Az intrauterin retardáció posztnatális következményei Civilizációs betegségekre hajlamosító tényezık felismerése a gyermekkorban. A posztnatális adaptáció zavarai: genetikai, immunológiai és endokrin tényezık jelentısége Tulassay Tivadar
Posztnatális adaptáció Bonyolult, nem minden részletében ismert, összetett szabályozó mechanizmusok eredménye. A méhen kívüli élethez való átállás egyes paraméterei az élet késıbbi idıszakában patológiásnak tekinthetık. Az élettani helyzettıl eltérı esetben súlyos következményeket hordoz. Kissúlyú újszülöttek adaptációs fegyvertára korlátozott
Kissúlyú újszülöttek Intrauterin sorvadtak metabolikus felkészületlensége Koraszülöttek esetében: vaszkuláris hálózat, humorális mediátorok receptor denzitás és érzékenység szabályozó mechanizmus hálózatok elégtelen kapcsolata Mindkét esetben az alaphelyzethez társuló betegségek
Kissúlyú újszülöttek és koraszülöttek életkilátásai és várható életminıségük Meghatározó tényezık: Perinatális morbiditás és következményeik Koraszülöttségbıl/alacsony születési súlyból adódó problémák
Vermont Oxford Network 1991-1999. 118 448 újszülött 501-1500 gr születési súly. Prenatális gondozás Antenatális szteroid Sectio caesarea Nasalis CPAP Surfactant Tx Hagyományos resp. Tx HFO Bármilyen assziszt. resp.tx. Posztnatális szteroid 1991 90,7% 23,8% 58,5% 34,1% 53,1% 80,8% 7,7% 80,8% 19,1% 1999 94,4% 71,6% 60,9% 55,2% 62,3% 71,6% 23,6% 74,4% 26,5% Pediatrics 2002. 110:143.
Vermont Oxford Network 1991-1999. 118 448 újszülött 501-1500 gr születési súly. Exitus Pneumothorax RDS NEC IVH gr. I-IV. IVH gr. III-IV. 1991 18,1% 8,6% 71,1% 6,3% 27,4% 10,1% 1999 14,8% 6,3% 69,2% 6,7% 25,3% 8,4% Pediatrics 2002. 110:143.
http://emedicine.medscape.hu
Intrauterine, early neonatal, and post discharge growth and neurodevelopment outcome at 5,4 years with BW <1500 gr Geszt. idı: Születési súly: PVL NEC > Bell stage >2 CLD (FiO 2 > 0,21 a 36 héten) Kórházi tartózkodás 27+1,7 ROP >2 o 3 % 867 + 234 Antenatális szteroid 91 % IVH/PVH >2 o 8 % 14 % 6 % 30 % 93 + 40 Franz AR et al., Pediatrics, 2009. 123: e101.
Kis súllyal születetteknél leggyakrabban vizsgált és leírt eltérések Anthropometria Látás Hallás Központi idegrendszeri tünetek * hypoxias ischaemias encephalopathia (ICP, cerebral palsy) * szellemi fejlıdésben való visszamaradás * alacsonyabb intelligencia teszt score
Látászavarok igen kissúlyú koraszülötteken (No= 260) Diagnózis Megfigyelt Elvárt Cataracta 1 0,02 Hypermetropia 9 4,8 Myopia 5 5,2 Astigmatismus 6 4,5 Más fénytörési hiba 1 0,6 Súlyos látáscsökkenés 18 6,1 Strabizmus 6 0,6
Hallászavarok igen kissúlyú koraszülötteken (No= 223) Diagnózis Elvárt Megfigyelt Halláscsökkenés 500, 1000 2000 Hz-nél (40-60 db) 1 0,1 Halláscsökkenés 500, 1000 2000 Hz-nél (20-40 db) 8 3,2
Idegrendszeri betegségek igen kissúlyú koraszülötteken (No= 260) Diagnózis Megfigyelt Elvárt Cerebral palsy 18 0,3 Mentális retardáció 4 2,0 Epilepsia 4 2,6 Asthma 16 15,5 Gerinc problémák 23 1,1 Fejfájás, migraine 12 1,1
Very low birthweight boys at the age of 19 Alacsonyabbak és soványabbak Kisebb az izomerejük és a fizikai teherbíróképességük Több közöttük a látászavar (myopia, erısen csökkent visus) Nagyobb a halláscsökkenés elıfordulása Nagyobb a központi idegrendszeri károsodás aránya Más vizsgálatokból egyéb levonható tanúságok: Mentális és iskolai teljesítmény alacsonyabb??? (figyelemzavar, beszédzavar, iskolai beilleszkedés, hyperactivitás, day-dreaming, alacsonyabb kognitív funkciók) Ericson A., Källén B (Arch Dis Child 1998. 78: F171-F174)
A koraszülöttség és az alacsony születési súly késıi következményei. Civilizációs betegségek (Bizonyított) Szív- és érrendszeri betegségek Hypercholesterinaemia Hypertonia Insulin rezisztencia - 2TDM
A koraszülöttség és az alacsony születési súly késıi következményei (Feltételezett) Osteopenia-osteoporosis Oligomenorrhea Vese-problémák
Hypertension, LBW and kidney function (Huxley et al: J Hypertension 2000. 18: 815.) Metaanalízis 1996-2000 között publikált adatokról Összesen 440.000 egyén adatait vizsgálták Születési súly fordítottan viszonyul a BP syst.- hoz, amely már fiatal felnıttkorban is jelen van. Emelkedett BP LBW populációban, befolyásolja az életminıséget és vesemőködést is
Népesedési elırejelzés 1950-tıl 2050-ig Alacsony súlyú újszülöttek aránya világszerte jelentıs (14%)
A rassz, mint a civilizációs betegségek rizikója?
>1.5 M 0.51-1.0 M 0.1-0.5 M <0.1 M Estimated Roma population, early 1990 (Minority Rights Group) ~ 7.5 M
Health indices of Roma people Low birth weight (13.2 % Slo [1997], 23.6 % Cz [1996 ],16% H [ 2005]) Odds ratios for: LBW (4.5), preterm birth (2.8), IUGR (2.9) (Bobak M, 2005) Term infants are also lighter, smaller and shorter Differences between Gypsy and non-gypsy babies are 345 g in BW and 1.5 cm in L Death rates after infancy and early childhood are higher for Roma Death rate under 3 yrs approximates 36 %o, while in non-roma 15 %o (UNICEF,1998) Abortion rate is twice for Roma women, while modern contraception frequency is low (Seres I, 1998, Hajioff S. 2000) Total fertility rate supposed to be substantial higher Exact data are non existing
Health indices of Roma people Nutrition and growth Communicable diseases Hepatitis A, (seroprevalence for HAV in Spain 82 vs 9 %),Tuberculosis, Shigellosis, Giardiasis, HIV seroprevalence lower Respiratory infections (2x), GI diseases (1.5x) Non-communicable diseases In MA (USA): hypertension (73%), DM (46%), hypertriglyceridemia (80%), hypercholesterolemia (67%). Occlusive vascular disease (39%), CRF (20%). Low birth weight may be associated with subsequent adult diseases Other specialties Gitelman syndrome, Urolithiasis, Immunology vs. Tpl.
Take home message Intrauterine growth retardation (IUGR), low birth weight associates with cardiovascular risk Low birth weight children represent a substantial population (14% world-wide) Emphasized prevention is needed to prevent associated adult diseases Race as risk factor for cardiovascular diseases should be considered
Mi a mechanizmusa a fokozott kardiovaszkuláris rizikónak? 1. Renális eredet 2. Hormonális háttér 3. Csökkent stressz tőrı képesség (vaszkuláris hálózat és reaktivitás)
A vese fejlıdése és érése Nephrogenezis a 36 th geszt. hétig GFR Functional maturation Funkcionális érés posztnatálisan Nephrogenesis 36 Gestational weeks
Nephron number and hypertension (Brenner B et al: Am J Hypertens 1988. 1:335.) Nephron populáció: 500-1.200 x 10 5 A random módon vizsgáltak fele: 800-1.100 x 10 5 Delta 20 Hgmm Delta 40 Hgmm
Hayman JM: Renal function and the number of glomeruli in human kidney Arch Intern MEd 1939. Zeman FJ: Effects of maternal protein restriction on the kidney of the newborn young of rats J Nutr 1968. Low protein diet and small BW & lower nephron number in rats. Hall SM, Zeman FJ J Nutr 1968. Kidney function of the progeny of rats fed a low protein diet. Low GFR
Total N o of nephrons in newborn and infants who died due to non-renal causes (Merlet-Bénichou C. et al: Médicine-Science 1993. 9: 777.) Az 5 és 10 percentilis közé esı születési súlyú csecsemıknél 30%-kal kevesebb nephront találtak, mint a 10 percentilis feletti születési súlyúaknál.
A Hypertension, glomerular number, birth weight (Keller G et al: NEJM 2003. 348: 101) B Number of glomeruli per kidney (Panel A) and mean glomerular volume (Panel B) in 10 Pts with hypertension and 10 matched normotensive controls
Konklúzió Alacsony születési súly kevesebb nephron számmal jár együtt A kevesebb nephron szám összefüggést mutat a magas vérnyomással Mi a mechanizmus?
cortisol (umol/l) Baseline plasma cortisol is elevated in young human subjects born with small birth weight 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 (Szathmári M et al: Lancet 2000.) Férfiak Nık * * p=0.04 <2500 g 2500 g <2500 g 2500 g Prenatalis szteroid oligonephronia Na retenció magas RR angiogenezis gátlás
Alacsony születési súly és magas RR hormonális magyarázata Férfiaknál: emelkedett kortizol aktivitás közvetlenül befolyásolja a RR-t 160 150 140 130 RR sziszt (Hgmm) Nıknél: indirekt módon születési súly DHEA (cortisol) Férfiakban ( ösztrogénként ) protektív Fertilis nıkben ( androgénként ) rizikó Poszt-menopauzában ( ösztrogénként ) protektív 120 110 100 r=0.36 p<0,01 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 DHEA (nmol/l) 70 60 50 40 30 20 10 Cortisol (µmol/l) r=-0.36 p=0,007 0 0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 Születési súly (g) Szathmári M et al: Lancet 2000.; Szathmári M, Vásárhelyi B, Tulassay T: Hormone Research 2001.
Alacsony születési súly és magas RR hormonális magyarázata Férfiaknál: emelkedett cortisol aktivitás közvetlenül befolyásolja a RR-t Nıknél: indirekt módon születési súly DHEA cortisol hiperkinetikus keringés
Miért fontos a DHEA a kardiovaszkuláris patológiában? Cholesterol, phospholipid anyagcsere Inzulin és glukóz homeostasis Atherosclerosis Obesitás Hypertensio
Hogyan hat a DHEA(S)? Metabolitjai révén: 1. Testosterone, ösztrogén (alacsony koncentráció) 2. ADIOL (magas koncentráció)
ADIOL Gyenge ösztrogén; az ösztrogén-receptorokhoz kötıdik Ösztrogénben gazdag környezetben antiösztrogén-hatású Ösztrogén-hiányos környezetben ösztrogén-hatású
DHEA és a kardiovaszkuláris rizikó Férfiakban ( ösztrogénként ) protektív Fertilis nıkben ( androgénként ) rizikó Poszt-menopauzában ( ösztrogénként ) protektív 70 DHEA (nmol/l) 60 50 40 30 20 10 0 0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 Születési súly (g)
AGE-DEPENDENT EFFECTS OF DHEA(S) Figure 1. 240 ON CARDIOVASCULAR SYSTEM 220 200 180 Left ventricular mass index in hypertension is POSITIVELY associated with DHEAS in fertile women LVMI (g/m 2 ) Figure 2. 160 140 120 100 80 (r=0.39, p<0.05) 60 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 DHEAS (µmol/l) Regression 95% confid. 240 220 200 180 Left ventricular mass index in hypertension is INVERSELY associated with DHEAS in postmenopausal women LVMI (g/m 2 ) 160 140 120 100 80 60 (r=-0.49, p<0.02) 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 DHEAS (µmol/l) Regression 95% confid. Szathmári M et al, Clin Endocrinol, 2003;59:110-4.
Mmol/l 1,4 Adrenal androgens at 7 years in VLBW survivors Korhonen P et al. Arch Dis Child 2003. 89: 320. 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Androstendione DHEAS (umol/l) P<0.001 vs. SGA P<0.001 vs. SGA 0,2 0 SGA Non SGA Term
Association between Ualb. and se DHEAS in male Pts with 2TDM Norm Micro Macro albuminuria Fukui et al. Diabetes Care 2004. 27: 2893.
Kardiovaszkuláris rizikó lehetséges elsıdleges okai alacsony súllyal született egyénekben Alacsonyabb nephron szám Átprogramozott neuro-endokrin rendszerek - cortisol - DHEA Jelentıs nemi különbségek
Genetikai polimorfizmusok (SNP) hatása az újszülöttkori betegségek kialakulásában
Veleszületett immunitás, vazoreguláció és endokrin környezet. Genotípus-fenotípus asszociációs vizsgálataink során elemzett gének termékei közötti kapcsolat a makrofágok, egyéb leukocitak és endothelsejtek szintjén is megvalósul.
FIRS ÉRETLEN VAZOREGULÁCIÓ tüdıbetegségek BPD kardiovaszkuláris instabilitás, PDA infekciók, szepsis központi idegrendszeri történések, vasomotor nephropathia, necrotizáló enterocolitis (NEC) retinopathia (ROP) Gyulladásos cytokinek túltermelıdése Vazoaktív anyagok fokozott termelıdése és/vagy érzékenysége
Random forest technikával predikció PDA Nekrotizáló enterocolitis Szívelégtelenség Acut veselégtelenség Szepszis csak a klinikai adatok (%) 79 60 68 70 75 klinikai adatok + SNP (%) 84 (+5 %) 70 (+10 %) 76 (+8 %) 76 (+6 %) 76 (+1%) A RF analízis új, alkalmas statisztikai módszer a SNP predikciós szerepének tesztelésére
Érdemes-e max. 10 % predikció növelésért használni a SNP analízist? Alcsoportok azonosítása lehetséges, ahol a genotípus fenotípus (betegség, várható szövıdmény) további vizsgálata ígéretes lehet. Ez a holisztikus megközelítés kijelöli azokat a genetikai variánsokat, amelyek számottevıek a perinatális patológiában.
A fertızések szerepe és az éretlen immun rendszer. Proliferatív és anti-proliferatív hatások
tápanyag kínálat tápanyag hiány sejtszaporodás sejtöregedés növekedési faktorok toxikus anyagok hormonok, citokinek hormonok, citokinek proliferáció induktorok kemoterapiás szerek
Proliferáció Apoptózis
Proliferáció Apoptózis tápanyag kínálat tápanyag hiány sejtszaporodás sejtöregedés növekedési faktorok toxikus anyagok hormonok, citokinek hormonok, citokinek proliferáció induktorok kemoterapiás szerek
Proliferáció Apoptózis tápanyag kínálat tápanyag hiány sejtszaporodás sejtöregedés növekedési faktorok toxikus anyagok hormonok, citokinek hormonok, citokinek proliferáció induktorok kemoterapiás szerek
Pro- és anti-inflammatorikus citokin hálózat egyensúlya (Koraszülést gyakran i.u. gyulladás váltja ki) Változik-e a pro- és anti inflammatorikus citokin hálózat egyensúlya? Befolyásolja-e gesztációs idı az egyensúlyi helyzetet? Hatással van-e a stressz állapot (kortizol szint) a citokinekre? Befolyásolja-e a terápiás hipotermia a citokin választ? Befolyásolja-e a lélegeztetés a citokin egyensúlyt?
Pro- és anti-inflammatorikus citokin hálózat egyensúlya Fiú: 30 Lány: 26 Infekció: 48/56 Antibiotikum: ampicillin, aminoglycosida, imipenem, fluconasol Gesztációs idı: 23-29 hét N=24 (16 fiú, 8 lány) Súly: 490-1300 gramm Respirációs kezelés: 19/24 Gesztációs idı 30-34 hét N=32 (14 fú, 18 lány) Súly: 900-1800 gramm Respirációs kezelés: 17/32 Túlélés: 22/24 Túlélés: 30/32
Relatív pro-inflammatorrikus citokin túlsúlyt okoz Koraszülöttség 0.003 Posztnatális idı* 0.035 Alacsony kortizol-szint <0.0001 Koraszülöttség*posztnatális idı interakció 0.0004 Koraszülöttség*alacsony kortizol-szint interakció 0.002 * Nosokomiális fertızések
A gesztációs idı fordított arányban befolyásolja a proinflammatorikus citokin rendszer relatív hatásait A mediánnál alacsonyabb szérum kortizol szintek magasabb pro-inflammatorikus relatív hatással társulnak A két hatás potencírozza egymást Az eredmények magyarázzák a kissúlyú újszülöttek gyulladásos szövıdmények iránti fokozott hajlamát
Hypotermia Érett újszülöttek hipoxiás ischemiás károsodásának mérséklésére alkalmazott új terápiás
N=19 Fiú: 15 Lány: 4 Randomizálás: a 6. életóráig Hypothermiával kezelt csoport N=10 (6 fiú, 4 lány) Gesztációs idı: 39 [37-41] hét Súly: 3350 [2300-4340] gramm Apgar 1 perc: 2 [0-8] Apgar 5 perc: 6 [3-8] Apgar 10 perc: 6 [3-7] Randomizáció ideje: 3.3 [2.5-5.3] óra Normothermiával kezelt csoport N=9 (9 fiú, 0 lány) Gesztációs idı: 39 [35-40] hét Súly: 3500 [2540-4040] gramm Apgar 1 perc: 2 [0-5] Apgar 5 perc: 6 [0-7] Apgar 10 perc: 5 [1-8] Randomizáció ideje: 3.1 [2.5-5.5] óra A két csoport között nem volt különbség a vizsgált paraméterek tekintetében
0.75 0.7 0.65 Proinflammatorikus citokinek Hypotherm, proinflammatórikus Hypothermia Normotherm, proinflammatórikus Normothermia 0.6 0.55 Időhatás: p = 0.049 Kezelés: p = 0.961 Időhatás*kezelés interakciója p = 0.049 0.5 0.45 0.4 0.35 Relatív hatás 0.3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.45 0.4 0.35 0.3 Hypothermia Hypocortisol Normocortisol Kortizol hatás: p = 0.010 Időhatás: p = 0.120 Kortizol*Idő interakció...p = 0.327 Hypotherm-HypoCortisol Hypotherm-NormoCortisol 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.45 0.4 0.35 0.3 Idı (óra) Kortizol hatás: p = 0.549 Időhatás: p = 0.004 Kortizol*Idő interakció p = 0.016 Normothermia Normotherm-HypoCortisol Hypocortisol Normotherm- NormoCortisol Normocortisol 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Anti-inflammatorikus citokinek 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 Hypothermia Hypotherm, antiinflammatórikus Normotherm, antiinflammatórikus Normothermia Időhatás: p = 0.399 Kezelés: p = 0.023 Időhatás*kezelés interakciója p = 0.876 0.5 0.45 0.4 0.35 Relatív hatás 0.3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.45 0.4 0.35 0.3 Hypothermia Hypotherm-HypoCortisol Hypocortisol Normocortisol Hypotherm-NormoCortisol Kortizol hatás: p = 0.948 Időhatás: p = 0.751 Kortizol*Idő interakció.p = 0.636 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.45 0.4 0.35 0.3 Normothermia Idı (óra) Hypocortisol Kortizol hatás: p = 0.916 Időhatás: p = 0.359 Kortizol*Idő interakció.p = 0.897 Normotherm-HypoCortisol Normotherm- NormoCortisol Normocortisol 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Hypoxia, hypothermia, szérum kortizol és újszülöttek citokin egyensúly Pro-inflam. Pro-inflam. Anti-inflam. Anti-inflam. Éretlenség Hypoxia Hypothermia Alacsony kortizol szint/aktivitás A fokozott gyulladásos választ eredményezı egyensúly megbomlás a késıi proliferatív szövıdmények kialakulásában is szerepet játszhat
Bronchopulmonáris dysplasia (BPD) és gyulladásos biomarkerek Kis súlyú újszülöttek (< 30. geszt. hét) gyakran igényelnek reszuszcitációt és asszisztált lélegeztetést Sokukban (30 %) BPD fejlıdik ki: Nagyobb, egyszerőbb szerkezető alveolusok Abnormális capilláris növekedés Elastin lerakódás Egyenlıtlen infláció Fibrosis Ödéma Pathomechanizmus összetett Oxygen (?), lélegeztetés barotrauma, gyulladás
Jel közvetítı és szöveti károsodást okozó molekulák Chemokinek és adhéziós molekulák Pro- és anti-inflammatorikus cytokinek Proteázok és oxidatív molekulák Növekedési tényezık (growth factors) Kiváltó okok: intrauterin fertızés, mechanikus lélegeztetés oxygen terápia,
MCP1 Ureaplasma urealythicum Leukotriene B4 Complement 5a Selectin család: rolling, átmeneti adhesio Integrinek: adhesio Transmigráció ICAM-1= IgM supercsalád Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
Pro-inflammatorikus: TNFa, IL-1, IL-6, IL-8 Anti-inflammatorikus: IL-10 CC10 Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
Proteasok: Ianus arcú proteinek. Koraszülöttekben imbalance tüdı károsodás Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
TGF tüdıkárosodás hatására felszaporodik Ellensúlyozza a proinflammatorikus citokineket. Stimulálja a fibroblastokat tüdıfibrózis VEGF:kritikus az angiogenesis és az alveoláris endothelium fejlıdésében. BPD-ben szintje csökken. Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
Korai biomarkerek és lehetséges mediátorok VILI-ben Más vizsgálatok: IL-8:2,5x; IL-1b:7,5x; TNF-a: 10x növekedés. IL-10: 90% csökken. Ventilláció után: IL-6 89 % nıtt. Wallace MJ et al.: Respiratory Research 2009. 10: 19.
Korai biomarkerek és lehetséges mediátorok VILI-ben Early response genes promote cell proliferation and play a role in the normal lung development CTGF= connective tissue growth factor CYR61= cystein rich-61 EGR1= early growth response I Wallace MJ et al.: Respiratory Research 2009. 10: 19.
Lehetséges stratégia a VILI megelızésére <1500 gr Ne használj 100 % oxigént az újraélesztésre.* Ne alkalmazz maszkos, ballonos lélegeztetést. Szteroid profilaxis. Kerüld a mechanikus ventillációt. Alkalmazz HFOV-t. (kisebb inger a chemokinek, citokinek stb. felszaporodására). Használj NO gázt. Minimal handling. * Éretteknél evidencia, koraszülötteknél ajánlás.
Összefoglalás A posztnatális adaptációt befolyásoló genetikai mintázatok felderítése hozzájárul a patomechanizmus jobb megismeréséhez. A genetikai mintázatok csekély prediktív értékőek a betegség kimenetele és a hosszú távú szövıdmények szempontjából. A genetikai tényezık mellett immunológiai faktorok ill., a proés anti-inflammatorikus citokinek, növekedési faktorok és vazoaktív ill., endokrin tényezık harmonikus együttmőködése biztosíthatja a zavartalan adaptációt. Az egyes terápiás eljárások kedvezı hatásuk mellett alapvetıen befolyásolhatnak egyes sejtélettani folyamatokat.
Vásárhelyi Barna Treszl András Vannay Ádám Fekete Andrea Bokodi Géza Derzbach László Rusai Krisztina Kocsis István Balogh Ádám Szathmári Miklós, Szabó Miklós, Hajdú Júlia, Nobilis András Szebeni Bea, Cseh Áron Mészáros Gergı Kaposi Ambrus Toldi Gergely