A szisztémás daganatellenes kezelés alapjai

Átírás

1 A szisztémás daganatellenes kezelés alapjai Kemoterápia, célzott terápia, individuális kezelés dr Kocsis Judit SE III. sz Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Centrum

2 Daganatellenes kezelés fajtái Műtét Sugárterápia Kemoterápia Célzott terápia Egyéb

3 Műtét Diagnosztikus Terápiás kuratív palliatív debulking Tünet kontroll Szövődmények megelőzése

4 Sugárterápia External beam radiation (Külső besugárzás) Gamma photons Neutron beams Brachyterápia (after loading) Radioimmunoconjugates Antibody targeted radiation Radioconjugates Isotope tagged to bone seeking material (pl. Multibone kezelés) Free isotopes 131 I, Gallium

5 Sugárterápia Konszolidációs Mantle radiation Axillary radiation Palliatív Gerincvelő kompresszió Fájdalomcsillapító Vena cava superior syndroma

6 Radio(immuno)conjugates or -emitters

7 Szisztémás kezelés (kemoterápia, célzott terápia) Kemoterápia: a betegség kezelés kémiai ágensekkel Citotoxicus terápia Célzott terápia (targeted therapy) Biológiai terápia

8 A daganat kemoterápia története : mustárgáz (kémiai fegyver) terápiás hatásának felfedezése Mustárgáz fertőzött egyének boncolása: lymphoid és myeloid supressio Goodman és Gilman: a szer hatékony lehet lymphoma kezelésére. Állatmodellt hoztak létre, melyben hatékonyan alkalmazták. Mellkassebész segítségével mustint injektáltak egy NHL-s betegbe, drámai hatás

9 Kemoterápia története 1965 kombinációs kemoterápia (rezisztencia kivédésére) Gyerekkori ALL-ben hosszú remisszió elérése 1990: célzott terápiák Molekuláris és genetikai megközelítés, új signal útvonalak felfedezése, daganat biológia jobb megismerése

10 Kemoterápia fajtái Neoadjuvans Adjuvans Radiokemoterápia Metastatikus terápia, palliatív terápia indukciós, reindukciós kezelés fenntartó kezelés direkt loko-regionalis kezelés

11 Neoadjuvans kezelés fogalma Potenciálisan operábilis/kurábilis szolid tumorok esetén első kezelésként adott kemo/kemo+célzott terápia. Célja: daganat megkisebbítése, rezekábilissá tétele, szervmegtartó műtét esélyének növelése, in vivo kemoszenzitivitás tesztelése, hosszú távú (betegségmentes) kontroll javítása?=primer szisztémás kezelés

12 Adjuváns kezelés Potenciálisan kuratív műtét után a mikroszkópikus áttétek/daganatsejtek elpusztítása. Célja: távoli áttét kialakulásának megakadályozására, betegségmentes túlélés növelése. PL: emlődaganat, colorectalis daganat

13 Palliatív kemoterápia Metasztatikus, előrehaladott tumor estén alkalmazott kemoterápia vagy kemoterápia+célzott terápia kombináció. Célja: a daganat progressziójának megakadályozása, lassítása, ezáltal a beteg túlélésének növelése, és a tünetek csökkentése. 1. vonalbeli, 2. vonalbeli, 3. vonalbeli stb. kezelések

14 Indukciós kezelés Előrehaladott (metasztatikus) daganat, nagy tumor tömeg esetén elsőként adott kombinált kezelés Cél: gyors tumortömeg csökkentés, tünetek gyors csökkentése (pl. lymphangiitis carcinomatosa, hematológiai daganatok) Reindukciós kezelés: korábban sikeresen alkalmazott terápia visszaadása relapszus esetén, ha várható az ismételt hatás (relapszus mentes idő hossza!!)

15 Fenntartó kezelés Nem csak hematológiában létezik Solid tumoroknál is bevezetésre került fogalom. pl. ovarium daganat fenntartó bevacizumab kezelés, Coloretalis daganat stb.

16 Locoregionalis kezelés A daganat által érintett területre (pl. intrahepaticus v egyéb intraarteriális, intraperitoneális, intravesicalis, végtagi) szelektíven adott kemoterápia Pl. hepaticus artériába adott szelektív kemoterápia (májáttétek) Intraperitonealis kemoterápia (ovarium cc)

17 A kezelés eredménye Objektív Szubjektív : mérhető : értékelhető Complete Response CR - Clinical ccr - Pathological pcr Partial Response PR Overall Response (CR + PR) Minimal Response Stable Disease Progressive Disease

18 A malignitás fő jellemzői A növekedést gátló jelzésekre való érzéketlenség A növekedési szignáloktól való függetlenség Korlátlan szaporodás Tumorsejt Invázió és metasztázis Az érképzés képességének kifejlődése Apoptosis csökkenése Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.

19 Patogenezis TRANSZFORMÁCIÓ ANGIOGENEZIS MOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ KITAPADÁS MEGREKEDÉS A KAPILLÁRISOKBAN Kapillárisok, venulák,, nyirokerek TUMOREMBOLUSOK A KERINGÉSBEN TRANSZPORT KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV STROMÁJÁBA REAKCIÓ A MIKRO- KÖRNYEZETRE TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC) METASZTÁZIS A METASZTÁZIS METASZTÁZISA TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉS ANGIOGENEZIS

20 A tumorsejtek száma A tumor növekedése és kimutathatósága Diagnosztikus küszöb (1cm) idő Nem kimutatható malignoma Kimutatható daganat Klinikai kimutathatóság határa Halál

21 Nyugvó/alvó tumorsejtek A tumorsejtek nyugvó/alvó (dormant), de életképes állapotban maradhatnak évekig Az alvó állapotból való felébredés a betegség kiújulásához vezethet Lehetséges mechanizmusok A sejtek megrekedhetnek a G 0 fázisban /A sejtpusztulás mértéke ellensúlyozhatja a sejtosztódás mértékét/ Fidler IJ. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;141.

22 Mit értünk kemoterápián? Citotoxikus gyógyszerek Kizárólag a sejtproliferációt fenntartó molekuláris tényezőket károsítják: nukleotidok szintézisét; génállományt; mitotikus orsót; topoizomerázt. Általában a terápiás index kicsi Citosztatikumok A tumorsejt szabályozási zavarát módosító vagy a tumor progressziót korlátozó anyagok. biológiai szerek, célzott hatású szerek A terápiás index nagy

23 Gyógyszeres kemoterápia farmakológiai háttere Toxikus Keskeny terápiás index A dózirozási hiba halálos lehet! A farmakológiai ismeretek magasabb szintjét igényli, mint bármely más belgyógyászati terület esetén Optimális dózis-intenzitás elérése szükséges A gyógyszerek alkalmazásának módja (iv, po, it, ip stb) és a kezelési protokollok Biztonságos dózistartományok: single / kombinált adagolás Gyógyszerinterakciók Dózisillesztés a szervi diszfunkciók elkerülése céljából Figyelni a potenciálisan életet veszélyeztető mellékhatások gyakoriságára és lefolyására.

24 A daganatellenes kezelés korlátai Lehetetlen pontosan meghatározni, hogy mely daganat adott áttétet már a diagnózis idején Lehetetlen kimutatni a minimális maradék (reziduális) betegséget a nyilvánvalóan sikeres onkológiai kezelést követően Lehetetlen a hatékony daganatellenes gyógyszer dózisának emelése a dózis-hatás görbe végéig Az MDR (MultiDrug Resistance) jelenletének bizonyítása nehézkes Lehetetlen a kezelés tumorsejtekre kifejtett hatásának folyamatos ellenőrzés-kimutatása

25 A sejtciklus Differentáció Sejtosztódás Mitosis G 1 fázis G 2 fázis RNS, protein, makromolekulák Sejtciklus Idő R-pont (Kromoszómák replikációja) S-fázis

26 A citotoxikus szerek sejtcikluson belüli hatása Antibiotikumok Antimetabolitok S (2-6h) G2 (2-32h) Vinka alkaloidok M (0.5-2h) Mitózisgátlók Taxánok Alkiláló szerek a sejtciklus szintjén G1 (2- h) G0

27 A citotoxikus szerek hatáshelyei DNS szintézis Antimetabolitok DNS Alkiláló szerek Transzkripció Megkettőződés Mitózis Interkaláló szerek Osztódási orsó gátlók celluláris szinten

28 Kemoterápiás szerek csoportosatása Antimetabolitok Antifolátok, Purine nucleosidok, nucleosid szintézis gátlók Alkiláló szerek Direkt DNS károsítók, platina származékok Mitotikus orsó gátlók Vinca alkaloidok, taxánok Topoisomeráz I és II gátlók Anthracyclinek, Etoposide, topotecan, irinothecan Egyéb

29 Kemoterápia Gyakran kombinációban CHOP, ABVD, AC, Taxol/Carbo Rezisztencia csökkentésére Toxicitás csökkntésére Direkt mellékhatások Bizonyos esetekben kuratív lehet a kemoterápia magában AML, ALL, HD, NHL, heretumor

30 Self-sufficiency in growth signals Autocrine loops Over-expression of receptor Receptor is always on Downstream signals Scaltriti et al, 2006

31 A tumorellenes kezelések új molekuláris célpontjai

32 Receptor Tirozin Kináz (RTK) TGF- EGF családok és működésük HER (erbb) Family None Heregulin Epiregulin Heregulin Epiregulin VEGF-A VEGF-B VEGFR Family VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D PDGFR Family FL PDGF SCF EGFR HER2 HER3 HER4 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Flt-3 PDGFR KIT IGF-1 IGF-2 Receptor Dimerization and Activation P P P P P P P P P P P P P P P P IGF-1R VEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3 EGFR/HER2 Mutant Flt-3

33 HER1/EGFR dysregulation has multiple effects on cancer cells The downstream signaling pathways initiated by activation of HER1/EGFR dimers have numerous effects on cancer cells, enabling them to grow and spread 1 Reference: 1. Herbst RS, Bunn PA Jr. Clin Cancer Res. 2003;9: Adapted from Herbst et al, Clinical Cancer Research, Reprinted with permission from the American Association for Cancer Research.

34 Antitestek Target specific antigen Specificity is relative Various mechanisms of action Complement activation ADCC Calcium entry May synergize with chemotherapy R-CHOP and CHOP Expected or unexpected toxicities

35 Antitestek

36 Kis molekulasúlyú gyógyszerek Target oncogene product Bcr-Abl, PML-RARA, Inhibit signaling at key steps Safer than chemotherapy Specific side effects Specificity is often relative

37 Kis molekulák

38 A VEGF jelátviteli rendszerre ható szerek VEGF receptor blokkoló antitestek VEGF blokkoló antitestek (pl. bevacizumab) Permeabilitás Oldható VEGF receptorok (VEGF-TRAP) VEGF VEGF receptor-2 Kation csatorna P P P P VEGF-receptor blokkoló kis molekulák (TKI-k) (pl. PTK-787) P P P P P P P P Ribozymok (Angiozyme) Migráció, permeabilitás, DNS szintézis, túlélés Angiogenezis Limfangiogenezis

39 A tumor és a környezete VEGF expressziót indukálnak IGF-1 PDGF H EGF 2 O 2 IL-8 bfgf Hypoxia COX-2 NO Oncogének (RAS, HER2) Megnövekedett expresszió (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) VEGF elválasztás Túlélés P P Proliferáció ANGIOGENESIS Kötődés a VEGF receptorhoz, és annak aktivációja P P Migráció Permeábilitás IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

40 A VEGF és más szignálok angiogén schwitch-et indítanak a daganatokban Kis tumor (1 2mm) Avaszkuláris Rejtett Peptidszerű növekedési faktorok (pl. VEGF) Angiogenikus kemokinek (pl. IL-8) Cytokinek (pl. GM-CSF) + Angiogén switch Az angiogenetikus jelátviteli rendszer elemeinek túlexpressziója, (pl. VEGF) _ Cryptikus faktor peptidek (pl. endostatin) TIMPs Angiostatikus kemokinek (pl PF4) Nagyobb tumor Vaszkularizált Metasztatikus potenciál Adapted from Bergers G, et al. Nature

41 A tumoros vaszkulatúra abnormális Normál Tumor Carmeliet P, Jain RK. Nature 2000;407:249 57

42 A VEGF túlexpressziója: nő a vaszkuláris permeabilitás VEGF Az extracelluláris fibrin gél endotheliális sejtmigrációt indukál A megnőtt interstíciális nyomás gátolja az O 2 és a gyógyszerek diffúzióját Létrejön egy hipoxiás ördögi kör, mely tovább stimulálja a VEGF elválasztását Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4 25 Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3 9

43 A cél (The target) Tumor cells do not live in isolation Stroma Adhesion resistance Blood vessels Angiogenesis inhibitors Antibodies (Avastin) Small molecules (Thalidomide, other IMiDs) Immune system Transplantation Vaccines

44 A kezelések ára Kemoterápia mellékhatások Célzott (biológiai) terápia mellékhatások

45

46

47

48