A mikrocirkuláció jelentôsége artériás betegségekben

A mikrocirkuláció jelentôsége artériás betegségekben Farkas Katalin SIGNIFICANCE OF MICROCIRCULATION IN ARTERIAL DISEASES A mikrocirkuláció anatómiai entitás: az 50 µmnél kisebb átmérôjû erek arteriolák, kapillárisok és venulák területét foglalja magába; alapvetô feladata a szervek és szövetek anyagcseréjének biztosítása. A cardiovascularis betegségek kutatása során egyre több adat bizonyítja, hogy a mikrocirkuláció zavara fontos szerepet játszik az artériás betegségek patofiziológiájában. A diabetes mellitus szövôdményeinek kialakulásában jelentôsége már régóta ismert, de újabb kutatások a mikrocirkuláció szerepére utalnak a hypertonia és az atherosclerosis kialakulásában is. A mikrokeringés különbözô nem invazív eljárásokkal vizsgálható. A kapillármikroszkópos vizsgálat, a lézer-doppler-áramlásmérés, valamint a transcutan oxigéntenzió-mérés a tudományos kutatás mellett ma már a klinikai gyakorlatban is terjed. A lézer-doppler-vizsgálat lehetôséget nyújt a korai mûködészavar, illetve a microvascularis endotheldiszfunkció kimutatására, a kapillármikroszkópos vizsgálat elsôsorban az autoimmun betegségek diagnosztikájában nyújt segítséget. A transcutan oxigéntenzió-mérés a kritikus végtagi ischaemia diagnosztikájában használatos, alkalmas a prognózis megítélésére. Ezeket a speciális vizsgálatokat az érbetegekkel foglalkozó szakorvosok indikálhatják. A családorvosoknak kulcsszerepe van az érbetegek korai felismerésében, ebben a veszélyeztetett egyének egyszerû szûrôvizsgálata nyújt segítséget. Érbetegség gyanúja esetén a beteget belgyógyászati angiológiai vagy érsebészeti ambulanciára kell irányítani a további vizsgálatok, illetve terápiás javaslat céljából. A betegek konzervatív kezelésében a komplex cardiovascularis kockázat felderítését, csökkentését, a mikrocirkulációt javító gyógyszeres kezelés egészíti ki. mikrocirkuláció, endotheldiszfunkció, atherosclerosis, diabeteses microangiopathia The microvascular bed is an anatomical entity, which constitutes of blood vessels smaller than 50 µm (i.e. arterioles, capillaries and venules), and its major function is the nutritive perfusion of organs and tissues. In search of cardiovascular diseases, there are growing evidences that impaired microcirculation plays an important role in the patophysiology of arterial diseases. Beside the well known consequence of diabetic microangiopathy in the development of diabetic complications, new data support the role of microcirculation in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis, as well. There are different non-invasive methods for the investigation of the microcirculation. Capillarmicroscopy, laser doppler flowmetry and transcutaneous oxygen pressure measurement are used not only in the scientific research, but also in the clinical practice. Laser doppler flowmetry gives us the possibility to assess microvascular endothelial function and other early microcirculatory disturbances. Capillarmicroscopy is particularly useful in the diagnosis of different autoimmune diseases. Transcutaneous oxygen pressure measurement is mostly used in the diagnosis of critical limb ischemia, because it has proven prognostic relevance. Vascular specialist should prescribe all investigations. General practitioners play key role in the early diagnosis of vascular diseases that can be achieved through the screening of patients at risk for vascular disease. In case of suspected vascular disease, the patient should refer to angiology outpatient clinic, to decide further investigations and prescribe therapy. The conservative treatment includes the complex cardiovascular risk management supplemented with medication, acting on the microcirculation. microcirculation, endothelial function, atherosclerosis, diabetic microangiopathy dr. Farkas Katalin (levelezési cím/correspondence): Fôvárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Angiológiai Profil/ Szent Imre Teaching Hospital, Department of Angiology; H-1115 Budapest, Tétényi u. 12 16. E-mail: katalin.farkas@sztimrehosp.hu Érkezett: 2007. szeptember 31. Elfogadva: 2008. május 28. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége LAM 2008;18(8 9):577 583. 577

A szabályozásban kiemelkedô szerepet játszik a kis arteriolák ritmikus összehúzódása és a kiserek különbözô fiziológiás, illetve humorális stimulusokra adott vasoconstrictor és vasodilatator válasza. 1. TÁBLÁZAT A mikrocirkulációt alkotó erek átmérôje és a különbözô érterületek endothelialis felszínének mérete Ér Átmérô (µm) Arteriola 20 50 Kapilláris 5 10 Sinusoid 30 40 Venula 30 40 Érterület Felszín (cm 2 ) Aorta 156 Nagy artériák 3 333 Arteriolák 261 337 Venulák 879 989 Amikrocirkuláció anatómiai entitás: az 50 µmnél kisebb átmérôjû ereket [arteriolák, kapillárisok (sinusoidok) és venulák] foglalja magába és alapvetô szerepet játszik a szervek, szövetek anyagcseréjében (1. táblázat). A mikrocirkuláció biztosította nutritív keringést számos szabályozómechanizmus befolyásolja, ezek jelentôsen különbözhetnek egyes speciális érterületeken. A szabályozásban kiemelkedô szerepet játszik a kis arteriolák ritmikus összehúzódása (vasomotion) és a kiserek különbözô fiziológiás, illetve humorális stimulusokra adott vasoconstrictor és vasodilatator válasza. A megfelelô nutritív áramlásban jelentôs befolyásoló tényezôk a teljes vér, illetve a vörösvérsejtek haemorrheologiai tulajdonságai, a fehérvérsejtek adhéziója és a kapillárispermeabilitás is. Ez utóbbi nemcsak az érfal struktúrájától, hanem az arteriola és venula közötti hidrosztatikus nyomástól is függ, vagyis a véna tónusra adott arteriális válasz mértéke szintén befolyásolja a szöveti anyagcserét. A microvascularis endothelium struktúrájában jelentôs különbség mutatható ki a különbözô szervekben és szövetekben, illetve ezen belül egy adott érszegmentumnak megfelelôen is (1, 2). Az arteriolaátmérô csökkenésével párhuzamosan csökken az érfali simaizomsejtek száma és a kapillárisokat már csak egy, a bazális membránon elhelyezkedô endothelsejtréteg alkotja. A strukturális különbözôségbôl adódóan különbség figyelhetô meg a biokémiai mechanizmusokban; az arteriolaátmérô kisebbedésével például csökken a nitrogén-monoxid (NO) hatása a vasodilatatióra, illetve fokozódik az endothel által kiválasztott hiperpolarizáló faktor (EDHF) hatása (3). A strukturális heterogenitást támasztja alá az a tény is, hogy a fiziológiás permeabilitás kizárólag a kapillárisok venuláris végén figyelhetô meg. A mikrocirkulációt alkotó kiserek belsô felszíne mintegy 300-szorosa a nagyerek felületének (1. táblázat), ezért az újabb kutatások szerint a microvascularis endotheliumban zajló folyamatok a keringô mediátorok révén jelentôs szisztémás hatást is kifejthetnek (4). A cardiovascularis betegségek kutatása során egyre nagyobb figyelem irányul a mikrocirkuláció szerepének pontosabb megismerésére, amit a megjelenô tudományos közlemények növekvô száma is jelez. A microangiopathia jelentôsége már régóta ismert a diabetes mellitus szövôdményeinek kialakulásában, de újabb kutatások a mikrocirkuláció patofiziológiai jelentôségére utalnak a hypertonia és az atherosclerosis kialakulásában is. A mikrocirkuláció vizsgálata lehetôséget nyújt az endotheldiszfunkció kimutatására, emellett segítséget nyújthat a különbözô betegségek diagnosztikájában, a keringési zavar súlyosságának megítélésében, illetve a terápiás stratégia kialakításában, a mindennapi orvosi gyakorlatban is. Jelen közleményben bemutatom a diagnosztikus lehetôségeket, ismertetem azokat a családorvosi praxisban leggyakrabban elôforduló, artériás eredetû mikrokeringési zavarokat, amelyek gyanúja esetén a beteg még idôben szakorvoshoz irányítható. Klinikai vizsgálati lehetôségek A kiserek strukturális vagy funkcionális elváltozásainak nem invazív kimutatására viszonylag kevés humán vizsgálatokban alkalmazható, jól reprodukálható eljárás áll rendelkezésünkre. Kapillármikroszkópos vizsgálat Kapillármikroszkóppal a bôr, illetve a nyálkahártyát ellátó nutritív kapillárisok vizsgálhatók. Az angiológiai diagnosztikában a bôr hajszálereit vizsgáljuk, ezek legkönnyebben a körömszegélyen figyelhetôk meg. Az úgynevezett statikus vizsgálat során megállapítható a kapillárisok sûrûsége, elrendezôdése, az egyes kacsok hossza, átmérôje, alakja, lefutása, megfigyelhetô a kapillárisvéráramlás. A számítógéppel összekötött videomikroszkópos vizsgálat lehetôséget ad a kapillárisban keringô vörösvérsejtek áramlási sebességének mérésére, egyúttal mérhetô a különbözô provokációs tesztek (reaktív hyperaemia, hûtés) mikrokeringésre gyakorolt hatása. Fluoreszcein hozzáadása tovább javítja a dinamikus vizsgálat kontrasztját: ábrázolódik a fokozott permeabilitás okozta diffúzió, illetve az egyenetlen perfúzióeloszlás (5). Ortogonális polarizációs színképalkotás Az ortogonális polarizációs spectral imaging (OPS) új, nem invazív technológia; a hemoglobinabszorpciót alkalmazza a mikrocirkuláció direkt ábrázolására, polarizációsfény-technikával. A módszer alkalmas az érátmérô kvantitatív meghatározására, a vörösvértest áramlási 578 LAM 2008;18(8 9):577 583. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége

sebességének és funkcionális kapilláris sûrûségének megállapítására. A fehérvérsejt-aktiváció is monitorozható és értékelhetô. A készült kép a kapillármikroszkópos technikánál jobb kontrasztot biztosít, így a jobb képminôség pontosabb számítógépes feldolgozást tesz lehetôvé (6). Lézer-Doppler-áramlásmérés A lézer-doppler-áramlásmérés a Doppler-elven alapszik. A készülék által kibocsátott monokromatikus lézerfénynyaláb a vizsgált szövetben kismértékben elnyelôdik, illetve döntô mértékben visszaverôdik. A mozgó vörösvértestekrôl visszaverôdô fényhullám frekvenciája megváltozik; ez a változás arányos a vizsgált szövetrészletben mozgó vörösvértestek számával és átlagos mozgási sebességével. A visszaverôdô fényt detektor érzékeli, és a készülék a frekvenciaváltozással arányosan kiszámítja a vizsgált szövettérfogat kapillárisáramlását. A lézerfény penetrációjának mértéke a fényhullám frekvenciájától függ. A leggyakrabban alkalmazott frekvencia 633 810 nm között van, ez körülbelül 1 mm² felületen 1-1,5 mm mélyre hatol, így a vizsgált szerv leggyakrabban a bôr 1-1,5 köbmilliméterének keringését vizsgálja. Ebben a mélységben a nutritív kapillárisok, illetve a termoregulátor söntök áramlása vizsgálható. A bôr felszínén mért úgynevezett nyugalmi áramlás nagy variabilitása miatt változása csak bizonyos betegcsoportokban bizonyult diagnosztikus értékûnek, ezért a bôrkeringés diagnosztikájában különbözô tesztvizsgálatok terjedtek el, amelyek révén a lézer-doppler- (LD-) vizsgálat variabilitása csökken és specificitása nô (7). A leggyakrabban alkalmazott tesztek a posztokklúzív reaktív hyperaemia teszt (PORH), a venoarterialis reflex, illetve a lokális hûtés-melegítés hatásának vizsgálata. A lézer-doppler-vizsgálattal regisztrált nyugalmi áramlási görbén látható egy nagy amplitúdójú, alacsonyabb frekvenciájú hullámzás, ezt vasomotion jelenségnek nevezi a szakirodalom. A perfúzió periodikus változását egy adott frekvenciatartomány eloszlása jellemzi, az LD-spektrum frekvenciaanalízise (Fouriertranszformáció) lehetôvé teszi az alacsony vasomotionfrekvencia további felosztását, és így értékelhetôek az endothel-, illetve neurogén és miogén funkcióval összefüggô frekvenciatartományok (8). A bôr felszínén rögzített, egy pontban mérô (single point) készülékek mellett elterjedt az úgynevezett lézer-doppler perfúziós képalkotás (laser Doppler perfusion imaging) is, amely a bôrfelszín felett mérve szkennerként mûködik. Elônye, hogy nagyobb terület egyidejû vizsgálatára képes; mivel közvetlen bôrkontaktus nem szükséges, bôrelváltozások, fekélyek feletti mérésre is alkalmas. A lézer-doppler-vizsgálat lehetôséget nyújt a bôrbe iontoforézis révén juttatott vazoaktív anyagok mikrocirkulációra gyakorolt hatásának közvetlen mérésére. Az iontoforézissel a bôr kis területére bejuttatott acetil-kolin hatására lokális vasodilatatio jön létre és speciális LD-mérôfejjel közvetlenül detektálható a következményes áramlásfokozódás, ezáltal a vizsgálat lehetôséget nyújt az endothelfüggô vasodilatatio vizsgálatára szisztémás hatás nélkül, nem invazív módon. Az endotheldependens vasodilatatio összehasonlítható a nitroprusszid-nátrium mint direkt NO-donor endothelfüggetlen simaizom-relaxációt okozó hatásával (9). Transcutan oxigéntenzió-mérés Ez a módszer nem invazív módon teszi lehetôvé a szöveti oxigenizáció mérését a bôrben. A mérés során speciális kémiai elektródot rögzítünk a vizsgálandó bôrfelületre. Az elektróda melegíthetô, az ezáltal 43-44 C-ra felmelegített bôrterületen hyperaemia alakul ki, elôsegítve az oxigén bôrön keresztül folyó diffúzióját; a mért TcPO 2 így jól közelíti a vér parciális oxigéntenzióját (pao 2 ). A mérés indikációjától függôen szükségessé válhat több területen is érzékelô felhelyezése, emellett az alsó végtagon mért értéket egy általában mellkasi referenciaértékhez javasolt viszonyítani. A nyugalmi állapotban végzett méréseket speciális tesztekkel egészíthetjük ki, ilyenek a láb felemelése, terhelés és oxigénbelégzés. A referenciaponton mért normálérték általában 60-80 Hgmm között mozog; az ischaemiás területen mért 25 Hgmm alatti érték esetén rossz a prognózis. A keringési zavar súlyossága, illetve a már kialakult fekély gyógyulási hajlama a 2. táblázatban feltüntetett paraméterek alapján állapítható meg. A módszer alkalmas a gyógyszeres vagy mûtéti terápia hatásának mérésére. Rendszeres monitorozás esetén artériás és vénás betegségeknél is idôben felhívhatja a figyelmet a fokozódó szöveti hypoxiára (10). Feszülésmérô pletizmográfia A klinikai gyakorlatban az autoimmun betegségek diagnosztikájában a kapillármikroszkópos vizsgálat, valamint az amputációs szint meghatározására a transcutan oxigéntenziómérés terjedt el. Az úgynevezett strain gauge pletizmográfia a végtagi vérátáramlással összefüggô térfogatváltozást határozza meg nem invazív módon; az egész végtag térfogatváltozásáról nyújt adatokat. A mérés során a végtagot (általában a lábszárat) a legnagyobb körfogatánál egy higannyal telt vékony szilikongumi csôvel veszik körül (11). E szilikoncsôben lévô higanyoszlop hosszúságában beálló módosulás elektromos ellenállás-változást eredményez, amely arányos a végtag térfogatának növekedésével. Ily módon lehetôség nyílik arra, hogy a végtag teljes vérellátásának változását ml/100 ml szövet értékben megadják. Az úgynevezett vénakompressziós vizsgálattal a végtag vénás kiáramlása vizsgálható, emellett a módszer alkalmazható a kapillárisfiltráció mérésére is. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége LAM 2008;18(8 9):577 583. 579

2. TÁBLÁZAT Az ischaemia súlyosságának megállapítása transcutan oxigéntenzió-meghatározással Stádium TcPO 2 nyugalmi Végtag/mellkas index TcPO 2 -változás Végtag/mellkas index (Hgmm) lábfelemeléskor (Hgmm) változása lábfelemeléskor Normális vagy enyhe betegség >40 >0,6 <10 <0,2 Középsúlyos betegség >40 >0,6 >10 >0,2 Súlyos betegség <40 <0,6 TcPO2: transcutan oxigéntenzió Az artériás rendszerrel kapcsolatban elsôsorban a posztokkluzív reaktív hyperaemia vizsgálatában terjedt el, felvilágosítást nyújtva az artériás rendszer kapacitásáról. Az úgynevezett alkari modellben alkalmazva az endothelfunkció tudományos vizsgálatára használatos, mivel segítségével mérhetô az a. brachialisba beadott különbözô vazoaktív anyagok dilatátor hatása (12). A fenti eljárások közül a klinikai gyakorlatban elsôsorban a kapillármikroszkópos vizsgálat terjedt el (az autoimmun betegségek diagnosztikájában), illetve a transcutan oxigéntenzió-mérés használatos az amputációs szint meghatározására. Mikrocirkuláció-zavar artériás betegségekben Atherosclerosis A microvascularis endotheldiszfunkció kimutatására a lézer- Dopplervizsgálat terjedt el. Az atherosclerosis a nagyerek betegsége; kialakulásában alapvetô szerepe van a vascularis homeosztázis megbomlásának, az endotheldiszfunkciónak, amely vasoconstrictióhoz, fokozott thrombosiskészséghez és az érfali simaizomsejtek proliferációjához vezet. Az utóbbi évek kutatásai azt bizonyították, hogy a nagyerekben zajló, fehérvérsejt-infiltrációval és lipidlerakódással jellemezhetô folyamatban kulcsszerepet játszik a szisztémás gyulladásos válasz, amelyet a több érterületen fellépô endothelsejt-aktiváció és nagyszámú keringô, aktivált immunsejt és gyulladásos mediátor megjelenése jellemez. Különbözô cardiovascularis rizikótényezôk jelenléte esetén a fellépô oxidatív stressz hatására a microvascularis endothel aktiválódik, jóval megelôzve az atheromás elváltozások kialakulását (13). Hypercholesterinaemia esetén az arteriolákban csökken az endotheldependens vasodilatatio, ezzel egy idôben a venulákban fokozódik az adhéziós molekulák expressziója, fokozott fehérvérsejtés vérlemezke-adhézió figyelhetô meg. Ma még nem teljesen tisztázott, hogy a venulákban a hypercholesterinaemia hatására kialakuló gyulladásos és prothromboticus közeg hogyan váltja ki a hozzá tartozó arteriola csökkent vasodilatatiós képességét, amely aztán a kapilláris keringés csökkenéséhez vezet. Állatkísérletes adatok alapján a mechanizmus NO-függônek bizonyult és kialakulásában jelentôs szerepet játszanak a neutrophil leukocyták (14). Tekintettel a mikrokeringést alkotó erek rendkívül nagy endothelfelületére, az itt fellépô endothelsejt-aktiváció révén a keringésbe kerülô nagyszámú aktivált fehérvérsejt és thrombocyta, valamint a gyulladásos mediátorok szerepet játszhatnak a jelentôs áramlási terhelésnek kitett nagyerekben az érfali gyulladásos folyamatok megindításában vagy fokozásában (4). A microvascularis endotheldiszfunkció kimutatására a lézer-doppler-vizsgálat terjedt el. Az alkar bôrén nem invazív módon kimutattuk a posztokklúzív reaktív hyperaemia teszt és az acetil-kolin kiváltotta endothelfüggô vasodilatatio csökkenését hypertoniás betegek esetében (15); hasonló eredményeket közöltek más szerzôk hypercholesterinaemiában, diabetes mellitusban is (16, 17). A lézer-doppler-vizsgálat lehetôséget nyújt a terápia hatásának mérésére is, például statinkezelés hatására a posztokklúzív hyperaemia szignifikáns javulását igazolták (16). Egyelôre kevés adat ismert arra vonatkozóan, hogy az alkar bôrének mikrokeringésében észlelt elváltozások összefüggést mutatnak a cardiovascularis rizikóval; egy prospektív vizsgálatban végstádiumú vesebetegeken az abnormális LD-paraméterek megnövekedett cardiovascularis mortalitással jártak együtt, a Framingham- és Cardioriskbecslés alapján egyébként azonos rizikójú betegek esetében (18). Az atherosclerosis folyamatának progressziójával a mikrocirkuláció vizsgálatának másik aspektusa lép az elôtérbe: a szûkült vagy elzáródott ér által ellátott szövetek ischaemiájának diagnosztikája. Mivel az agy, illetve a coronariák mikrokeringése csak korlátozottan vizsgálható nem invazív módon, klinikai jelentôsége elsôsorban a perifériás érelzáródás okozta kritikus végtagischaemia diagnosztikájának van. Az ischaemia súlyosságának megállapítására alkalmas a kapillármikroszkópos vizsgálat, a kapilláris morfológia Fagrell szerinti osztályozása alapján (3. táblázat) (19). Lézer- 580 LAM 2008;18(8 9):577 583. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége

Dopplerrel vizsgálva, a végtagischaemia súlyosbodásával párhuzamosan számos szerzô kimutatta a vasomotion frekvenciájának emelkedését, amely érrekonstrukciót követôen normalizálódott. Az alsó végtagon végzett posztokklúzív reaktív hyperaemia teszt jól bevált az ischaemia súlyosságának megítélésében. Nyomásméréssel kombinált LD-méréssel megállapítható a digitális artériák szisztolés vérnyomása. Ischaemiás fekélyek gyógyulási hajlama a hagyományos Doppler-vizsgálattal végzett boka/kar index mérése alapján nem mindig ítélhetô meg. Jelentôs segítség ilyenkor a nutritív keringés állapotáról felvilágosítást nyújtó transcutan oxigéntenzió-mérés. A keringési zavar súlyossága, illetve a már kialakult nekrózis gyógyulási hajlama a 2. táblázatban feltüntetett paraméterek alapján állapítható meg (10). A tervezett mûtéti területen mért TcPO 2 -szint alapján hozható döntés az esetleges minor amputációról is, ez 25 Hgmm érték alatt nem javasolható. A fekélyek felett végzett LD-vizsgálattal a vénás és artériás eredetû fekély elkülöníthetô; mérhetô vele az elváltozás alatti terület vérellátása. A mikrocirkuláció vizsgálatával a konzervatív terápia hatékonysága is prognosztizálható a rekonstrukciós beavatkozásra alkalmatlan betegeken. Prosztaglandininfúzió adása alatt az ischaemiás területen LD-vel mérhetô a vasodilatatorkezelés hatására kialakuló áramlásfokozódás; ennek mértéke, illetve hiánya alapján eldönthetô, hogy a kezelést érdemes-e folytatni (20). Diabeteses angiopathia Az egyre hatékonyabb inzulinterápia bevezetése óta a diabetes mellitus prognózisát a szervi szövôdmények kialakulása határozza meg, amelyek patofiziológiai alapja a diabeteses mikroangiopathia. A mikrocirkuláció zavarának hátterében a kutatások több tényezô szerepét bizonyították: az érfal strukturális elváltozásai és megváltozott reaktivitása, valamint a keringô alakos elemek és az érfal közötti interakció egyaránt fontos szerepet játszanak (21). A kapilláris bazális membrán megvastagodását, a kapilláris lumenátmérô szûkülését, illetve az endothelsejtek külsô kerületének csökkenését elektronmikroszkópos vizsgálatok igazolták (22). A kapilláriskeringés károsodásának másik tényezôje az autonóm neuropathia következtében csökkent vasomotorfunkció, amely különbözô ingerekre adott csökkent vasodilatator, illetve vasoconstrictor válaszban nyilvánul meg (23). A strukturális és funkcionális károsodás miatt a kapillárisokban hiperperfúzió, emelkedett kapilláris nyomás és fokozott kapilláris permeabilitás alakul ki, ennek következtében csökken a szöveti oxigenizáció. A kapillárisokban kialakuló hiperperfúzió egyik fontos tényezôje a csökkent venoarterialis válasz. Ha egészséges egyén alsó végtagját vízszintesbôl függôleges helyzetbe hozzuk, a kapillárisokban az áramlás a prekapilláris arteriolák konstrikciója következtében jelentôsen csökken, vagyis a fokozott hidrosztatikus nyomás nem terheli a kapillárisokat (24). Diabetes 3. TÁBLÁZAT Az ischaemia súlyosságának megállapítása a kapillárismorfológia Fagrell szerinti osztályozása alapján Stádium Kapilláriselváltozás A nekrózis rizikója 0 Pont vagy vesszô alak, jó tónussal 5% 1 Mint a 0 stádiumban, de csökkent tónussal 5% 2 Kifejezett dilatatio, néha mikrotócsák 5% 3 Nehezen kivehetô kapillárisok (oedema, sclerosis) 15% 4 Kapillárisvérzések 15% 5 Csak kevés (<10) kapilláris látható 90% 6 Kapilláris nem látható 95% mellitusban ez a válasz jellegzetesen károsodott, különösen, ha diabeteses neuropathia is fennáll (25, 26). A kapilláris vénás szárán, illetve a venulákban kialakuló megnövekedett nyomás fokozott filtrációhoz és oedemaképzôdéshez vezet. Diabetesben különösen a korai fázisában a mikrocirkulációban hiperperfúzió figyelhetô meg; ezt elsôsorban az inzulinrezisztenciával hozzák összefüggésbe (27). Ez a hiperperfúzió azonban nem jelenti egyben a nutritív áramlás intakt voltát, mivel a rendelkezésre álló vizsgálóeljárások mint például az LD nem alkalmasak a kapilláris-, illetve söntkeringés elkülönítésére. Diabetesben kórosan átalakul a szöveti anyagcserében fontos szerepet játszó vasomotion is. Diabeteses neuropathiás betegek 82%-ánál figyelhetô meg a vasomotion defektusa, ez korrelációt mutat a szimpatikus diszfunkcióval (28), és szerepet játszhat a diabeteses láb szövôdmény kialakulásában. A diabeteses mikrokeringési zavarban fontos szerepet játszik a fokozott kapillárispermeabilitás, amelynek létrejöttében a krónikus hyperglykaemia és különösen a késôi glikációs termékek (AGE) felszaporodásának oki szerepe valószínûsíthetô (29). Az extravasalis térbe kerülô proteinek a bazális membrán abluminalis oldalán akkumulálódva, annak megvastagodását idézik elô. A fokozott permeabilitás ismert jelenség a diabeteses vese- (micro-, macroalbuminaemia) és retina- (exsudatum, maculaoedema) szövôdményekben is. Patofiziológiai szempontból mindezen kóros változások kialakulásában egyaránt felmerül a polyol anyagcsereút elôtérbe kerülése, a késôi glikációs termékek (AGE) felszaporodása, az oxidatív stressz, a haemorrheologiai eltérések, valamint genetikai tényezôk szerepe (30). A diabetes mellitusban szenvedô betegek döntô többségében kimutatható a bôr keringésének károsodása, ez a diabeteses láb klinikai megjelenésének egyik fontos összetevôje. A mikrokeringés diabetesre Atherosclerosisban a mikrocirkuláció vizsgálatával a szûkült vagy elzáródott ér által ellátott szövetek ischaemiája diagnosztizálható. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége LAM 2008;18(8 9):577 583. 581

4. TÁBLÁZAT jellemzô zavara szervspecificitást mutat, ugyanakkor adatok szólnak amellett, hogy a bôr kóros mikrokeringésének verifikálása alkalmas lehet a vese és szem érintettségének preklinikai kimutatására (31). Más cardiovascularis rizikóállapotokhoz hasonlóan, 2-es típusú diabetesben is kimutatható a szisztémás Diabeteses betegeken minden esetben javasolt a láb jellegzetes bôrés ízületi elváltozásainak vizsgálata, a pedalis artériás pulzus tapintása és a boka/kar index mérése. Perifériás érbetegség szempontjából veszélyeztetett egyének Meghatározott korcsoportban Bármilyen életkorban <50 éves, diabetes claudicatio intermittens és még egy rizikó- vagy nyugalmi lábfájdalom tényezô esetén alsó végtagi abnormális 50 69 év: legalább pulzuslelet egy ismert rizikó- egyéb ismert atherotényezô esetén sclerosis (a. coronaria, 70 év: egyéb rizikó- a. carotis, a. renalis) tényezôtôl függetlenül microvascularis endotheldiszfunkció (17). A diabeteses láb esetén kialakuló komplex mikrokeringés-zavar egyes alkotóelemei különbözô nem invazív eljárásokkal igazolhatók. A körömágy kapillármikroszkópos vizsgálatával a kapillárisok jellegzetes strukturális elváltozásai láthatók (tágult, tortuosus kapillárisok), mérhetô a funkcionális kapillárisdenzitás csökkenése (30). A mûködészavar kimutatására a különbözô provokációs tesztekkel kombinált LD-vizsgálat alkalmas, amellyel a csökkent vasoconstrictor és vasodilatatorválasz egyaránt kimutatható (32). Munkacsoportunk diabeteses betegeken végzett vizsgálata azt igazolta, hogy LD-vizsgálattal a diabeteses mikrokeringés zavara már korai, tünetmentes stádiumban kimutatható, amikor még más, hagyományos vizsgálóeljárásokkal nem tudunk igazolni vérkeringési zavart (33). A diabeteses láb mikrocirkulációjának értékelésében a transcutan oxigéntenzió a mikrokeringés nutritív hatékonyságát jelzô paraméter; a TcPO 2 csökkenése a bôrnekrózis kialakulásának veszélyét jelzi. A microangiopathia egyidejû macroangiopathia nélkül is szöveti hypoxiához vezethet; számos esetben e folyamat végsô következménye amputációt szükségessé tevô gangraena. A diabeteses betegek gondozásában fontos elôrelépést jelenthetne a láb veszélyeztetettségének korai kimutatására a mikrocirkulációs vizsgálatok szélesebb körû terjedése hazánkban. Lehetôségek a mindennapi gyakorlatban Az ismertetett diagnosztikus módszerek a tudományos kutatás területérôl fokozatosan terjednek el a mindennapi orvosi gyakorlatban. Magyarországon a szükséges mûszerek az elméleti intézetek mellett több belgyógyászati angiológiai és érsebészeti osztályon is megtalálhatók, de széles körben egyelôre nem hozzáférhetôek. A cél természetesen az, hogy a közeljövôben szervezôdô ércentrumokban a korszerû nagyér-diagnosztika mellett a mikrocirkuláció vizsgálatára is legyen mód. A vizsgálatok indikációját szakorvos (angiológus, diabetológus, érsebész, sebész) állítja fel valamilyen konkrét kérdés alapján. A jelenlegi gyakorlatban legtöbbször a kritikus végtagischaemia diagnosztikájában, illetve kezelésében alkalmazzuk ezeket az eljárásokat, mivel a legtöbb bizonyíték ezen a területen áll rendelkezésre. A korai elváltozások szûrésére sajnos a jelenlegi kapacitás nem elegendô. A családorvosi gyakorlatban az elsô lépés az artériás betegségek korai felismerése, a nagyérelváltozások felderítése, amely a veszélyeztetett egyének szûrôvizsgálatával válhat valóra (4. táblázat). A már dysbasiás tüneteket mutató betegek kiszûrésében speciális kérdôívek alkalmazása is segíthet. A perifériás érbetegség diagnózisa egyszerûen felállítható a boka/kar index meghatározásával: ez a boka magasságában, illetve a felkaron mért szisztolés vérnyomás hányadosa. A csökkent (<0,9) boka/kar index már önmagában cardiovascularis tünetek nélkül is nagy kockázatú állapotot jelez (34). Kóros boka/kar index vagy claudicatio intermittens esetén a beteget szakorvoshoz kell irányítani a további vizsgálatok, illetve terápia eldöntése céljából. Diabeteses betegeken életkortól függetlenül, minden esetben ajánlott a láb megtekintése (jellegzetes bôr és ízületi elváltozások), a pedalis artériás pulzus tapintása és a boka/kar index mérése (35). Ez utóbbi vizsgálat diabetesben nem mindig informatív, mivel a relatíve gyakran kialakuló Mönckeberg-féle mediasclerosis következtében, a nem komprimálható cruralis erek miatt a szisztolés vérnyomás a boka magasságában nem értékelhetô. Amennyiben a pedalis pulzusok nem tapinthatóak vagy alsó végtagi panaszok jelentkeznek, a beteget szintén angiológiai vagy érsebészeti vizsgálatra tanácsos irányítani. Az artériás betegségek kezelésének alapját a különbözô rizikótényezôk eliminálása, illetve kezelése képezi. A thrombocytaaggregáció-gátlás, az antihipertenzív, illetve statinkezelés, a megfelelô glykaemiás kontroll, a dohányzás felfüggesztése bizonyítottan csökkenti az érbetegségek progresszióját, a megfelelô célértékek tekintetében támaszkodni tudunk a III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzuskonferencia ajánlásaira (34). Alsó végtagi claudicatio esetén a kontrollált járásgyakorlat javítja legnagyobb mértékben a járástávolságot, emellett úgynevezett vazoaktív lényegében a mikrokeringést javító szerek adása is indokolt. Magyarországon ezek közül csak a pentoxifillin és a naftidrofuril van forgalomban, a cilostazol, sajnos, 582 LAM 2008;18(8 9):577 583. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége

nem. Fokozódó dysbasia vagy kritikus végtagischaemia kialakulása esetén amennyiben csak konzervatív terápia lehetséges mikrocirkulációt javító (fekvôbeteg-intézményekben végezhetô) haemodilutiós és haemorrheologiai kezelés is szükséges. A nem invazív diagnosztika fejlôdése lehetôséget nyújt a mikrocirkuláció szerv- és betegségspecifikus elváltozásainak felismerésére, és egyre nagyobb mértékben befolyásolja terápiás stratégiánkat az érbetegségek kezelésében. IRODALOM 1. Bundgaard M. Functional implications of structural differences between consecutive segments of microvascular endothelium. Microcirc Endothelium Lymphatics 1988;4:113-42. 2. Shimokawa H. The importance of the hyperpolarizing mechanism increases as the vessel size decreases in endothelium-dependent relaxations in rat mesenteric circulation. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:703-11. 3. Pohl U, de Wit C. A unique role of NO in the control of blood flow. News Physiol Sci 1999;14:74-80. 4. Stokes KY, Granger DN. The microcirculation: a motor for the systemic inflammatory response and large vessel disease induced by hypercholesterolaemia? J Physiol 2005;562(Pt 3):647-53. 5. Hern S, Mortimer PS. Visualization of dermal blood vessels capillaroscopy. Clin Exp Dermatol 1999;24:473-8. 6. Mathura KR, Vollebregt KC, Boer K, De Graaff JC, Ubbink DT, Ince C. Comparison of OPS imaging and conventional capillary microscopy to study the human microcirculation. J Appl Physiol 2001;91(1):74-8. 7. Alexander MA, Schabauer MD, Thom W. Rooke: cutaneous laser Doppler flowmetry: applikations and findings. Mayo Clin Proc 1994;69:564-74. 8. Rossi M, Carpi A, Galetta F, Franzoni F, Santoro G. The investigation of skin blood flowmotion: a new approach to study the microcirculatory impairment in vascular diseases? Biomed Pharmacother 2006;60(8):437-42. 9. Morris SJ, Shore AC. Skin blood flow responses to the iontophoresis of acetilcholine and sodium nitroprusside in man: possible mechanisms. J Physiol (Lond) 1996;496:531-42. 10. Sheffield PJ. Measuring tissue oxygen tension: a review. Undersea Hyperb Med 1998;25(3):179-88. 11. Whitney RJ. The measurement of changes in human limb-volume by means of a mercury-inrubber strain gauge. J Physiol 1949; 109(1-2):Proc, 5. 12. Clarke RS, Ginsburg J, Hellon RF. Use of the strain gauge plethysmograph in assessing the effect of certain drugs on the blood flow through the skin and muscle of the human forearm. J Physiol 1958;140(2):318-26. 13. Gauthier TW, Scalia R, Murohara T, Guo JP, Lefer AM. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15(10):1652-9. 14. Nellore K, Harris NR. L-arginine and antineutrophil serum enable venular control of capillary perfusion in hypercholesterolemic rats. Microcirculation 2002;9(6):477-85. 15. Farkas K, Kolossváry E, Járai Z, Nemcsik J, Farsang Cs. Noninvasive assessment of microvascular function by laser Doppler flowmetry in patients with essential hypertension. Atherosclerosis 2004;173:97-102. 16. Binggeli C, Spieker LE, Corti R, Sudano I, Stojanovic V, Hayoz D, et al. Statins enhance postischemic hyperemia in the skin circulation of hypercholesterolemic patients: a monitoring test of endothelial dysfunction for clinical practice? J Am Coll Cardiol 2003;42(1):71-7. 17. Morris SJ, Shore AC, Tooke JE. Responses of the skin microcirculation to acetilcholine and sodium nitroprusside in patients with NIDDM. Diabetologia 1995;38:1337-44. 18. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O Riordan E, Thompson C, Adler S, et al. Laser Doppler flowmetry detection of endothelial dysfunction in end-stage renal disease patients: correlation with cardiovascular risk. Kidney Int 2006;70(1):157-64. 19. Fagrell B. Vital capillary microscopy A clinical method for studying changes of the nutritional skin capillaries in legs with arteriosclerosis obliterans. Scand J Clin Lab Invest 1973. Suppl. 133. 20. De Sanctis MT, Incandela L, Iacobitti P. Responders and nonresponders to PGE1 and alpha-cyclodextrin. Minerva Cardioangiol 1998 ;46(10Suppl1):31-6. 21. Kollros PR, Konkle BA. Microvascular disease in diabetes mellitus. J Cardiovasc Risk 1997;4:70-5. 22. Rayman G, Malik RA, Sharma AK, Day J. Microvascular response to tissue injury and capillary ultrastructure in the foot skin of type I diabetic patients. Clin Sci (Colch) 1995;89:467-74. 23. Saponaro A, Martinez R, Gaudio M, Dragagna G, Leggio F, Cangelosi MM. Cutaneous microcirculation and diabetic disease. A functional and flowmetry study in subjects with diabetes mellitus type 2. Cardiologia 1993;38:317-21. 24. Hassan AA, Tooke JE. Mechanism of the postural vasoconstrictor response in the human foot. Clin Sci 1988;75(4):379-87. 25. Tooke JE. Microvascular function in human diabetes. A physiological perspective. Diabetes 1995;44:721-6. 26. Belcaro G, Nicolaides AN. The venoarteriolar response in diabetics. Angiology 1991;42:827. 27. Stern MP, Morales PA, Haffner SM, Valdez RA. Hyperdynamic circulation and the insulin resistance syndrome ( Syndrome X ). Hypertension 1992;20:802-8. 28. Meyer MF, Rose CJ, Hulsmann JO, Schatz H, Pfohl M. Impaired 0.16 Hz vasomotion assessed by laser Doppler Anemometry as an early index of peripheral sympathetic neuropathy in diabetes. Microvasc Res 2003;65:88-95. 29. Svensjo E, Cyrino F, Michoud E, Ruggiero D, Bouskela E, Wiernsperger N. Vascular permeability increase as induced by histamine or bradykinin is enhanced by advanced glycation endproducts (AGEs). J Diabetes Complic 1999;13:187-90. 30. Wiernsperger NF, Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication. Diabetes Metab 2003;29(4 Pt 2):6S77-87. 31. Balabolkin MI, Mamaeva GG, Troshina EA. Use of laser doppler flowmeter for the early diagnosis of diabetic microangiopathies. Probl Endokronol (osk). 1994;40:19-20. 32. Kolossváry E, Farkas K, Stella P, Farsang Cs. A bôr mikrokeringésének vizsgálata diabetes mellitusban, Lézer-doppler-vizsgálóeljárással. LAM 2003;13(4):282-7. 33. Farkas K, Kolossváry E, Járai Z, Dolgos L, Farsang Cs. Diabeteses microangiopathia kimutatása laser Doppler vizsgálattal. Érbetegségek 1997;IV:3. 34. III. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia a kardiovaszkuláris betegségek megelôzésérôl és preventív kezelésérôl. Metabolizmus 2008; SupplA:3-94. 35. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28(1):88-136. Farkas: A mikrocirkuláció jelentôsége LAM 2008;18(8 9):577 583. 583