ALLERGIÁS BETEGSÉGEK EPIDEMIOLÓGIÁJA, KORSZERŰ THERÁPIÁJA

ALLERGIÁS BETEGSÉGEK EPIDEMIOLÓGIÁJA, KORSZERŰ THERÁPIÁJA Dr. Csoma Zsuzsanna, Ph.D. Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Klinikai immunológia, allergológia szakvizsga előkészítő tanfolyam. 2018.10.16.

AZ ALLERGIA DEFINÍCIÓJA Allergén specifikus túlérzékenység, melyet immunológiai folyamatok eredményeznek. Pirquet 1906 A szervezet megváltozott reakciója, mely specifikus Ring J. Atlas of Allergy EAACI 2014

ALLERGIÁVAL KAPCSOLATOS FOGALMAK Az allergia önmagában nem betegség, hanem egy mechanizmus, amely betegséghez vezet. Csaknem valamennyi szervet érintheti, leggyakrabban a bőrt és nyálkahártyákat. Ring J. Atlas of Allergy EAACI 2014

SZENZITIZÁCIÓ Expozíció időpontja A fehérjék tulajdonságai Dózis Körülmények (környezetszennyezettség, mikróbák, paraziták, diéta, életmód) van Ree R. Atlas of Allergy EAACI 2014

ALLERGÉNEK STRUKTÚRÁJA ÉS MŰKÖDÉSE van Ree R. Atlas of Allergy, EAACI 2014

ALLERGÉN KERESZTREAKTIVITÁS IgE és T-sejt epitopok átfedése Inhalatív és táplálék allergének - OAS Bet v 1-nyírfa pollen major allergén Mal d 1 alma Pru av 1 cseresznye Gly m 4 szója Ara h 8 - mogyoró (ekzema rosszabbodhat a pollenszezonban) Boyle B. Atlas of Allergy EAACI 2014

ALLERGIÁS BETEGSÉGEK Allergiás rhinitis Conjunctivitis Asthma Anaphylaxia Atopiás dermatitis Urticaria Angioedema Allergiás kontact dermatitis

ALLERGÉNEK ÉS ALLERGIÁS BETEGSÉGEK AZ ALLERGIA: SZISZTÉMÁS BETEGSÉG HELYI VÁLASSZAL

ALLERGIA EPIDÉMIA Prevalencia Életvitel változása Tudatosság A diagnosztika fejlődése Doryńska A. EAACI, 2011. ISAAC Steering Committee

AZ ALLERGIA KIALAKULÁSA Genetikai hajlam Allergén szenzitizáció Trigger faktorok A fetus T sejtjei már képesek allergén stimulációra reagálni Alacsony Th1 citokin termelés 12 hónapos korban összefüggést mutatott 6 éves korban a légúti allergénekre mutatott szenzitizációval Martinez FD, et al. JACI 1995;96:652 660.

Iparilag fejlett országok Fejlődő országok 20% asthma 20% ekcema 30% allergiás rhinitis Nyugati életstílus Egyéni faktorok (?) A nagy városokban hasonló arányok Urban-rural grádiens

CSALÁDI ASZTMA ANAMNÉZIS KUMULATÍV ALLERGIA INCIDENCIA

Heinzmann A. EAACI, 2012.

KOMPLEX GENETIKA gene 2 gene 1 gene 2 gene 3 gene 1 environment gene 1 gene 3 asthma egészséges asthma poligénes inkomplett penetráció fenokópia arány (környezet ind. fenotípus) Heinzmann A. EAACI, 2012.

GENETIKAI RIZIKÓ ASTHMÁBAN Egy-egy genetikai variáció izolált rizikója alacsony (OR 1-2) A variációk interakciójának lehet reális hatása Gudbjartsson DF. Nat Genet. 2009;41(3):342-7. Kabesch M et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):269-74.

Asthma gének nagyon gyakran génjei még: Más krónikus gyulladásos betegségeknek: -Rheumatoid arthritis, Crohn disease, psoriasis -Fertőző betegségeknek: -RSV bronchiolitis, féreg fertőzések, szepszis IL-13, fontos Th2 citokin, (allergiás) gyulladásos folyamatok és még IL-13 polimorfizmus asthma heightened IgE levels atopic dermatitis onchocerciasis rheumatoid arthritis RSV bronchiolitis Bronchopulmonary dysplasia Colorectal cancer and many more Ellentétes hatás

S. Weidinger, R. S. Chinthrajah Atlas of Alllergy, 2014, EAACI GENETIKAI PREDISZPOZÍCIÓ, EPIGENETIKA

S. Weidinger, R. S. Chinthrajah Atlas of Alllergy, 2014, EAACI TRANSZGERERÁCIÓS MODELL

ALLERGIÁS ÉS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁBAN SZEREPET JÁTSZÓ TÉNYEZŐK Plotz PH. ARTHRITIS&RHEUMATOLOGY 66:.11, 2014,pp2915 2920

AZ ASTHMA IMMUNBIOLÓGIÁJA ANTIGÉN STIMULÁCIÓ APC IL-12 Th1 IL-2, IFN- CELLULÁRIS IMMUNITÁS CYTOLYTIKUS AKTIVITÁS IL-2 Naív CD4 T-sejt Aktivált Th0 IL-4 Th2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, HUMORALIS IMMUNITÁS ELLENANYAGOK ALLERGIA HIGIÉNIA ELMÉLET Herjavecz I., 2004, Melánia

THE HYGIENE HYPOTHESIS, 1990 S Th1 Th1 Th2 Th2 Bakteriális fertőzések Allergia Strachan (1989, BMJ 299:1259) Hay fever, hygiene and household size

A TREG SEJTEK VALAMENNYI T SEJT EFFEKTOR FUNKCIÓT GÁTOLNAK

MÓDOSÍTOTT HYGIENE HYPOTHESIS, 2003 T reg Autoimmunity and/or Allergy Th17 Th1 Th2 Anti-inflammation Pro-inflammation Commensal Microbiota Nonpathogenic Mycobacteria Early-life Endotoxin Chronic Helminths TLR4/CD14 alleles Low Endotoxin Early-life Antibiotics Acute Helminth Infection Reguláló T sejtek (Tregs) a Th1 és Th2 folyamatokat is képesek gátolni

Az emberi szervezet számos baktériumot hordoz Grice et al 2011 Bőr Bél Húgyutak Légutak

MICROBIOM FIZIOLÓGIÁS FUNKCIÓI Sejtnövekedés szabályozása, Sérüléseket követő helyreállítása, Barrier funkció fenntartása, Immunrendszer működésének indukálása, szabályozásában. A nyálkahártyához asszociált immunszisztéma: - Szerepe van ennek a rendszernek a fenntartásában, - Az innen érkező ingerek részt vesznek az immunválasz szabályozásában. G Hufnagel, ERS 2012

Allergia Abrahamsson TR.. Pediatric Research..2015, Vol. 77./1: 214-19. Microbiomeimmunológiai kórképek Geuking M. ut Microbes 2014, 5:3, 411 418.

HAGYOMÁNYOS MÓDSZEREKKEL IDENTIFIKÁLHATÓ TÖRZSEK Gyerekek n=25 Felnőttek Bittar et al 2008 Staley a 985 Annual Review of Microbiology 39 pp 321-346 A mikroorganizmusok ~5 % -a tenyészthető, ami függ a környezettől, a mintától és az erőfeszítésektől. The Great Plate Count Anomaly

Bittar et al 2008 MOLEKULÁRIS DIAGNÓZIS

MIKROBÁK A LÉGUTAK KÜLÖNBÖZŐ SZINTJEIN Az orr eltérő a légúti rendszer további területeitől. A normális oropharynx hasonló az alsó légutakhoz Légúti betegégek esetén eltér az egészségesektől. A dohányzás befolyásolja. A környezet szintén befolyásolja. Be lehet avatkozni? Phyla LUL OP NO SE P* LUL vs. OP P LUL vs. nose Proteobacteria 302 230 207 2.08E-03 P OP vs. Nose Bacteroidetes 392 459 138 1.82E-35 1.98E-50 Firmicutes 297 347 447 1.44E-07 7.57E-03 Fusobacteria 38 18 34 Actinobacteria 34 45 253 4.23E-44 6.30E-39 Others 5 1 2 Genera Actinobacteria / Corynebacterium 6 0 171 2.36E-42 1.53E-52 Other Actinobacteria 28 45 82 4.25E-04 Bacteroidetes / Prevotella 330 423 121 2.36E-26 1.93E-47 Other Bacteroidetes 62 36 17 3.91E-04 Firmicutes / Staphylococcus 9 0 277 4.38E-74 1.46E-90 Firmicutes / Streptococcus 110 106 65 Firmicutes / Veillonella 104 184 49 6.02E-03 1.03E-02 1.04E-17 Other Firmicutes 74 57 56 Proteobacteria / Haemophilus 167 60 24 1.39E-11 9.30E-27 2.69E-01 Proteobacteria / Neisseria 79 167 69 3.17E-05 1.28E+03 7.39E-08 Other Proteobacteria 56 3 114 5.59E-11 1.51E-02 1.15E-28 Others Hilty M. PLoS ONE 2010; 5(1): e8578

Korábbi vizsgálatok eredményéből tudjuk, hogy a természeti környezetben felnövő gyermekeknél jóval alacsonyabb az asztma és egyéb allergiás betegségek előfordulása, de ugyanígy az autoimmun betegségek megjelenése is. von Mutius, Vercelli Nat Rev Immunol 2010

Microba expozíció fordítottan arányos az asztma valószínűségével Az eddigi vizsgálati eredmények alapján úgy tűnik, hogy míg a környezeti mikroba expozíció és ennek diverzitása protektív az asztma kialakulására nézve ugyanakkor bizonyos légúti baktériumokkal való kolonizáció fokozza a betegség kockázatát, sőt kialakult betegségnél befolyásolja annak szteroid érzékenységét. Ege et al, NEJM 2011 E. Mutius EAACI,2011

A matracok endotoxin tartalma-atopia, sipoló légzés ALEX Study. Braun-Fahrländer et al. NEJM 2002 De ellentmondásos adatok: véd, nem befolyásolja, növeli O Neill, Science 2004

ENDOTOXINOK SZEREPE ASTHMÁBAN Herjavecz I., 2004, Melánia

ALLERGIA EPIDÉMIA, KÖRNYEZETI FAKTOROK Az eredmények azonban ellentmondásosak Breast Feeding Protects (Kull et al, JACI 2005;116:657-61) Increases the risk (Sears et al, Lancet 2002;360:901-7) Does not matter (Burgess et al, Pediatrics 2006;117:e787-92) Cat ownership Good (Hesselmar et al, CEA 1999;29:611-7) Bad (Noertjojo et al, JACI 1999;103:60-65) Does not matter (Rhodes et al, JACI 2001;108:720-5)

Légúti allergiás betegségek PREVALENCIA EURÓPÁBAN Allergiás rhinitis (klinikai vizsgálattal prevalenciája Európában Dahl,R., et al, Respir.Med. 2004; 98(5):398-403. Bauchau et al Eur Respir J. 2004 Nov;24(5):758-64

SZENZITIZÁCIÓ Spec-IgE / SPT Rizikó faktor A szenzitizációnak lehet relevanciája a klinikai tünetek szempontjából, de nem biztos, hogy van. Az allergiás szenzitizáció és az allergia kettőssége magyarázható az IgE és a szérum blokkoló IgG faktorok kvalitatív jellemzőivel.! A szenzitizáció sokkal általánosabb, mint az allergiás betegség Arshad SH et al. Pediatrics 2001

A betegség előretörése összefügg az IgE szenzitizációval (felnőttek) Ez a jelenség folytatódhat még egy ideig, különösen a fűpollen IgE szenzitivációjában ECRHS European Community Respiratory Health Survey Felnőtt (n>13,000), 1990 to 2002 Jarvis et al, J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):675-82. Prevalencia Bőrpróba sige Linneberg et al, Allergy. 2000 Aug;55(8):767-72 Linneberg et al, J Allergy Clin Immunol 2000;106:247-52

Prevalence (%) 20 15 25 1973 1988 ALLERGIA GYERMEKKORBAN (EURÓPA) 10 5 0 Asthma Wheeze Hay fever 12 months Eczema 2003 Prevalence (%) 25 20 15 10 1995-97 2001-03 Wales, 1973-2003 Burr et al, Thorax. 2006 Apr;61(4): 296-9 5 0 12-year-olds in Wales Asthma Wheeze Hay fever Eczema 12 months Austria, 1995-2003 Schernhammer et al, Pediatr Allergy Immunol. 2008,19:125-31 IgE szensitizáció prevalenciája 13-14 éves kor, Svájc Swiss Study on Childhood Allergy and Respiratory symptoms (SCARPOL) Braun-Fahrländer et al, Eur Respir J. 2004 Mar;23(3):407-13

AZ ALLERGIA KOR-SPECIFIKUS PREVALENCIÁJA (DÁNIA) Exp Allergy. 2002 Dec;32(12):1702-5

Birth cohorts Allergiás betegségek természetes lefolyása Allergiás menetelés Wahn U, Liu AH

German Multicenter Allergy Study (MAS) 1314 newborn 499 (atopy risk +) 815 (no risk ) follow up at 1, 3, 6, 12, & 18 mo yearly up to 10 Spec IgE meghatározás + atopiás szenzitizáció és asthma kialakulás kockázatának vizsgálata cow s milk, egg white, soy bean, Wheat, D. pteronyssinus, Cat & dog dander, grass & birch pollen korai késői Sensitization 2yrs (<) 7yrs (=) never - - transiently + - late-onset - + persistently + + Illi S et al JACI 2001

Tej, tojás Szója, búza SZENZITIZÁCIÓ LÉGÚTI ÉS ALIMENT. ALLERGÉNEKKEL 16 éves korra tej 79%-ban, búza 96%-ban megszűnik. Perzisztáló allergiában magasabb IgE szint minden életkorban, 5 mm SPT átmérő, lassabb változás. Asthma, rhinitis kedvezőtlen Prediktív faktora outdoors Skripak JM et al JACI 2007 Kotaniemi-Syrjänen A et al PAI 2010 indoors Kulig M et al, JACI 1999 Sampson HA et al, J Pediatr 1989

szenzitizáció étel allergénnel <2 év, ± légúti. Asthma rizikó szenzitizáció légúti allergénnel <2 év étel all. szenz. nélkül Asthma rizikó 7 éves korban szenzitizáció légúti allergénnel Asthma rizikó étel allergén szenz. nélkül (OR= 3.44) étel allergén szenzitizációval (OR= 9.43) 7 éves korban étel allergén szenzitizáció, inhalált allergén nélkül. Asthma rizikó A korai szenzitizáció hatása a hangsúlyosabb Szenzitizáció indor allergénekkel: rossz tüdőfunkció, asthma Iskolás korra Sherrill D et al. CEA 1999 Illi S et al, Lancet 2006 Matricardi PM et al, CEA 2009

ÖRÖKLÖTT RIZIKÓ Perzisztáló szenzitizáció+ asthmára / atópiára pozitív szülői kórtörténet Magasabb rizikó az asthma kialakulására, 7 éves korra (OR, 15.56)

POLISZENZITIZÁCIÓ kereszt-szenzitizáció hasonló allergénekre, co-szenzitizáció az adott környezetben jelen levő allergénekre, vagy egyszerűen a beteg háttér atopiás potenciálját fejezi ki. Baatenburg de Jong et al. PAI 2010

Sp-IgE 3115/9044 gyermeknél, tehéntej, tojás, búza, szója, hal, földi mogyoró, mogyoró házipor, füvek-fák pollenjei, állati szőrök, gombák. Sp-IgE Baatenburg de Jong et al. PAI 2010 Totál szérum IgE szint különböző szenzitizáció melllett

A legalább egy allergénre szenzitizáltak aránya Szenzitizáció étel allergénekre 4 éves kor alatt volt a leggyakoribb A poliszenzitizáció 4 és 11 éves kor között volt a leggyakoribb nincs egy kettő v. több Polysens-asthma rizikó Baatenburg de Jong et al. PAI 2010

THE MELBOURNE ATOPY COHORT STUDY (MACS) 620 csecsemő, atopiás betegség az anamnézisben. Bőrpróba (6, 12, 24 hónap). Asthma and AR tünetei 6 és 7 éves korban. % 31.8 19 28.7 20.5 atopic eczema nonatopic eczema asymptomatic sensitized asymptomatic non-sensitized Atópiás ekcéma az első 2 életévben: Magasabb asthma rizikó (OR = 3.52) Magasabb AR rizikó (OR = 2.91) Nem atópiás ekcéma esetén ez az összefüggés nem áll fenn Lowe AJ et al. CEA 2007

RHINITIS ASTHMA? Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a rhinitis befolyásolhatja asthma kialakulását, de a háttér folyamatok teljes mélységben nem ismertek (epidemiológiai adatok is). A rhinitis az asthma rizikó faktora Genetikai faktorok, környezeti tényezők, az egyén specifikus reakciói. A gyulladásos folyamatok és a háttér mechanizmusok sok ponton hasonlóak. Van Cauwenberge P, GA2LEN, Rhinology. 2007 45(2):112-21 Cruz et al, Allergy 2007: 62 (Suppl. 84): 1 41 Az asthmások 80%-nak van rhinitises panasza A rhinitises beteget 20-40%-nak van asthmája Egységes stratégia

PREVENCIÓS LEHETŐSÉGEK IgE termelődés gátlása (primer) A szenzitizációt követően a betegség kialakulásnak gátlása (szekunder) A betegség tüneteinek kontrollálása (tercier) Zeiger et al 2003

PREVENTION OF ALLERGIC ASTHMA Primary prevention Allergen avoidance prevention of allergic sensitisation and symptoms Prevention by infant allergen vaccination (ITN) Secondary prevention ETAC/EPAAC prevention of asthma in AD children (antihistamines) Immunotherapy prevention of asthma in rhinitis (PAT) prevention of new allergies Tertiary prevention START prevention of asthma exacerbations (steroids) Jaconsen L, EAACI, 2012.

EARLY ENVIRONMENTAL AND IMMUNOLOGICAL FACTORS Avoidance of allergen exposure is only partially successful in prevention of IgE sensitization. Avoidance is difficult to implement, benefits are small, and long-term effects are doubtful. Infants at high allergy risk may benefit through avoidance of house dust mites, pets and cockroaches during the first year of life. Early exposure may, in some individuals, result in immunologic tolerance. Prevention of Allergy and Allergic Asthma WHO/WAO Geneva, 2002

NO PREVENTIVE EFFECT ON ASTHMA BY PHARMACOTHERAPY Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial: first results of ETAC. Early Treatment of the Atopic Child. Pediatr Allergy Immunol 1998 Aug;9(3):116-24. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, Mauger DT, Boehmer SJ, Szefler SJ, et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354(19):1985-97. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354(19):1998-2005. Fluticosone, 88 g bd Placebo Jaconsen L, EAACI, 2012. Guilbert TW et al. N Eng J Med 2006; 354: 1985-7 N=285, aged 2-3 yrs

OKI THERÁPIA Jutel M. J Allergy Clin Immunol 2016;137:358-68.)

1911 Az allegénspecifikus immuntherápia hatékonysága szezonális allergiás náthában 1954 Leonard Noon and John Freeman The Lancet June 10,1911 Az első kettős-vak, placebo kontrollált vizsgálat hatékonynak találja a kezelést rhinitisben és asztmában 1954-2004 Frankland AW, Augustin R: Lancet, 1954. Számos randomizált, kontrollált vizsgálat igazolja rhinitisben és asztmában a pollenekkel, házipor- atkával, macskaszőrrel végzett AIT klinikai hatékonyságát különböző vizsgálati végpontokon (tüneti score, gyógyszerfogyasztás, nasalis és bronchiális hiperreaktivitás) Ezek meta-analízise alapján Ia. szintű evidenciák születtek, amelyeket az ARIA dokumentum (2001) elfogad és ennek alapján állítja fel az indikációkat

A sc. AIT biztonságossága 1957-1986 között UK-ban a desensitizáló vaccina kezelés 26 halálos végű anaphylaxiát provokált Committee on Safety of Medicine, Br Med J 1986;293:948 Az USA-ban 1988-2003 között az AIT injekciók okozta fatalis reakciók aránya nem változott, évente 3-4 halálos végű anaphylaxiát közölnek Casale TB. Status of IT. Current and future. Editorial J Allergy Clin Immunol 2004;113:1036-1039. 1950-80 sötét időszak : mellékhatásoktól való félelem

1980-2000 SLIT kifejlesztése és megjelenése a nemzetközi ajánlásokban EAACI guidelines (1997) The use of sublingual immunotherapy justified in clinical practice on the basis of proven efficacy WHO guidelines (1998) Reviewed the then 8 RCTs of SLIT, concluded SLIT may be considered as a viable alternative to the injection route in adults

2004 British asthma guideline 1. AIT, mint prevenció: nincs kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatokkal igazolva, hogy az AIT megelőzné az új allergénekkel való szenzitizálódást 2. Nincsenek megfelelően kontrollált vizsgálatok, amelyek direkt módon hasonlítanák össze a gyógyszeres asztma kezelés és az AIT hatékonyságát 3. A kockázat/haszon arány felméréséhez további vizsgálatok szükségesek

2012. One hundred years of allergen immunotherapy European Academy of Allergy and Clinical Immunology celebration: review of unanswered questions. In the 100 years since allergen immunotherapy was introduced by Leonard Noon, this treatment has been developed and refined and is now practiced routinely to treat allergic individuals worldwide. The efficacy and safety of allergen immunotherapy have been demonstrated in a number of clinical studies, and advances in laboratory techniques and our knowledge of immunology have taught us a great deal about the underlying mechanisms involved. However, despite these considerable advances, there are a number of questions that remain unanswered Calderón M, Cardona V, Demoly P; EAACI 100 Years of Immunotherapy Experts Panel. Allergy. 2012 Apr;67(4):462-76. doi: 10.1111/j.1398-9995.2012.02785.x

Is it really possible to unify allergen units? 2012. Is there a real dose efficacy and dose safety relationship? Is a particular schedule better than another? Is allergen immunotherapy effective and safe in polysensitized patients? Are the new modalities of allergen immunotherapy realistic? Is there evidence for long-term efficacy and preventive effect of allergen immunotherapy? Calderón M, Cardona V, Demoly P; EAACI 100 Years of Immunotherapy Experts Panel. Allergy. 2012 Apr;67(4):462-76. doi: 10.1111/j.1398-9995.2012.02785.x

A 3-year course of subcutaneous or sublingual AIT can be recommended for children and adolescents with moderate-to-severe allergic rhinitis (AR) triggered by grass/birch pollen allergy to prevent asthma for up to 2 years post-ait in addition to its sustained effect on AR symptoms and medication (a preventive effect on asthma symptoms and medication more than 2 years post-ait). We need more evidence concerning AIT for prevention in individuals with AR triggered by house dust mites or other allergens and for the prevention of allergic sensitization, the first allergic disease, or for the prevention of allergic comorbidities in those with other allergic conditions. Evidence for the preventive potential of AIT as disease-modifying treatment exists but there is an urgent need for more high-quality clinical trials. Halken S. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28:728 745.

Ryan D. Allergy. 2018;73:827 836.

Bonertz A. Allergy. 2018;73:816 826.

A SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA INDIKÁCIói Abszolút: rovarméreg-allergia Relatív: allergiás rhinitis allergiás rhinoconjunctivitis allergiás asthma étel allergia (gyermek)??: angioedema, chr.urticaria, atopiás dermatitis

Sturm GJ. Allergy. 2018;73:744 764.

Roberts. G. Allergy. 2018;73:765 798.

Gyermek, tehéntej allergia Gyermek, tyúktojás allergia Pajno GB. Allergy. 2018;73:799 815

Gyermek, mogyoró allergia Gyermek, Egyéb ételallergia Pajno GB. Allergy. 2018;73:799 815

IMMUNTHERÁPIA ASZTMÁBAN EAACI ajánlás kidolgozás alatt Virchow JC, et al.. JAMA. 2016;315(16):1715-25. Demoly P, et al. JACI, 2016;137(2):444-51. SLIT: szisztémás mellékhatás kisebb valószínűségű

SLIT STEP 5 STEP 4 STEP 1 STEP 2 Low dose ICS STEP 3 Low dose ICS/LABA** Med/high ICS/LABA Refer for add-on treatment e.g. tiotropium,* omalizumab, mepolizumab, reslizumab* Other controller options RELIEVER Consider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* As-needed short-acting beta 2 -agonist (SABA) Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*) Add tiotropium* High dose ICS + LTRA (or + theoph*) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol # Add low dose OCS Házipor atka allergia, rhinitis+nem kontrollált asthma, FEV1 legalább 70% UPDATED 2017 www.ginasthma.org

Compliance: allergén specifikus IgG4 Klinikai válaszkészség: az allergén specifikus IgE és a serum össz IgE aránya (sige/tige), szérum IgE blockoló aktivitása (IgE-FAB) Shamji MH. Allergy 72 (2017) 1156 1173

23 vizsgálat 19 allergiás rhinitis SCIT v.sz. költség hatékony. 3 asthma Rhinitis+asthma v.sz költség hatékony. 1 rovarméreg allergia Csak nagy kockázatú csoportban költség hatékony. Minőség!!!!!! Asaria M. Allergy2018;73:269 283

Murano A. Allergy 72 (2017) 1006 1021

Szefler SJ, JACI, 2018 (142): 774-80.

Múlt: Allergiás Intrinsic FELNŐTTKORI ASZTMA Wenzel, Nat Med 2012

2-ES TÍPUSÚ IMMUNVÁLASZ ASZTMÁBAN Barnes PJ. Nature Review Immunol. 2018 J8: 454-66.

A SÚLYOS REFRAKTER ASZTMA, AZ ASZTMÁS BETEGEK KIS HÁNYADA Felnőttkori asztma Nehezen kezelhető asztma 17.4% Súlyos refrakter asztma 3,6% Hekking PP et al J Allergy Clin Immunol 2015

STEP 5 STEP 4 STEP 1 STEP 2 Low dose ICS STEP 3 Low dose ICS/LABA** Med/high ICS/LABA Refer for add-on treatment e.g. tiotropium,* omalizumab, mepolizumab, reslizumab* Other controller options RELIEVER Consider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* As-needed short-acting beta 2 -agonist (SABA) Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*) Add tiotropium* High dose ICS + LTRA (or + theoph*) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol # Add low dose OCS Nehezen kezelhető asztma

SZTEROID REZISZTENCIA 2-ES TÍPUSÚ GYULLADÁSOS FOLYAMAT ESETÉN 2-es TÍPUSÚ IMMUNITÁS 50-70%-ban Dunican EM, Eur Respir J 2017; 49: 1701167

Chung KF, Eur Respir J 2014; 43: 343 373. NHL EPP3, 2007 Heffler E. JACI, 2018, DOI: 10.1016/j.jaip.2018.01.025

Csont-izom Cataracta, Glaucoma, Bőr, Mellékvese, Gyomor, Metabolikus, Kardiovaszkuláris, Hyperónia, Obezitás, Diabetes, Infekció, Pszichiátriai, Haematológiai OSA Volmer T. ERJ, 2018 Sep, doi: 10.1183/13993003.00703-2018

BIOLÓGIAI TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK T2 SÚLYOS ASZTMÁBAN IL- 4R IL- 5R IgE IL-5 IL-13 Il-25,IL- 33 TSLP CRTH2 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 Cortisone ICS omalizumab mepolizumab 2015 1949 1973 2003 reslizumab 2016 benralizumab 2017 dupilumab tralokinumab fevipiprant Anti-alarmins Bel EH, CHEST 2017; 152(6):1276-1282

ANTI-IgE KEZELÉS, OMALIZUMAB Immunmoduláció (meddig)? Rodrigo GJ et al. Chest 2011 Más betegségek: Krónilus urticaria, Immuntherápia. Long-term "real-life" safety of omalizumab in patients with severe uncontrolled asthma: a nine-year study. Di Bona D1, Fiorino I2, Taurino M3, Frisenda F2, Minenna E3, asculli C2, Kourtis G2, Rucco AS2, Nico A2, Albanesi M2, Giliberti L2, D'Elia L3, Caiaffa MF3, Macchia L2. Respir med. 2017 Sep;130:55-60

IL-5 GÁTLÁS Barnes PJ. Nature Review Immunol. 2018 J8: 454-66.

IL-5/IL-5R CÉLZÓ KEZELÉS EOZINOFIL KÓRKÉPKEBEN Molfino, Clin Exp Allergy, 2012. 42(5):712-37

IL-5 GÁTLÁS Súlyos eosinophil asthma 50%.os exacerbáció Eosinophilic oesophagitis, chronic rhinosinusitis + polyposis, hypereosinophilic syndroma, eosinophilic granulomatosis,polyangiitis Barnes PJ. Nature Review Immunol. 2018 J8: 454-66. Roufosse F. Frontiers in Medicine 2018 Apr ( 5 ) 2-27.

IL-4R GÁTLÁS Atópiás dermatitis Barnes PJ. Nature Review Immunol. 2018 J8: 454-66.

IL-4R GÁTLÁS IL13: epithél sérülés, barrier diszfunkció fibrózis (direkt, indirekt) Goblet sejtek nyák termelődés sima izom (prolif, kaliber, 2 rec. IL4: B-sejt izotípus váltás, IgE termelődés Epithel aktiváció, diszfunkció, VCAM-1, eozinofil adhézió inos Lipworth B. The Lancet Respir. Sep. 2018 86) 46-47.

Rabe KF. N Eng J Med 2018 My. DOI: 10.1056/NEJMoa1804093

Exac 47% Dupixent, asthma FDA Castro M. N Eng J Med, 2018 May. DOI: 10.1056/NEJMoa1804092

TSLP GÁTLÁS Barnes PJ. Nature Review Immunol. 2018 J8: 454-66.

TSLP GÁTLÁS Barnes PJ. Nature Review Immunol. 2018 J8: 454-66. Corren et al NEJM 2017

Anti IL4/13 Anti IL5 Anti TSLP Nyitott kérdések: Költséghatékonyság? Biomarkerek Nincsenek direkt összehasonlító vizsgáltok (Belga súlyos asztma regiszter) A jelenlegi biológiai szerek az exacerbációk megelőzésébe részleges eredményt adnak Nem 2-es típusú immunválasszal jellemzett csoportnál nincs therápiás lehetősége Bel EH,, ERS, 2018

Implications of Changes in FDA Prescribing Information Regarding the Safety and Use of Asthma Biologics during Pregnancy The data with [name of biologic] use in pregnant women are insufficient to inform on drug-associated risk. Monoclonal antibodies, such as [name of biologic], are transported across the placenta in a linear fashion as pregnancy progresses; therefore, potential effects on a fetus are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy. In animal reproduction studies, no evidence of fetal harm was observed in [specific species and dose]. In women with poorly or moderately controlled asthma, evidence demonstrates that there is an increased risk of preeclampsia in the mother and prematurity, low birth weight, and small for gestational age in the neonate. The level of asthma control should be closely monitored in pregnant women and treatment adjusted as necessary to maintain optimal control. Regiszterek Omalizumaab 169 terhesség 156 élveszülés, 160 újszülött (4 ikerpár) 1 fatáli eset 11 spontán abortusz, egy tervezett befejezés. Major congenitális rendellenesség 4.4%) Kis születési súly 3,2% Éretlen 14.5%) Átlag populáció Középsúlyos, súlyos asztma S. Michael. 10.1513/AnnalsATS.201806-400PP, 2018. Aug.

Carr TF. J.ANAI, 2018 Jul. DOI: 10.1016/j.anai.2018.07.029

Galeona C, BioMed Research International, 2018, ID 4617565