A farmakokinetika és farmakodinámia alapvető kérdései Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner
A gyógyszerek sorsa a szervezetben Gyógyszerészeti fázis hatóanyag felszabadulása a gyógyszerformulációból (szétesés, kioldódás) Farmakokinetikai fázis Abszorpció (felszívódás) Disztribúció (megoszlás) Metabolizmus (lebomlás) Elimináció/exkréció (kiürülés) Farmakodinamikai fázis klinikai hatás mellékhatás, toxikus hatás
A farmakokinetika és farmakodinamika fogalma A farmakokinetika a gyógyszerek szervezeten belüli sorsának jellemzésével foglalkozik: sematikusan: szervezet --> gyógyszer Elemzési-modellezési módszerei: kompartment-analízis (rekesz-modellek) nem-kompartmentes analízis élettani (biológiai) modell A farmakodinamika (farmakodinámia) a gyógyszer szervezetre kifejtett hatásával, a gyógyszerválasz folyamatával foglalkozik: sematikusan: gyógyszer --> szervezet
Kompartment-analízis = kompartment = rekesz Rekesz-modellek nem feltétlenül azonosak a szöveti rekeszekkel (v.ö. biológiai-élettani modell!) egy-, két- és három rekeszes modellekkel írhatóak le a vegyületek szervezeten belüli viselkedése
Egy-rekeszes modell A hatóanyag gyorsan eloszlik a rendelkezésre álló térben, és e térből kizárólag az elimináció révén távozhat. Egy-rekeszes modellel jellemezhető le pl. az összvíztérben gyorsan megoszló alkohol, illetve olyan adagolások, melyek során a gyógyszer közvetlenül a beadás helyszínén (folyadékterében) marad: pl. i.v. alkalmazást követően a vérpályában keringő plazmaexpander
Két-rekeszes modell A gyógyszer a centrális kompartmentet (pl. vérpálya) elhagyja és bejut a perifériás kompartmentbe (pl. célszerv). A megoszlás ütemét a rekeszek között különböző sebességi állandók, ú.n. mikrokonstansok (be- ill. kilépés az egyes rekeszekből) jellemzik.
Nem-kompartmentes analízis a különböző biológiai mintákban (testnedvek, excretumok) a gyógyszerbeadás óta eltelt idő függvényében meghatározott gyógyszer/metabolit-koncentráció értékek statisztikai elemzése, illetve e paraméterek grafikus megjelenítése a kinetikai (koncentrációidő) görbe formájában. alkalmazása: amikor a mért pontok nem írhatók le megfelelően a rekesz-modellekkel (pl. több helyről történő felszívódás, enterohepatikus körforgás)
Élettani (anatómiai, biológiai) modell túllép a rekesz-modellek élettani-szöveti rekeszeknek kevésbé megfelelő megközelítésén az anatómiai struktúráknak (szöveteknek, szerveknek stb.) valóságos szervezeti víztereket (vér-és nyirokkeringés, sejtközi vízterek stb.) feleltet meg nagyon számításigényes matematikai modellezése elterjedését költséges vizsgálómódszer-igénye gátolja (ú.n. funkcionális képalkotó eljárások: pl. PET = pozitron-emissziós tomográfia)
A legfontosabb közvetlenül mérhető és származtatott farmakokinetikai paraméterek maximális plazmakoncentráció (cmax ) maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (t max ) látszólagos megoszlási térfogat (Vd ) plazma koncentráció-időgörbe alatti terület (AUC = Area Under Curve) eliminációs felezési idő (t1/2 ) clearance (CL)
A koncentráció-idő görbe per os adagolásnál [Vereczkey L. 1992]
Látszólagos megoszlási térfogat #1 (Volume of Distribution) VD = D / C (alkalmazott gyógyszeradag / mért koncentráció ) a VD egy elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer megoszlik, s noha nem felelthető meg közvetlenül a szervezet folyadéktereinek, mértéke utal arra, hogy milyen távolra jut a szervezeten belül a gyógyszer 5 l = érpálya 10-20 l = extracellularis folyadék 20-40 = összvíztér >70 l = szöveti felhalmozódás
Látszólagos megoszlási térfogat #2 zsíroldékony vegyületek VD értéke magas: keresztülhaladnak a plazmán és az ECF-en, mire eljutnak a zsírsejtekig erős fehérjekötésben lévő vegyületek VD értéke alacsony, mert nehezen törnek át a capillarisokon, sejtmembránokon kedvezőtlen megoszlási térfogat - megítélése függ a farmakológiai hatástól: pl. a korai antihistaminok magas V D értékük és lipidoldékonyságuk miatt előszeretettel penetrálták a vér-agy gátat, közp. idegrendszeri mellékhatások okozva, holott kizárólagosan a plazmareceptorokhoz kellett volna kötődniük
Elimináció Clearance (CL) az a plazmamennyiség, amely egy adott eliminációs úton időegység alatt a gyógyszertől megtisztul mértékegysége tehát pl. ml / perc CLteljes test = CL vese + CL máj + CL tüdő + CL egyéb Eliminációs felezési idő (t1/2 ) adott helyen a gyógyszerkoncentráció felére csökkenéséhez szükséges időtartam
Egyensúlyi állapot #1 ismételt gyógyszeradagolás esetén, megfelelően megválasztott (az eliminációs felezési idővel összemérhető) adagolási időintervallum esetén a plazmaszint gyakorlatilag állandónak tekinthető határtékek: a csúcs- és maradék koncentráció között ingadozik ilyenkor a szervezetbe belépő és távozó (lebomló, kiürülő) gyógyszermennyiség egyenlő általában (3-5) t 1/2 időtartamú adagolás elégséges az egyensúly eléréséhez, s ugyanennyi kihagyás szükség a gyógyszer szervezetből való teljes (97%-os) távozásához kumuláció: digitalis, benzodiazepinek, nehézfémsók, barbiturátok
Egyensúlyi állapot #2 Plazmakoncentráció 7 6 5 4 3 2 1 0 Egyszeri telítő dózis + ismételt fenntartó dózisok Ismételt fenntartó dózisok Terápiás tartomány idő 0 5 10 15 20 25 30
Koncentráció-idő görbék, különböző adagolási típusoknál egyszeri i.v. adagolás folyamatos i.v. infusio egyszeri p.o. adagolás ismételt i.v. adagolás
Farmakodinamika Farmakológiai receptor = olyan intracelluláris vagy membránfehérje, amelyhez kapcsolódva a gyógyszer (ligandum) hatást vált ki: kívánatos (= therapiás) nemkívánatos mellékhatás toxikus hatás dózis-hatás összefüggése therapiás index = LD50 / ED 50
A gyógyszerek támadáspontja #1 receptorhatás ingerlés (pl. adrenerg szerek) gátlás (pl. H2 -antagonista savcsökkentők) kölcsönhatás transzportfolyamatokkal ioncsatorna-blokád (pl. Ca++ csatorna-blokkolók) transzportfehérje gátlása (pl. kacs-diuretikumok, thiazidok ) aktív transzport gátlása (pl. szívglycosidok)
A gyógyszerek támadáspontja #2 enzimaktivitás befolyásolása enzimgátlás (pl. nonszteroid gyulladásgátlók) enzimaktiválás (pl. fémionok Mg ++, Ca++) mikroorganizmusok anyagcseréjének gátlása sejfal-szintézis (pl. penicillin) fehérjeszintézis (pl. tetracyclinek) fólsavszintézis (pl. szulfonamidok) DNS-szintézis (pl. kinolonok)