Alkalmazási előírás Tartalomjegyzék

Átírás

1 Alkalmazási előírás Tartalomjegyzék 1.A GYÓGYSZER NEVE MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL GYÓGYSZERFORMA KLINIKAI JELLEMZŐK Terápiás javallatok Adagolás és alkalmazás Ellenjavallatok Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Termékenység, terhesség és szoptatás A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nemkívánatos hatások, mellékhatások Túladagolás FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakokinetikai tulajdonságok A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK Segédanyagok felsorolása Inkompatibilitások Felhasználhatósági időtartam Különleges tárolási előírások Csomagolás típusa és kiszerelése A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA Jelmagyarázat: Új tartalom az alkalmazási előírásban. OGYI/42639/2014 OGYI/42641/2014

2 2 1. A GYÓGYSZER NEVE Syncumar mite 1 mg tabletta Syncumar forte 2 mg tabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Syncumar mite 1 mg tabletta: 1 mg acenokumarol tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 48,30 mg laktóz-monohidrát tablettánként. Syncumar forte 2 mg tabletta: 2 mg acenokumarol tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 48,25 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Syncumar mite 1 mg tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett sima felületű, ferde élű, egyik oldalán mélynyomású SYNCU jelöléssel ellátott tabletta. Syncumar forte 2 mg tabletta Krém-bézs színű, esetlegesen erezett felületű, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett sima felületű, ferde élű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású SYNCU jelöléssel ellátott tabletta. A tabletta két egyenlő részre osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboembolia (VTE) (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kezelésére és megelőzésére felnőtteknél. Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul: pitvarfibrilláció, mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio dilatatív cardiomyopathia biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés, a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus. Akut myocardialis infarctus másodlagos megelőzése. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A K-vitamin-antagonistákkal (VKA) szembeni érzékenység betegenként eltérő és a kezelés során ugyanannál a betegnél sem mindig állandó. Ezért a betegnek adandó adag változhat. A véralvadásgátlás hatásosságának monitorozása a nemzetközi normalizált ráta (International

3 3 Normalised Ratio, INR) rendszeres ellenőrzésével történik és a Syncumar adagját megfelelően módosítani kell. Az INR a beteg alvadásgátolt plazmájában mért protrombinidő (prothrombin time, PT) és a normál plazmában ugyanazzal a tromboplasztinnal és ugyanazokkal az eszközökkel mért PT értékének hányadosa, melyet a nemzetközi érzékenységi indexnek (International Sensitivity Index, ISI) hatványára emelnek. Amennyiben nincs mód a Syncumar alvadásgátló hatásának INR módszerrel történő mérésére, akkor Syncumar-t egyéb K-vitamin-antagonistákhoz hasonlóan nem szabad alkalmazni. A 2,0 alatti INR-érték rendszerint arra utal, hogy az antikoagulációs hatás elégtelen és thromboembolia fokozott kockázata áll fenn. A 4,5-t meghaladó INR-érték a vérzés fokozott kockázatát jelenti. Az antikoagulációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a beteg INR-értékét, amelynek várt értéke 1,0. A Syncumar-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A Syncumar-kezelés befejezése után rendszerint nem jelentkezik reaktív fokozott alvadékonyság, ezért nincs szükség fokozatosan csökkenő adagolásra. Antikoaguláció megkezdése, ha azonnali alvadásgátló hatás létrehozása szükséges Parenterális alvadásgátlóval (például nem-frakcionált heparinnal (unfractioned heparin, UH) vagy alacsony molekulasúlyú heparinnal (low molecular weight heparin, LMWH) vagy fondaparinux-szal) történő együttadás: Az acenokumarol antikoaguláns hatásának beállása nem azonnali. Ennek megfelelően, amennyiben azonnali antikoagulációra van szükség, a kezelést UH-val vagy LMWH-val vagy fondaparinux-szal kell megkezdeni és a Syncumar-kezelést 5 nappal a heparin-kezelés tervezett befejezése előtt kell elkezdeni. A kétféle alvadásgátlót együtt kell adni addig, amíg az INR értéke legalább 24 óráig eléri vagy meghaladja a 2-t (INR 2). Ezután a kezelést a Syncumar-ral kell folytatni. Egyéb VKA-khoz hasonlóan, a Syncumar telítő adagolása nem javasolt a terápia kezdetén. A kezelés 1. napján a Syncumar kezdő adagja 4 mg, a következő napokon 2-3 mg, amelyet az INR-értékhez kell igazítani. Az INR-re gyakorolt hatás rendszerint 2-3 nap alatt kialakul. Az INR meghatározását a kezelés előtt, majd a kezelés kezdetén naponta vagy másnaponta kell elvégezni. Antikoaguláció megkezdése, ha nem szükséges azonnali alvadásgátló hatás Bizonyos esetekben (pl. klinikailag stabil állapotban lévő betegek pitvarfibrillációja esetén) heparin nélkül is megkezdhető a VKA-kezelés. A Syncumar kezdő adagjának alacsonynak 2 mg körülinek kell lennie és az INR változásaihoz kell igazítani. Az antikoaguláns hatás fenntartása A Syncumar fenntartó adagjai betegenként eltérőek. A laboratóriumi vizsgálatokhoz mindig ugyanabban az időben kell vérmintát venni. A fenntartó adag beállításai az INR ellenőrzés eredményei szerint történnek. Az INR értékét akkor is legalább négyhetente ellenőrizni kell, ha a beteg Syncumar adagja már állandó. A napi átlagos fenntartó adag 2 mg körül van. A javasolt terápiás INR tartományokat az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok Javallat Javasolt INR-tartomány Vénás thromboembolia kezelése és megelőzése 2,0-3,0 Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan betegeknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul: dilatatív cardiomyopathia, pitvarfibrilláció, 2,0-3,0 szívbillentyű-betegség, biológiai műbillentyű-beültetés, a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus. Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése A tartományok a protézis mechanikus műbillentyű-beültetésnél trombogenitásától és a

4 4 1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok Javallat Javasolt INR-tartomány beteg vonatkozó kockázati tényezőitől függően 2-3 ill. 2,5-3,5 és 3,0-4,0 között vannak. A terápiás tartományban töltött idő (TTR - time in the therapeutic range) A TTR az optimális tartományban lévő (általában 2,0-3,0) INR-értékek százalékban kifejezett értéke az acenokumarollal végzett véralvadásgátlás egy meghatározott időszaka alatt. A TTR nagymértékben függ a gyógyszeradagolás minőségétől, pontosságától és a betegellátás, a beteggel való törődés színvonalától. A TTR-nek 60% felett kell lennie ahhoz, hogy a tartós VKA-kezelés terápiás előnyei megmutatkozzanak. A tartós antikoaguláns kezelés kezdeti időszakában míg a alvadásgátlás mértéke egyenletessé válik és megállapítják a szükséges adagot - a TTR-értékek ennél alacsonyabbak lehetnek. A kezelés első 3 hónapjában legalább kéthetente kell ismételni az INR laboratóriumi ellenőrzését a TTR kiszámításához. Később a havi egyszeri ellenőrzés megfelelően biztonságos és kielégítő lehet. A TTR 6 hónapos időszakban mért INR-értékek figyelembe vételével számolható. Ez 7 INR mérést jelent mind a véralvadásgátlás bevezetésekor, mind a fenntartó időszakban. A gyógyszeradagolási hibák elkerülése A gyógyszertévesztés elkerülése érdekében 3, 5, 7 mg napi adagok esetén ha 1 mg hatóanyag-tartalmú mite és 2 mg hatóanyag-tartalmú forte tablettát egyszerre rendelnek csak 1 db mite tabletta alkalmazását javasoljuk! (lásd 2-3. táblázatok). 2. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta adagolása acenokumarol napi adagja megfelelő Syncumar mite 1 mg mennyiség (fehér tabletták) megfelelő Syncumar forte 2 mg mennyiség (krém-bézs színű tabletták) 1 mg 1 tabletta ½ tabletta 2 mg 2 tabletta VAGY 1 tabletta 3 mg 3 tabletta 1½ tabletta 4 mg 4 tabletta 2 tabletta 5 mg 5 tabletta 2½ tabletta 6 mg 6 tabletta 3 tabletta 7 mg 7 tabletta 3½ tabletta 8 mg 8 tabletta 4 tabletta 3. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta javasolt kombinációja Syncumar mite 1 mg acenokumarol napi Syncumar forte 2 mg mennyiség mennyiség (fehér adagja (krém-bézs színű tabletták) tabletták) 3 mg 1 tabletta ÉS 1 tabletta 5 mg 1 tabletta ÉS 2 tabletta 7 mg 1 tabletta ÉS 3 tabletta A kezelés időtartama A véralvadásgátló kezelés időtartama főleg a beteg klinikai kockázat-értékelésének eredményétől függ (4. táblázat).

5 4. táblázat: A véralvadásgátló kezelés időtartama Klinikai állapot 5 A kezelés javasolt időtartama Vénás thromboemboliát (VTE) (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) követően felnőtteknél A kórelőzményben szereplő nagyobb átmeneti kockázati tényezők (immobilizáció, nagy műtét, nagy trauma, tartós kórházi kezelés), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a VTE kialakulásának A kórelőzményben szereplő kisebb átmeneti kockázati tényezők (ösztrogén/progesztagén-kezelés, terhesség, 6 órát meghaladó légi utazás), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a VTE kialakulásának Rákbetegséggel összefüggő VTE Váratlan thrombosis (a beteg kórelőzményében nincs egyértelmű kisebb vagy nagyobb átmeneti kockázati tényező) A természetes prokoagulánsok (pl. V. Faktor [Leiden]) és természetes antikoagulánsok (pl. antitrombin) és ezek kombinációja termelésének jelentős veleszületett betegségei vagy antifoszfolipid-antitest szindróma áll fenn legalább 3 hónap legalább 3 hónap 3-6 hónap vagy ameddig a rákbetegség fennáll (a hosszabb időtartamot kell választani) legalább 3 hónap, megfontolandó a tartós véralvadásgátlás, ha a fennálló vérzési kockázat ezt megengedi tartós Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul pitvarfibrilláció mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés akut myocardialis infarctus után akut myocardialis infarctus másodlagos prevenciója tartós tartós tartós 3 hónap tartós Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén A thrombosis és embólia ismétlődésének kockázata folyamatosan növekszik az antikoaguláció nélkül eltelt napok számával. Amennyiben a seb állapota ellenőrizhető és a vérzés helyi beavatkozással kontrollálható, akkor kisebb beavatkozások esetén nem szükséges a VKA-kezelést abbahagyni. A következő szempontokat kell figyelembe venni, ha sebészeti vagy invazív beavatkozás esetén abba kell hagyni az antikoagulációs kezelést: a thrombosis becsült kockázata antikoagulációs kezelés nélkül, a thrombosis klinikai következménye, mennyire csökkenti a kockázatot a LMWH vagy UH terápiás dózisaival végzett áthidaló kezelés, preoperatív vagy posztoperatív áthidaló kezelés következtében jelentkező vérzés becsült kockázata a vérzés klinikai következményei. Ha a tervezett sebészeti beavatkozás következtében becsült vérzés kockázata magas, akkor az acenokumarol-kezelést a beavatkozás előtt 5 nappal abba kell hagyni. Így valószínű, hogy minden érintett koagulációs faktor plazmaszintje eléri a fiziológiás tartományt. Megfelelő hemosztázis esetén az acenokumarol-kezelést a sebészeti beavatkozás után mintegy órával újra lehet kezdeni. Áthidaló antikoagulációs kezelésre (mint az LMWH) van szükség az acenokumarol adásának felfüggesztése esetén akkor, ha perioperatív thromboembolia kockázata magas. A LMWH-t terápiás

6 6 dózisban rendszerint áthidaló kezelésre, a sebészeti beavatkozás előtt körülbelül 3 nappal elkezdve alkalmazzák. Az utolsó preoperatív adagot mintegy 24 órával a beavatkozás előtt adják és az acenokumarol-kezelést a beavatkozás után órával kezdik újra a vérzés becsült kockázatától és attól függően, hogy a véralvadás biztonságos mértéke a posztoperatív szakaszban várhatólag mikor alakul ki. A LMWH hatásos a VTE prevenciójában, de pitvarfibrillációban szenvedő vagy műbillentyű-beültetésen átesett betegek vonatkozásában kevesebb adat áll rendelkezésre. Amennyiben intravénás nem-frakcionált heparint (UH) alkalmaztak, ennek adását a sebészeti beavatkozás előtt 4-6 órával abba kell hagyni. Az áthidaló antikoaguláció szerepe és jelentősége közepes kockázatú perioperatív thromboembolia esetén kevésbé tisztázott és alkalmazása az adott beteg állapotától és a becsült sebészeti rizikófaktoroktól függ. Amennyiben alkalmazzák, fontolóra lehet venni az áthidaló antikoagulációs kezelés újrakezdését a sebészeti beavatkozás után 24 órával. Sürgősségi sebészeti beavatkozás esetén fel kell függeszteni az acenokumarol adását és intravénás K-vitamint kell adni. Protrombinkomplex-koncentrátum is adható, ha az alvadásgátló hatás 24 órán belüli felfüggesztésére van szükség. Ha koncentrátum nem áll rendelkezésre, akkor frissen fagyasztott plazma is adható, de a megkívánt mennyiség a vérkeringés túlterheléséhez vezethet. Különleges betegcsoportok Csökkent veseműködés A kísérő betegségektől függően vesekárosodásban szenvedő betegek számára mind magasabb, mind kisebb dózis szükséges lehet. Vesekárosodás esetén emelkedik a vérzés kockázata. Csökkent májműködés Májkárosodás esetén kisebb kezdő adagra van szükség. Az INR monitorozás kevésbé megbízható. A vérzés kockázata magasabb. Idősebbek Idősebbeknek a javasolt felnőttkori dózisnál kisebb adagok is elegendőek lehetnek az INR optimális értéken tartásához. A gyógyszerszükséglet előrehaladott életkorban több tényező kombinációjaképpen általában csökken. Egyéb betegek A csökkent belátóképességű, az alultáplált, a szívelégtelenségben szenvedő, közelmúltban műtéten átesett vagy az acenokumarol hatását tudottan fokozó, a vérzési kockázatot emelő gyógyszereket szedő betegek esetén csökkentett kezdő adag alkalmazása javasolt. Testsúly Az adagolás módosítására nincs szükség. Nem Az adagolás módosítására nincs szükség. Gyermekek Az acenokumarol biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél nem állapították meg. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb kumarin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6. pont) Akut vérzés sebekből, drénekből, sérülésekből, vagy a húgyutakból, a tápcsatornából Súlyos politraumatizáció Bármely más indikáció miatt kezdett, folyamatban lévő véralvadásgátló kezelés Közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy olyan állapotok fennállása, melyek fokozzák az intracranialis vérzés kockázatát (pl. intracraniális aneurysma)

7 7 Epiduralis anaesthesia, spinalis block a tervezett antikoaguláció előtt 12 órán belül, epiduralis katéter egyidejű alkalmazása A véralvadásgátló kezelés folyamatos ellenőrzésének hiánya (együttműködésre képtelen beteg pl. felügyelet nélküli és szenilis betegek, alkoholisták, pszichiátriai betegségekben szenvedők és/vagy megbízható INR mérés hiánya). Minden olyan körülmény, amikor a haemorrhagia becsült kockázata meghaladja a lehetséges klinikai előnyt, pl.: o az orvos értékelése szerint klinikai szempontból jelentős thrombocytopenia vagy vérlemezke-diszfunkció áll fenn; o a beteg kórelőzménye arra utal, hogy - bármely okból a beteg gyakran elesik vagy ennek valószínűsége magas; o lehetséges vagy igazolt vérzési hajlam és/vagy hematológiai betegségek állnak fenn; o pleuritis/peritonitis carcinomatosa o vékonybélszonda, diverticulitis o diagnosztikus punkció, biopszia (lumbális, máj, stb.) o központi idegrendszeri vagy szemészeti sebészeti beavatkozás o kiterjedt szöveti érintettséggel járó szövetkárosító hatású sebészeti beavatkozás o gastrointestinalis, urogenitalis, ill. légzőrendszeri vérzés vagy fekélyképződés, vagy ha ezek lehetősége fennáll; o súlyos, kezeletlen/elégtelenül kezelt magasvérnyomás-betegség, malignus hypertensio esetén; o súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén; o akut pericarditis esetén; o pericardialis folyadék esetén; o a szív vagy a vérerek aneurysmája esetén; o fertőzéses endocarditis esetén; o fokozott fibrinolízissel járó műtétet (tüdő, prosztata vagy méh) követően o a kórelőzményben szereplő bármilyen K-vitamin-antagonista adását követően kialakult bőr- vagy lágyszöveti necrosis esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A beteget gondozási lappal kell ellátni, amelybe minden protrombin-meghatározás eredményét, valamint az ezek alapján elrendelt gyógyszermennyiséget be kell jegyezni. A készítmény a protrombinszint-ellenőrzés lehetőségének vagy a beteg együttműködésének hiánya esetén nem adható! (lásd 4.3 pont) A kezelés megkezdése előtt a máj- és vesefunkció, a kiindulási protrombinidő és a vércsoport meghatározása szükséges. Fogamzóképes korban lévő nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni az esetleges terhesség tisztázása végett. (lásd 4.6 pont) Bármely antikoagulációs kezelés kontrollált, mérsékelt véralvadási zavart idéz elő, amely fokozza a vérzés kockázatát. A kezelés során fellépő jelentős vérzések legmegbízhatóbb előrejelzője az, hogy a beteg kórtörténetében már szerepel valamilyen - elsősorban a gastrointestinalis traktusból - kiinduló vérzés. Az adott beteg esetében bekövetkező vérzés kockázatára a véralvadás adott időszakban jellemző állapota mellett más klinikai jellemzők és a beteg kórtörténetében szereplő betegségek is befolyással vannak. Ezek hatását az ún. vérzési pontszám-rendszerekkel lehet megbecsülni. Szigorú orvosi ellenőrzés szükséges olyan esetekben, amikor valamely betegség vagy állapot csökkentheti a Syncumar fehérjéhez kötődését vagy növeli a VKA-függő koagulációs faktorok katabolizmusát (pl. hyperthyreosis, tumorok, vesebetegség, fertőzések és gyulladás, láz). Bármely alvadásgátlóval kezelt betegnél a székletben és a vizeletben megjelenő lehetséges vérzés rendszeres vizuális és laboratóriumi ellenőrzése elősegíti a fennálló, rejtett, vérző léziók korai felismerését. Ezért a betegeket meg kell tanítani a széklet és a vizelet napi önellenőrzésére és erre rendszeresen emlékeztetni kell őket.

8 8 A beteg figyelmét fel kell hívni a gyógyszer szedésével kapcsolatos veszélyekre, a vizelet, széklet színének ellenőrzésére, a szokottnál bővebb étkezés kerülésére, valamint arra, hogy vérzés észlelésekor azonnal forduljon orvoshoz. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy számos- akár enyhe lefolyású - hétköznapi betegség (elsősorban hasmenés, láz), új gyógyszerek szedése vagy a régiek elhagyása a Syncumar szükséges adagját módosíthatja, ezért ilyen esetekben gondos laboratóriumi ellenőrzést kell végezni az esetleges új adagolás beállítása érdekében. Különleges óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan vagy átmeneti ideig a következők állnak fenn: máj- vagy vesekárosodás, mivel az acenokumarol farmakokinetikája, a véralvadási faktorok szintézise és a vérlemezke-funkció csökkenhet (lásd 4.2 pont), thrombocytopenia (különösen, ha a vérlemezkeszám /l) károsodott vérlemezke-funkció (pl. a következő gyógyszerekkel végzett kezelés esetén: nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is, vérlemezke-purinoreceptor-p2y 12 -antagonisták [klopidogrel, tiklopidin], amelyek az adenozin-difoszfát által mediált vérlemezke-aggregáció gátlása révén fejtik ki a hatásukat) a gastrointestinalis traktusban felszívódási zavarat okozó betegségek (pl. malabszorpciós szindróma, akut diarrhoea, mivel ezek módosíthatják mind az acenokumarol, mind a K-vitamin intestinalis abszorpcióját) gastrointestinalis vérzés, ill. fekélyképződés kockázatát fokozó gyógyszerek alkalmazása (pl. nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, NSAID-ok), súlyos szívbetegség (a májban kialakuló pangás csökkentheti a koagulációs faktorok gamma-karboxilációjának hatékonyságát, a pangás megszűnése után szükségessé válhat a Syncumar-adagok emelése (lásd 4.2 pont). az előny/kockázat szigorú mérlegelése szükséges radiojóddal kezelt thyreotoxicosis esetén. Protein C- vagy protein S-hiány Kumarin-necrosis veszélye miatt óvatosság szükséges olyan betegek esetében, akiknél ismert, vagy feltételezett protein C- vagy protein S-hiány áll fenn (lásd 4.8 pont). A fokozott mértékben subcutan zsírt tartalmazó testtájak, például a mell, comb és far a leginkább érintettek. Az etiológia thromboticus eredetűnek tűnik, azonban a pontos patofiziológia tisztázatlan. A legnagyobb kockázatú csoportot a protein C-hiányban szenvedő betegek jelentik. Abba kell hagyni a kumarin-típusú antikoagulánsokkal végzett kezelést, ha bőrkárosodás mutatkozik és K-vitamint kell adni a alvadásgátló hatásuk megszüntetése céljából. Az antikoaguláns hatást heparinnal kell biztosítani. Az alvadásgátlás megszüntetésére friss fagyasztott plazma vagy protein C-koncentrátum is alkalmazható. Szövetelhalás kialakulásakor rendszerint sebészeti beavatkozásra van szükség. Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre határozni. (lásd 5.1 pont). Intramuscularis injekció Antikoagulánsokkal végzett kezelés alatt kerülni kell az intramuscularis injekciót, mivel haematomát okozhat. Subcutan és intravénás injekciók ilyen szövődmények nélkül adhatók. Sebészeti beavatkozás, biopszia Fokozott figyelmet kell arra fordítani, hogy diagnosztikai vagy terápiás céllal pl. angiographia, lumbálpunkció, kisebb sebészeti beavatkozás, foghúzás stb. végzett beavatkozások előtt mikor kell mérsékelni a véralvadás-gátlás mértékét (csökkenteni a PT/INR-t). (lásd 4.2 pont, Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén). K-vitamin-bevitel A K-vitamin nélkülözhetetlen a protrombin (II. Faktor) és egyéb véralvadási faktorok (VII., IX. és X., valamint protein C és S) májban zajló szintézisében, valamint egyes fehérjék, például a csontfejlődésben fontos oszteokalcin, működésében.

9 9 A K-vitaminok közé két természetes vitaminhatású vegyület fajta, a K 1 -vitamin és a K 2 -vitamin csoport, vagy - az izoprenoid oldalláncuk hosszában különböző - menakinonok (MK-k) tartoznak. A K 1 -vitamint fillokinonnak, fitomenadionnak vagy fitonadionnak is nevezik. Kulcsszerepe van a növényi fotoszintézisben és legnagyobb mennyiségben néhány zöld leveles zöldségfélében (kel, spenót, petrezselyemlevél, brokkoli, kelbimbó, spárga) található meg. Ezen zöldségek 100 grammja legalább 100 microgramm K 1 -vitamint tartalmaz. A K 1 -vitamin-tartalom egy adott növényfajta esetében sem pontosan állandó, bizonyos változékonyságot mutathat. Állatokban és emberekben vitaminként hat és a K-vitamin klasszikus szerepét tölti be, beleértve a véralvadási fehérjék szintézisére gyakorolt hatást. Az élelmiszerekben lévő K 1 -vitamin intestinalis abszorpciója alacsony, mely tovább csökken, ha a táplálék nem tartalmaz zsíradékot. 5. táblázat: Élelmiszer nyersanyagok K 1 -vitamin tartalma (mikrogramm/100 g) Élelmiszer típusa K 1 -vitamin Élelmiszer típusa K 1 -vitamin K 1 -vitamin-tartalom 100 mikrogramm /100 g felett Szárított leveles fűszernövények, bazsalikom, kakukkfű Kelbimbó (főzött) ~ Petrezselyemzöld (friss) ~1640 Zöldhagyma-szár (tavaszi) ~150 Fodros kel (friss vagy főzött) Fejes saláta ~126 Kerti zsázsa (nyers) ~540 Brokkoli (nyers) ~100 Spenót (főzött) ~540 Margarinok ~100 Bazsalikom (friss) ~400 Növényi olajok Endívia saláta (nyers) (salátakatáng) ~230 Majonéz ~ Metélőhagyma/snidling (nyers) ~210 Saláta öntetek Újhagyma (egész, nyers) ~ 200 K 1 -vitamin-tartalom mikrogramm/100 gramm Spárga (főtt) ~80 Zöldborsó (nyers, főtt) ~20 Fejes káposzta (nyers) ~70 Uborka, nyers, héjával ~15 Kelkáposzta (nyers) ~70 Karfiol ~15 Aszalt gyümölcsök Zöldbab, zöld színű (nyers, főtt) ~15 Pörkölt olajos magvak Szőlő (nyers) ~15 Ecetes uborka ~50 Sárgarépa ~15 Lilakáposzta ~40 Étkezési paprika (nyers) ~15 Kínai kel ~40 Bab (nyers, főtt) ~10 Zellergumó (nyers, főtt) ~30-40 Ribizli 11 Póréhagyma (fej, szár alsó része) 25 Áfonya 5-19 Avokádó ~20 K 1 -vitamin-tartalom 1-9 mikrogramm/100 g Érett gyümölcsök 2-10 Retek 1 Uborka, hámozott 7 Sütőtök 1 Tojás ~5 Vöröshagyma 0,4 Vaj ~5 Cékla 0,2 Napraforgóolaj ~5 Érett paradicsom és paradicsomkonzerv 2-5 Padlizsán 4 Túró 1 Sajtok 3 Kukorica 0,3 Burgonya 2 Fokhagyma 2 A K 1 -vitamin a szervezetben menakinonná (MK-4) alakulhat, amely az oldalláncában 4 prenil-egységet tartalmaz. Mindkét fajta felszívódik és tárolódik az emberi szervezetben. A MK-k fő forrásai a baktériumok. A különböző típusú sajtok és a tojás viszonylag nagy mennyiségben tartalmaznak MK-7 és MK-9 típusú menakinonokat, amelyek az európai étrendben a MK-k fő forrásait jelentik. A MK-4 a bélből rosszul szívódik fel. A megfelelő MK-bevitelnek fontos szerepe lehet a csontanyagcserében, az érelmeszesedés elleni védelemben és befolyásolhatja a rákbetegség

10 10 kialakulásának kockázatát. Az MK-7 plazmafelezési ideje kb. 68 óra, a szervezetben felhalmozódik, a véralvadásban szerepet játszó fehérjék szintézisét a K 1 -vitaminhoz hasonlóan befolyásolhatja. A K 1 -vitamin javasolt napi bevitele felnőtt férfiak esetében 120 mikrogramm és felnőtt nőknél 90 mikrogramm. Az alvadásgátlás állandósága tekintetében a K 1 -vitamin-bevitel fontos tényező. Az állandó bevitel fenntartása a terápiás szintű alvadásgátlás fenntartását (magas TTR-érték) eredményezheti. Életmód Jelentős életmódbeli változások, pl. a fizikai aktivitás hirtelen növekedése az alvadásgátló hatást csökkentheti, fogyókúra, bármilyen étrendi változás jelentősen befolyásolhatja a táplálékkal bevitt K-vitamin mennyiséget. Dohányzás A VKA-szükséglet dohányzás abbahagyása után csökken és dohányzás esetén növekszik. A stabil alvadásgátlás legfontosabb előrejelzői: nem áll fenn krónikus betegség a napi K-vitamin-bevitel állandóan mikrogramm a beteg pontosan betartja az előírt adagolást Betegoktatás A magas terápiás minőség és a magas TTR-érték elérése érdekében elkerülhetetlen a folyamatos betegoktatás. Az acenokumarol hatás és a többi befolyásoló tényező (pl. K 1 -vitamin-bevitel, metabolikus interakciók, életmód) között elérendő egyensúly mérlegműködés formájában történő ábrázolása mind az egészségügyi dolgozókat, mind a betegeket segítheti abban, hogy betartsák a kezelés szabályait és a gyógyszer szedése pontos legyen. A betegoktatás legfontosabb tényezői: az előírt adagolás és az INR ellenőrzési terv pontos betartása, egész éven át stabil napi K-vitamin-bevitel, az acenokumarollal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek és/vagy táplálék és táplálék-kiegészítők megfelelő ismerete és gondos alkalmazása, a Syncumar-bevétel és az INR-értékek pontos rögzítésének fontossága, az esetleges vérzések önellenőrzése és bármilyen vérzés gyanúja esetén az orvos tájékoztatása, sérülések elkerülése érdekében tett megelőző intézkedések, állandó életmód, a gyógyszeres kezelés hirtelen változásainak kerülése. Laktóz Örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A kumarinok és egyéb gyógyszerek között számos farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatás lehetséges. Ezek közül több csak egyes esetekben fordult elő vagy inkább warfarinnal, mintsem acenokumarollal kapcsolatban jelentették; a teljesség igénye miatt ezek is szerepelnek. Ezen kölcsönhatások mechanizmusa lehet a felszívódás zavara, a metabolizáló enzimek (főleg CYP2C9, VKORC1) gátlása vagy serkentése (lásd 5.2 pont), és a K 1 -vitamin mennyiségének csökkenése. Fontos megjegyezni, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és egyéb VKA-kkal több módon is kölcsönhatásba léphetnek. A VKA-k így az acenokumarol - hatását bizonyos terápiás beavatkozások és/vagy klinikai állapotok (lásd 4.4. pont) befolyásolhatják, noha klinikai szempontból nem mindegyik számottevő. Amikor Syncumar-t szedő betegnek új gyógyszert vezetnek be vagy meglévő gyógyszerrel végzett kezelést megszüntetnek, fontos a körültekintő klinikai/farmakológiai értékelés és szükség esetén megfelelő gyakorisággal el kell végezni a véralvadási vizsgálatokat.

11 11 A véralvadásra közvetlenül ható gyógyszerek: Amennyiben lehetséges, kerülni kell a véralvadást közvetlenül befolyásoló a vérzés veszélyét fokozó - gyógyszerek együttes adását (6. táblázat) még akkor is, ha az acenokumarollal kialakuló farmakodinámiás, ill. farmakokinetikai kölcsönhatásaik (8. táblázat) klinikai szempontból nem feltétlenül jelentősek. A vérzés kockázata jelentősen fokozódik, ha a 6. táblázatban felsorolt gyógyszereket együtt adják bármilyen típusú alvadásgátlóval, beleértve az acenokumarolt, vagy egyéb VKA-t. Ilyen esetben az INR monitorozása rendszerint nem jelent segítséget. Egyik típusú orális alvadásgátlóról egy másikra való áttérés nagymértékben megnöveli a vérzés kockázatát az áttérés időszakában. 6. táblázat: Véralvadásgátló hatású gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és bármely egyéb antikoagulánssal történő együttes alkalmazáskor mindig fokozzák a vérzés kockázatát Gyógyszercsoport Hatóanyag (példák) A vérzés fokozott kockázatának oka parenterális antikoagulánsok nem-frakcionált heparin (UH), alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH), fondaparinux a koagulációs kaszkád több ponton történő kiterjedt blokkolása egyéb (új) orális antikoagulánsok trombolitikumok vérlemezkegátló gyógyszerek az összes NSAID, beleértve a COX-2-szelektív NSAID-okat parenterális antibiotikumok nagy adagban epilepszia elleni szerek dabigatran, rivaroxaban és apixaban, warfarin pl. sztreptokináz, altepláz acetilszalicilsav, klopidogrel, dipiridamol, szulfinpirazon, tiklopidin, praszugrel, tikagrelol pl. diklofenak, naproxen, aceklofenak, nimeszulid, meloxikam, ibuprofen, nifluminsav, piroxikam, indometacin, lonocixam, proxikam, celekoxib pl. penicillin, karbenicillin valproát a koagulációs kaszkád több ponton történő kiterjedt blokkolása járulékos fibrinolízis és az alvadék oldása a vérlemezke-működés csökkenése a vérlemezke-működés csökkenése a vérlemezke-működés csökkenése a vérlemezke-működés csökkenése Ezen gyógyszerek egyikét sem szabad acenokumarollal vagy egyéb orális alvadásgátlóval együtt adni, kivéve, ha bizonyított, hogy a kezelésből származó előny meghaladja a vérzési kockázatot például alvadásgátlás kezdeti szakaszában (lásd 4.2 pont). Megnő a gastrointestinalis vérzés kockázata acenokumarol és NSAID-ok ( beleértve a szelektív COX-2-gátlókat is) együttes adásakor, mivel a gyógyszercsoport összes tagja a paracetamol és a metamizol kivételével jelentősen fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Amennyiben együttes alkalmazásuk elkerülhetetlen, akkor gyakrabban kell véralvadási vizsgálatot végezni, gyakrabban kell ellenőrizni, hogy a székletben látható-e vér, valamint a gastrointestinalis rendszerben fellépő rejtett vérzések kialakulását is ellenőrizni kell. A fenti megfontolásból orális alvadásgátló kezelésben részesülő beteg esetében általános fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként a kis dózisú paracetamol ( 1 g/dózis) vagy metamizol (0,5-1,0 g/dózis) javasolt. Csekély hatásuk van a gyomor nyálkahártyájára és a vérlemezke-funkcióra. Mindkét gyógyszert a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Azonban az INR növekedéséről a szokásos adagban paracetamolt szedő betegeknél is beszámoltak (8. táblázat).

12 12 Alkoholfogyasztás: A mérsékelt alkoholfogyasztást (legfeljebb heti 120 g alkohol, napi 150 ml könnyű bor, vagy más italok hasonló össz-alkoholtartalommal) elfogadhatónak tartanak. A HAS-BLED pontozási rendszer szerint az etilalkohol-bevitel 8 egység/hét mennyiségig nem fokozza a vérzés veszélyét. A kölcsönhatások összesítése beleértve a metabolikus kölcsönhatásokat is: A VKA-k kölcsönhatásaival foglakozó irodalom kiterjedt. Ez a szakasz főként warfarinnal kapcsolatban tapasztalt interakciókat ír le, melyek nem különböznek az acenocoumarol alkalmazása során várható interakcióktól. Az acenokumarol és bizonyos gyakran alkalmazott gyógyszerek és gyógyszercsoportok között kialakult interakciók közül főként a következők adnak okot óvatosságra: fertőzések elleni gyógyszerek, lipidcsökkentők, NSAID-ok, beleértve a COX-2-szelektív NSAID-okat, vérlemezke-aggregáció-gátlók, szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók, amiodaron, H 2 -receptor-blokkolók (omeprazol), citotoxikus szerek. A fenti gyógyszerek valamelyikével végzendő terápia kezdetén megfontolandó olyan gyógyszerek alkalmazása, melyeknél VKA-val együtt adva, kisebb mértékű kölcsönhatások kialakulása várható (pl. omeprazol helyett rabeprazol, és NSAID-ok helyett paracetamol). Acenokumarollal vagy egyéb VKA-kkal kezelt betegek esetében más gyógyszer bevezetésekor, vagy annak abbahagyásakor, 2 héten keresztül, gyakoribb INR-ellenőrzés szükséges. 7. táblázat: a táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának besorolása nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott); mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér); kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt); klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál). hatásfokozás mértéke nagy jelentőségű mérsékelt (klinikailag jelentős, de nem súlyos) kisebb hatásfokozás következménye Halál, nagyobb vérzés vagy a VKA-kezelés leállításának szükségessége. Nagyobb vérzéses epizódot jelentenek az életveszélyesnek minősülők, valamint azok, amelyek 7 nap vagy annál rövidebb idő alatt legalább 2 egységnyi vérvesztést okoztak. (1) VKA-adagolás módosítását igénylő INR-változás vagy (2) az INR értéke 5.0 fölé emelkedett vagy (3) az INR értéke több mint 1,5-del nőtt. INR-emelkedés, ha (1) nem szükséges a VKA-adagolás módosítása és (2) értéke 5 alatt maradt és (3) az emelkedés 1,5-nél hatáscsökkenés mértéke nagy jelentőségű mérsékelt (klinikailag jelentős, de nem súlyos) kisebb hatáscsökkenés következménye thrombosis kialakulása (1) VKA-adagolás módosítását igénylő INR-változás vagy (2) az INR 1,5 alá csökkent vagy (3) az INR több, mint 1,5-del csökkent. (1) VKA-adagolás módosítását nem igénylő INR-csökkenés és (2) az INR értéke nem csökkent 1,5 alá és (3) az INR csökkenése 1,5-nél

13 13 7. táblázat: a táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának besorolása nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott); mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér); kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt); klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál). hatásfokozás hatáscsökkenés hatáscsökkenés hatásfokozás következménye mértéke mértéke következménye kisebb volt. kisebb volt. klinikai állapotban meg nem mutatkozó hatáserősödés A VKA hatásának egyedüli bizonyítéka a VKA adagok statisztikailag jelentős emelkedése volt, miközben az INR vagy a klinikai állapot nem változott. klinikai állapotban meg nem mutatkozó gátlás A warfarinnal történő gátlás egyedüli bizonyítéka a VKA-szintek statisztikailag jelentős csökkenése volt. Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra (!) (lásd 6. táblázat). 8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása amoxicillin levamiszol amoxicillin/klavulanát levofloxacin amoxicillin/tranexámsav tartalmú metronidazol öblögetés mikonazol hüvelykúpok azitromicin mikonazol szájgél cefamandol mikonazol lokális gél cefazolin nalidixinsav kloramfenikol norfloxacin fertőzés elleni gyógyszerek ciprofloxacin ofloxacin klaritromicin ritonavir kotrimoxazol szakvinavir, eritromicin szulfiszoxazol flukonazol terbinafin, gatifloxacin tetraciklin izoniazid vorikonazol itrakonazol cardiovascularis gyógyszerek amiodaron-indukálta toxicosis bezafibrát klofibrát klopidogrel (!) diltiazem dizopiramid fenofibrát fluvasztatin gemfibrozil kinidin lovasztatin metolazol prazugrel (!) propafenon propranolol szimvasztatin szulfinpirazon (bifázisos hatás késői gátlással) tikagrelol (!) tiklopidin (!)

14 14 8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása analgetikumok, gyulladás elleni gyógyszerek, immunrendszerre ható gyógyszerek, citotoxikus anyagok acetaminofen acetilszalicilsav (!) celekoxib (!) CMF (ciklofoszfamid/metotrexát/ fluorouracil) dextropropoxifen etoposzid/karboplatin fenilbutazon (!) fluorouracil gemcitabin indometacin (!) interferon leflunomid ifoszfamid levamiszol/fluorouracil metilprednizolon nabumeton (!) paracetamol paklitaxel piroxikam (!) propoxifen rofekoxib (!) szulindak (!) tolmetin (!) lokális szalicilátok (!) tramadol központi idegrendszerre ható gyógyszerek gasztrointesztinális gyógyszerek, táplálék növényi eredetű kiegészítők egyéb gyógyszerek alkohol (ha egyidejűleg májbetegség áll fenn) klorálhidrát citalopram diszulfiram entakapon felbamát cimetidin kannabisz áfonyalé halolaj kamilla Lycium barbarum L. ( vagy Ördögcérna) zsálya (Salvia miltiorrhiza) akarbóz anabolikus szteroidok danazol zsálya (Salvia miltiorrhiza)/metilszalicilát heparin (!) levonorgesztrel fluoxetin/diazepam fluvoxamin fenitoin (bifázisos hatás késői gátlással) kvetiapin ropinirol szertralin grépfrútlé mangó omeprazol orlisztát tamoxifen tolterodin trasztuzumab troglitazon zileuton A véralvadás gátlás ismert növekedése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott osztályozása nélkül: allopurinol, altepláz, amitriptilin, apixaban, atorvasztatin, cetirizin, ciszaprid, dabigatran, dextrotiroxin, dipiridamol, diszulfiram, doxiciklin, efavirenz, ezomeprazol, etakrinsav, etilesztrenol, exenatid, fenkrumon, flutamid, ginko biloba, glukagon, glukózamin, itrakonazol, kanrenoát, karbenicillin, ketokonazol, lanzoprazol, noretandrolon, nortriptilin, noszkapin, omega-3-zsírsavak, orális fogamzásgátlók, oximetolon, oxolamin, pajzsmirigyhormon-készítmények, penicillin, piracetam, prazugrel, proguanil, propiltiouracil, propranolol, kinin, rivaroxaban, rozuvasztatin, roxitromicin, sztanozolol, szteptokináz, szulfinpirazon, tikagrelol, tiklopidin, toraszemid, triklofosz, valproinsav, venlafaxin, warfarin, zafirlukaszt. 9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása fertőzés elleni gyógyszerek kloxacillin dikloxacillin grizeofulvin nafcillin nafcillin/dikloxacillin ribavirin rifampin ritonavir teikoplanin terbinafin cardiovascularis gyógyszerek kolesztiramin boszentan furoszemid kandeszartan telmiszartan

15 9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása analgetikumok, gyulladás elleni gyógyszerek, immunrendszerre ható gyógyszerek azatioprin cilexetil ciklosporin etodolak meszalamin! szulfaszalazin központi idegrendszerre ható gyógyszerek gasztrointesztinális gyógyszerek, táplálék növényi eredetű kiegészítők egyéb gyógyszerek 15 alkoholfogyasztás (ha májbetegség nem áll fenn) barbiturátok karbamazepin avokádó (nagy mennyiségben) magas K-vitamin-tartalmú táplálék/enterális táplálékok K-vitamin-tartalmú multivitamin kiegészítők ginzeng zöldtea kelátkezelés etretinát merkaptopurin klórdiazepoxid propofol trazodon szójatej szukralfát hínárt tartalmazó sushi raloxifen ubidikarenon A véralvadás gátlás ismert csökkenése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott osztályozása nélkül: acetomenafton, aminoglutetimid, klórtalidon, kolesztiramin, darunavir, diklóralfenazon, etklórvinol, mentol-tartalmú szerek, merkaptopurin, metformin, mitotán, nelfinavir, nevirapin, primidon, dohányzás, spironolakton, orbáncfű, ticlopidin. Az acenokumarol hatásai egyéb gyógyszerekre Hidantoin-származékokkal (mint például a fenitoin) végzett együttes kezeléskor a szérum hidantoinkoncentrációja emelkedhet. A Syncumar fokozhatja a szulfonilurea-származékok, pl. a glibenklamid, glimepiridin hypoglycaemiás hatását. Miután számos kölcsönhatás lehetséges, célszerű új gyógyszerek rendelése előtt az alkalmazási előírásukban tájékozódni a VKA-kal összefüggésben kialakuló lehetséges interakciókról. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Syncumar - egyéb kumarin-származékokhoz hasonlóan szerepet játszhat veleszületett fejlődési rendellenességek kialakulásában, ezért a Syncumar alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Fogamzóképes korú nőknek a Syncumar-kezelés alatt hatékony lehetőleg kettős - fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Szoptatás Az acenokumarol bejut az anyatejbe, de csak olyan kis mennyiségben, hogy a csecsemőnél nemkívánatos hatások kialakulása nem várható. Azonban elővigyázatosságból, megelőzésként, a csecsemőnek hetente 1 mg K 1 -vitamint kell adni. Anyatejes tápláláskor körültekintően kell döntést hozni. Mielőtt az anyának a szoptatás megkezdését tanácsolják, megfontolandó a csecsemőnél a véralvadás vizsgálata és a K-vitamin ellátottság ellenőrzése is. A Syncumar-ral kezelt szoptató nőket gondosan kell ellenőrizni, hogy a kezelés során az INR-értékek a ne legyenek a javasolt tartomány felső határa felett. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat acenokumarollal.

16 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Syncumar hatással lenne a gépjárművezetésre, vagy a baleseti veszéllyel járó munka végzésére. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A VKA-kezelés legnagyobb kockázatát a vérzés jelenti, amely bármelyik szervet érintheti és amely következésképpen haematoma és anaemia kialakulásával társul. Jóllehet, a vérzés megelőzésében lényeges a VKA-val végzett alvadásgátlás alapos ellenőrzése, vérzés az INR terápiás értékei mellett is jelentkezhet. Ilyen esetekben a lehetséges háttérben álló okot, például a húgyutak vagy az emésztőrendszer betegségét ki kell vizsgálni. Alkalmanként előfordul bőrelhalás és a lábujjak lilás elszíneződése (koleszterin-embolizáció következtében). A túlérzékenységi reakciók rendkívül ritkák. A vérzéssel nem szükségszerűen társuló egyéb nemkívánatos hatások az alopecia, láz, émelygés, hányás, hasmenés, bőrreakciók, sárgaság, májműködési rendellenesség és pancreatitis. Ritka, de súlyos mellékhatás a Syncumar okozta bőrnekrózis. Gyakran de nem mindig protein C-hiányban szenvedő betegeken, főleg nőkön lép fel a kezelés napján, a melleken, combokon, illetve a gluteális tájon. Először fájdalmas bőrpír jelenik meg, melyet necrosis követ. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak: gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/ < 1/100); ritka ( 1/ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 10. táblázat: Nemkívánatos hatások Szervrendszer Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: vérzések (orr- vagy fogínyvérzés, vagy véraláfutás); véres vizelet, fekete vagy véres széklet, fokozott vagy elnyújtott menstruációs vérzés. Kórházi ellátást igénylő jelentős vérzések is lehetnek. anaemia Nem ismert agranulocytosis eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók (pl. urticaria, kiütés) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert fejfájás Érbetegségek és tünetek Ritka: vasculitis koleszterin-embolizáció az ujjak lila elszíneződésével Nem ismert: érfali meszesedés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: étvágytalanság, hányinger, hányás, diarrhoea, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: a májenzimek szintjének átmeneti emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: alopecia haemorrhagiás bőrnekrózis (általában veleszületett protein C-hiánnyal vagy annak protein S kofaktorával kapcsolatos) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: láz

17 17 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. 4.9 Túladagolás A Syncumar túladagolása különböző súlyosságú vérzésekhez vezethet, ilyenkor az INR-érték magas. Túladagolás esetén mérlegelni kell az antikoaguláns terápia folytatását vagy leállítását. Nagy vérzés Az alvadásgátlás felfüggesztésével kapcsolatban nagy vérzés a combizomzatba történő vagy életveszélyes vérzésként definiálható, amely az alvadásgátlás 6-8 órán belüli teljes felfüggesztését követeli meg.. Amikor a beteg VKA-kezelést kap, csökken a II., VII., IX és X. faktorok szintje, az alvadásgátlás gyors felfüggesztése funkcióképes alvadási faktorok gyors pótlását teszi szükségessé. A gyors felfüggesztés leghatékonyabban protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) adásával végezhető el. Noha minden PCC tartalmaz II., IX. és X. faktort, a VII. faktor (FVII) mennyiségében jelentős eltérés van. A kevés FVII-t tartalmazó PCC-k (az úgynevezett 3-faktor PCC-k) csak kevéssé tudják korrigálni az INR-értéket és használatuk nem javasolt. A PCC-k képesek 10 percen belül teljesen megszüntetni a VKA által előidézett alvadásgátlást, de az infúzióban adott alvadási faktorok felezési ideje változó, a legrövidebb a FVII-é, amely 6óra. Ezért a PCC-vel együtt 5 mg K-vitamint is kell adni intravénásan. A coagulopathia teljes és gyors korrekciója sokkal gyorsabban elvégezhető PCC, mint frissen fagyasztott plazma (FFP) adásával. Az FFP az alvadási faktorokat kisebb koncentrációban tartalmazza és nem célszerű nagyon nagy térfogatú plazmát (15 30 ml/kg) hirtelen infundálni. Az FFP kisebb korrekciót eredményez és nem javasolható életveszélyes vérzés esetén. Kisebb vérzés A beteg kisebb mértékű vérzése kezelhető K-vitamint adásával és egyidejűleg az acenokumarol adagjának csökkentésével vagy adásának átmeneti felfüggesztésével. Intravénásan adott K-vitamin sokkal gyorsabb INR-korrekciót eredményez, mint a szájon át adott, és vérző betegnél ezt kell alkalmazni. Az INR-érték jelentős változása a K-vitamin intravénás beadása után 6-8 órával megtörténik. A bizonytalan hatás miatt a K-vitamint nem szabad subcutan adni, és alvadásgátlóval kezelt betegnél az intramuscularis alkalmazás a haematoma kockázata miatt kerülendő. Terápiás szinten tartott alvadásgátlás esetén a vérző betegeket ki kell vizsgálni a vérzés forrásának megállapítása céljából. Szájüregi vérzés esetén sokszor nagyon hasznosak az antifibrinolitikus gyógyszerek, mint például tranexámsavat tartalmazó szájvíz. Spontán orrvérzés esetén - amikor egyszerű intézkedésekkel nem lehet elérni a kívánt eredményt - hasznos az orr tamponálása. Az INR emelkedésével csaknem exponenciálisan nő a vérzési kockázat, azonban az adott betegnél fennálló pontos kockázatot sokkal nehezebb meghatározni. Számos jellemző például az idősebb kor, kezeletlen hypertensio, diabetes, csökkent vese- vagy májműködés, korábbi gastrointestinalis vagy cerebralis vérzés és a vérlemezke-működést gátló gyógyszeres kezelés magasabb vérzési kockázatot jelent. (lásd 4.4 pont). K-vitamin adása sokkal gyorsabban csökkenti az INR-t, mint csupán az acenokumarol adásának felfüggesztése. Nem vérző betegeknél a K-vitamin orális alkalmazását kell előnyben részesíteni az intravénásan történő beadáshoz képest, mivel 24 óra alatt ugyanaz a korrekció érhető el. A beteg vérzési kockázata INR > 8 értéknél nagyon magas. Minden betegnek, akinek az INR értéke 8 felett van, naponta 1-5 mg K-vitamint kell szájon át adni. Ilyen adagolás mellett ritkán fordul elő túlzott korrekció és nem alakul ki rezisztencia az alvadásgátló kezelés újbóli bevezetésére. K-vitamin INR 8 értéknél történő adása vitatott. INR 5-8 közötti értékek mellett akkor indokolt orálisan K-vitamint adni, ha magas vérzési kockázat áll fenn, azonban a lehetőséget nem szükséges minden betegnek rutinból alkalmazni. INR > 5 értéket mutató, de nem vérző betegeknél 1-2 adag

18 acenokumarol adagot ki kell hagyni és a fenntartó adagot csökkenteni kell. Minden esetben meg kell állapítani a megemelkedett INR-értékhez vezető okokat FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus szerek, K-vitamin antagonisták, kumarin-típusú, orális alvadásgátló ATC kód: B01A A07 Hatásmechanizmus: A K-vitamin a II., VII., IX., és X. véralvadási faktorok és a protein C, ill. protein S véralvadásgátló fehérjemolekulák glutaminsav molekuláinak gamma-karboxilációjához szükséges. A szerin-proteáz típusú véralvadási faktorok és véralvadásgátló fehérjék poszttranszlációs módosítása - a gamma-karboxiláció - működésük szempontjából nagy jelentőségű. Amikor a májból a vérkeringésbe kerülnek, a 2-3-karboxilált glutaminsav (Gla) kalciumiont köt meg, mely a fehérjeszerkezet megváltozását okozza. A Gla-kat tartalmazó szakasz ennek következtében hozzá tud kötődni a vérlemezkék foszfolipid-tartalmú felületéhez és ez lehetővé teszi az koagulációs kaszkád megindulását. A véralvadási folyamat a subendothelium, az endothel, a vérlemezkék és az alvadási, ill. alvadásgátló fehérjék térben közeli, koordinált együttműködésén alapul. Az acenokumarol terápiás adagban 30-50%-kal csökkenti a K-vitamin-függő alvadási faktorok és véralvadásgátlók májban történő képződését, emellett a képződő molekulák gamma-karboxiláltságának mértéke a szokásosnál kisebb, mely a normális 10-40%-ra csökkenti biológiai hatásosságukat. Ezzel az acenokumarol lassítja, de nem akadályozza meg teljesen a koagulációs kaszkád lezajlását. Az acenokumarol nem hat a vérkeringésben lévő, teljesen karboxilált fehérjékre. Így az acenokumarol-kezelés bevezetése vagy a dózis módosítása után kialakuló változások bekövetkezéséhez szükséges idő az egyes K-vitamin-függő alvadási faktorok, ill. véralvadásgátló fehérjék plazmaszintjének felezési idejével (t 1/2 ) van összefüggésben. (10. táblázat) Farmakodinámiás hatások: Noha az acenokumarol plazmafelezési ideje 8-11 óra - mivel a legtöbb alacsony mértékben karboxilált fehérje plazmaszintje lassan változik az adagolás intervalluma 24 óra. 11. táblázat: A K-vitamin-függő alvadási faktorok és alvadásgátló fehérjék hozzávetőleges felezési ideje (t 1/2 ) fehérje t ½ (órák) szerepe a véralvadásban VII. faktor 6 fokozza IX. faktor 24 fokozza X. faktor 36 fokozza II. faktor 50 fokozza protein C 8 gátolja protein S 30 gátolja Egyes alvadási faktorok különösen a II. faktor - felezési ideje hosszú. Emiatt egy adott acenokumarol dózis teljes véralvadásgátló hatása csak néhány nap alatt alakul ki, még akkor is, ha a protrombinidő megnyúlt, mivel más faktorok szintje (különösen a VII. faktoré) már alacsony. Ez teszi szükségessé az áthidaló heparin-kezelést az acenokumarol bevezetésekor. A protein C felezési ideje 8 óra. Az acenokumarol nagy dózisával kezdett véralvadásgátló kezelés a protein C szintjének gyors csökkenését okozhatja. Ez a véralvadást fokozó és gátló folyamatok egyensúlyát megbontja és fokozza a thrombosis kialakulásának lehetőségét.