem pathologiai. Ismert okok: endometriosis, submucous myoma, endometrialis polyp (5-15%), rák (5-15%-ban postmenopausalis vérzés), anovulatoricus ciklus, chronicus gyulladás, endometrialis hyperplasia Endometrialis hyperplasia A mirigyek és a stroma proliferációja a mirigyek nagyság és alakbeli eltérésével (hasonlítás a proliferativ endometrium) Többnyire a perimenopauzális korban, rendszerint megelőzi az endometrialis carcinomát Nagyobb a carcinoma rizikója ha atypusos a hyperplasia Egyszerű hyperplasia, complex hyperplasia, atypusos hyperplasia
Endometrialis polyp pedunculalt vagy sessilis vastag falú erek + mirigyek + stroma Stromalis sejtek: 6p21 átrendeződés Vérzés, ha atípusos akkor fokozott rizikó carcinomára
Endometrialis carcinoma A leggyakoribb gynecologiai malignitás az US-ban; incidencia emelkedik Rendszerint (80%) postmenopausalisan vérzéses tünetekkel Rizikó: obesitás, diabetes, hypertensio, infertilitás, anovulatio, dysfunctionalis vérzés, elhúzódó oestrogen szedés, tamoxifen. Fő típusok: endometrioid és serosus Terjedés/metastasis: cervix (direct extensio), ovarium, vagina és tüdő, máj, csont, nyirokcsomói metastasis a kismedencei és a para-aorticus nyirokcsomókba. Kezelés: Totalis abdominalis hysterectomia bilateralis salpingo-oophorectomiával Túlélés: 5 éves stage szerint: 1-95%, 2-85%, 3-65%, 4-20% Makro: polypoid endometrialis szövetszaporulat necroticus területekkel
Leiomyoma A nők 25%-ában (reproductiv évek) Feketékben gyakoribb mint fehérekben; 77% boncolásnál; 84% -ban multicentricus A klinikailag jelentkező esetek általában postmenopausalisan Akadályozhatja a terhességet vagy nyomhatja az uretereket ha nagy, vérzést okozhat Oestrogen responsiv; visszafejlődhet menopausalisan, megnagyobbodhat terhesség alatt Kezelés: myomectomia, uterus eltávolítás Makro: jól körülírt tümött metszlapon örvényes szerkezetű; gyakran kigördíthető Micro: örvényes-köteges mintázat, melyet simaizom kötegek képeznek, kevesebb mint 5 mitózis/10 HPF, nincs significans atypia.
Leiomyosarcoma Ritka, feltehetően nem a leiomyomák alakulnak át Életkori csúcs: 40-70év Ha az uteruson túlterjed, rossz túlélés Gyakran recidivál, 50%-ban metastasizál tüdőbe, csonba, agyba, ritka a nyirokcsomói érintettség 5 éves túlélés: 40%; minimalis ha túlterjed az uteruson; Macro: dudoros szabálytalan tumor mely a myometriumot infiltrálja vagy polypoid megjelenésű hyakoriak a vérzések necrosisok Micro: hypercellularis tumor simaizom-szerű éretlen orsó sejtek proliferációja közepes vagy kifejezett pleomorphismussal, több mint 10 mitózis /10 HPF
Gonadalis dysgenesis Bizonytalan genitáliák, perzisztáló Müller ductus structurák és Wolff ductusok abnormálisan fejlődő gonádok, karyotypus Y, neoplastikus transformatio lehetősége (gonadoblastoma) Gonadal dysgenesis - mixed asszimmetrikus gonadalis dysgenesis (a) testis contralateralis csík gonáddal, (b) testis contralateralis gonadalis agenesissel Csík gonád: ovariális-típusú stroma differentialt gonadális struktúrák nélkül Müllerian structúrák jelenléte minthogy minimális anti-müllerian hormon van Külső genitaliák: női, megnagyobbodott clitorissal, férfi hypospadiasissal Ha női fenotípus akkor virilizatio lehet kamaszkorban, emlő nem fejlődik ki Karyotypus: 45 X0/46 XY, 46 XY, 45 X0/47 XXY Magas rizikó: gonadoblastoma (30%) ha Y chromosoma van Kezelés: a gonádok korai eltávolítása (tumormegelőzés)
Valódi hermaphroditismus Ritka; ovarium és here szövet ugyanabban az egyénben; bilateralis vagy unilateralis ovotestis; prepubertális here éretlen tubulusokkal és éretlen Sertoli sejtekkel valamint primitív csíra sejtekkel, többnyire spermatogoniumok nélkül Uterus van, többnyire petevezeték is, néha vas deferens is Bizonytalan genitáliák, de többnyire férfi jellegű 60%-ban 46 XX csak a vérsejtekben, míg az Y chromosoma az egyéb sejtekben igen fontos a nem korai meghatározása minthogy (a) többnyire nincs más fejlődési rendellenesség és (b) normális sexuális és reproductiv élet lehetséges ha a nem megfelelő gonád részt eltávolítják ovarium here Sertoli sejtek
Turner syndroma 1/7000 újszülött, növekvő gyakoriság abortus esetén vagy alacsony termetű nőknél - nincs pubertalis fejlődés; Kariotypus: 45 XO; női külső genitália Gyakran társul nongonadalis tumorokkal: atypusos polypoid adenomyoma (uterus), endometrialis adenocarcinoma, leukemia, lágyrész tumorok Jelentősen emelkedett FSH, csökkent oestrogen szint Nincsennek gonadalis tumorok Micro: csík gonád kötőszövettel mely ovarialis stromára emlékeztet
Polycystikus ovarium Multiplex follikuláris cysták, dense fibrosus kapszulával, endometrialis hyperplasia, jól differenciált adenocarcinoma Ha idiopathiás, akkor masculine válasz LHRH agonistákra, valószínüleg az ovariális enzimek abnormális regulációja; ismert okok: congenitalis adrenalis hyperplasia, ovarialis neoplasmák, primaer hyperthyroidismus Kezelés: cortisol, clomiphen citrát; korábban ék rezekció Stein-Leventhal syndroma: polycystás ovariumok, oligomenorrhea / sterilitás; állandó anovulatio, elhízás (40%), hirsutismus (50%), ritkán virilismus Macro: nagy ovariumok (2x normal), számos subcorticalis cysta Micro: hyperplasticus theca interna, néhány corpus luteum és corpus albicans
Ovariális tumors #5 leggyakoribb halálok nőkben; incidencia nem változik 80% benignus (20-45 éves korban) A malignusok 90%-a carcinoma, 80%-ban már a diagnóziskor túlterjed az ováriumon Rizikó faktorok: nulliparitás, családi halmozódás, gyerekkori gonadalis dysgenesis, Negatív rizikó faktorok : terhesség 25 éves kor előtt Klasszifikáció: felszíni epithelialis (65%), csíra sejtes (15%), sex cord-stroma (10%), metastasis (5%) Benignus, borderline vagy malignanus; malignanus lehet invasiv vagy nem-invasiv A legtöbb malignanus tumor felszíni epithelialis (90%) Kétoldali carcinomák: serosus (65%), metastaticus (>50%), endometrioid (40%), mucinous (20%) Tünetek: alhasi fájdalom, hasi megnagyobbodott terime, CA-125: glycoprotein ami 80%-ban a serosus és az endometrioid carcinomához társul
Primer ovariális tumorok metasztázisai Contralateralis ovarium, peritonealis felszín, para-aorticus/pelvicus nycs, máj, tüdő, pleura, cseplesz, umbilicalis metastasis, lehet az első manifesztáció Metastasishoz társul: ascites, intestinalis obstructio, ureter érintettség hydronephrosis Uterus carcinomával való társulás: ritka; leggyakrabban metastasis egyik helyről a másikra Kezelés: a peritoneum gondos vizsgálata (staging) Benignus, borderline tumorok: unilateralis salpingo-oophorectomia Malignanus tumorok: bilateralis salpingo-oophorectomia totális abdominalis hysterectomiával Prognózis: 5 éves túlélés - 35% Rossz prognózis: high stage, high tumor grade, kevert endometrioid rosszabb mint a tisztán endometrioid, serosus tumorok psammoma testekkel jobb prognózis aneuploid tumorok rosszabbak mint a diploidok, epithelialis rosszabb mint a sex cord stromalis
Serosus tumorok Az összes ovariális tumorok 25%-a 60% benignus, 15% borderline, 25% malignanus Serosus cystadenoma Benignus; 25%-ban bilateralis Macro: sima, csillogó cysta fal; papillaris tumor mind a külső felszínen mind a cysta üregében Micro: papillaris nyúlványok többnyire egy rétegben atipia nélkül Serosus borderline tumor (serous - low malignant potential) Fiatalabb nők, ritkán malignus Bilateralis az estek 1/3-ban 5 éves túlélés 100%-os ha az ovariumra lokalizált; 90% ha érinti a peritoneumot Serosus borderline és az invaziv carcinoma különböző genetikai eltérést mutat! borderline benignus serosus cystadenoma
Serosus cystadenocarcinoma / carcinoma 5 éves túlélés 70%-os ha csak az ovarium érintett; 25%-os ha érinti a peritoneumot 65%-ban bilateralis Macro: solid, vérzéses, necroticus Micro: mag atypia és stratificatio, glandularis complexitás, gyakori mitosis, stromalis invasio Psammoma testek: koncentricus lamelleris calcium lerakódás (jobb prognosis) Molecular: gyakori mutáció a p53 and BRCA1 gének tekintetében Bilateralis ovariais serosus carcinoma solid serosus carcinoma cystadenocarcinoma
Mucinosus tumorok Az ovariális tumorok 15%-a, ritka pubertás vagy menopausa előtt 80%-a benignus, 10%-a borderline és10%-a carcinoma Összehasonlítva a serosus tumorokkal: több cysta, nagyobbak (25kg is lehet), gyakrabban unilateralis, sűrű nyákos anyaggal kitöltött cysták Mucinosus cystadenoma Micro: magas, columnaris, nem-ciliaris sejtek, basalis magokkal, bőséges intracellularis mucin Többnyire endocervicalis typus; néha intestinalis Mucinosus borderline tumorok Micro: villosus vagy tubular adenomákra emlékeztetnek; nem infiltrálnak
Mucinosus cystadenocarcinoma / carcinoma 77%-ban ovarialis metastasis, 23%-ban primer ovarialis, Primer vs ovarialis metastasis : unilateralis, "expansiv" növekedés, complex papillaris mintázat, > 10 cm, sima külső felszín, társuló teratoma, endometriosis Definitio: stromalis invasio különbözteti meg a borderline tumoroktól Túlélés: 95% ha stage 1 vs. 32% ha stages 2+ Távoli metastasis ritka Macro: primer tumorok általában unilateralisak, > 10 cm, sima tok, cysticus és solid területek egyenletes eloszlása Micro: stromalis invasion; solid növekedés, atypia,
Sex cord-stromalis tumorok Az ovarialis tumorok 5%-a, Az ovarian stromából származik, ami az embryonalis gonád sex cord részéből alakul Positiv immun: Müllerian inhibiting substance, alpha-inhibin (>95%) Granulosa sejtes tumor Follicularis granulosa sejtes irányú differentiatio 15 éves kor felett; 75%-ban hyperoestrogenismus van, Idő előtti pubertást okoz gyerekekben illetve metrorrhagiát, endometrialis hyperplasia / carcinoma és az emlő fibrocystás betegsége 10 éves túlélés >90%; lokalis recidíva lehet még 20 év után is 5-25% rizikó malignanitásra, szövettani jel nincs Micro: kicsi, monomorph, cuboidalis sejtek változó mintázattal, Call-Exner testek Call-Exner testek
Csíra sejtes tumorok Az ovarialis tumorok 20%-a; a here csírasejtes tumoraira emlékezetet Általában gyerekekben és fiatal felnőttekben Többnyire benignus cystikus tumorok de choriocarcinoma, dysgerminoma, embryonal carcinoma is lehet, Teratoma érett, éretlen (embryonalis vagy foetalis szövetre emlékeztet), malignus Teratoma-érett Csak kiérett szöveteket tartalmaz Többnyire fiatal nőkben (solid) vagy gyerekekben (cysticus) Nagyon jó prognosis, még ha van peritonealis implantátum akkor is Dermoid cysta: olyan teratoma mely normális bőrre emlékeztet; Micro: ectodermalis structurák 100%-ban, mesodermalis 93%,-ban endodermal 71%-ban; bőr és glialis szövet gyakori Struma ovarii Monodermalis teratoma ami csak érett pajzsmirigy szövetet tartalmaz