Dr. Halmosi Róbert PTE KK I. sz. Belgyógyászati Klinika 2015

Átírás

1 Kardiomiopátiák Dr. Halmosi Róbert PTE KK I. sz. Belgyógyászati Klinika 2015

2 Történelmi áttekintés Definíció 1980 WHO A kardiomiopátia a szívizom önálló, gyakran ismeretlen eredetű betegsége, működészavara, mely nem a szokásos szívbetegségek - ISZB, hipertónia, szívbillentyű, ill. kongenitális betegségek - talaján jön létre

3 Történelmi áttekintés II Definíció AHA A kardiomiopátia a szívizom heterogén betegsége, mely számos gyakran genetikai ok következtében lép fel és mechanikai vagy/és elektromos diszfunkcióval, általában kamra hipertrófiával vagy dilatációval jár. Lehet csak a szívizom betegsége, vagy szisztémás betegség része, de gyakran CV halálozáshoz, vagy progresszív szívelégtelenséghez vezet.

4 AHA osztályozás (2006) Maron et al. Circulation 2006;113:

5 ESC osztályozás (2008) Cardiomyopathiák HCM DCM ARVC RCM Nem osztályozható Familiáris/Genetikus Nem Familiáris/Genetikus Nem ismert Alcsoport Idiopathiás Alcsoport Elliott et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2008; 29:

6 Újabb osztályozási próbálkozás MOGE(S) (2013)

7

8 Cardiomyopathiák HCM DCM ARVC RCM Nem osztályozható Familiáris/Genetikus Nem Familiáris/Genetikus Nem ismert Alcsoport Idiopathiás Alcsoport

9

10 Osztályozás (myocardium funkció/morfológia) - Dilatatív (congestiv) (DCM, COCM) - Hipertrófiás (HCM, HOCM, IHSS) - Restriktív obliteratív (RCM) - Arrhythmogén jobb kamrai cardiomyopathia (ARVD, ACM) - Balkamrai non-compactatio (LVNC)

11 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) PATOLÓGIA A szívüregek dilatációja. Normális billentyűk, intrakavitális trombus, általában normális koronáriák. Izomrostok hosszabbak, kissé hullámosak. Intersticiális és perivaszkuláris fibrózis, celluláris infiltráció és szívizomsejt hipertrófia. Definíció: <45 %-os EF, illetve a LVEDV > 117%-a jósoltnak (testfelszín/kor alapján) Kizárandó: specifikus kardiomiopáthiák Ischaemiás (>50 %-os coronaria szűkület) Hypertonia talaján kialakult Valvuláris Kongenitális szívbetegség

12

13 Idiopathiás DCM: DCM 1. Familiaris (60%) genetikai háttér 2. Nem-familiaris (40%) gyakran myocarditis utáni állapot Genetikai mutációk: 1. Citoszkeleton fehérjéi 2. Sarcomer fehérje mutációk 3. Z-csík fehérjék 4. Nuclearis memrán (lamin A/C, emerin) 5. Egyéb (intercalated disc protein, mitochondrial, carnitin tr.)

14 I. A citoszkeleton fehérjéit érintő mutációk 1. Dystrophin (Duchenne-izomdisztrófiát is ez okozza) - öröklődés X-hez kötött - A sarcolemma belső felszínén a transmembrán dystrophin-glikoprotein complexhez köti az aktint 2. Aktin - AD öröklődés - kontraktilis fehérje, de a dystrophinhoz és az α-actininhez is kapcsolódnak - az erő átvitele is a feladata a sarcolemmára és a szomszédos sejtre - mutáció a sarcomer belsejében HCM - mutáció a horgonyzó részen DCM 3. α-tropomyosin - a mutáció megváltoztatja a töltését - gyengül a kapcsolódás az aktin kettős lánchoz - a vékony filament alapvető fontosságú a kontrakciós erő átvitelében 4. Desmin - intermedier filamentum (sejtmaghoz és sarcolemmához kapcsol) - a harántcsíkolt izomzat is érintett lehet 5. δ-sarcoglycan (dystrophin-glycoprotein complex része) - erőátvitel, a citoszkeleton struktúra fenntartása 6. β-sarcoglycan (dystrophin-glycoprotein complex része) - AR muscularis dystrophia + DCM

15 Citoszkeletális fehérjék

16 II. Sarcomer fehérjéit érintő mutációk - DCM lesz, ha a csökken a kontraktilitás - HCM lesz, ha rosszul használja fel az ATP-t (kontrakciós erő nőhet is) 1. β-myosin nehézlánc 2. troponin T 3. troponin C 4. aktin 5. Titin Nagy sarcomer fehérje, amely Stabilizálja a miozin filamenteket Elaszticitást ad a sarcomernek AD DCM v. HCM Mutációkor a kontraktilis és az átvitt erő egyaránt csökken

17 Citoszkeletális fehérjék

18 III. Nuclearis membrán fehérjék 1. Emerin X-hez kötött Emery-Dreifuss muscularis dystrophia DCM és vezetési zavarok A harántcsíkolt izomzat nem feltétlenül érintett 2. Lamin A és C AD Dimert alkotnak A maghártya belső felszínén helyezkedik el és a kromatinhoz kapcsolódik Emery-Dreifuss betegség, de vázizomzat soha nem érintett IV. Gap junction fehérjéi 1. Metavinculin α-aktinin-el kapcsolódik A citoszkeletont a sejtmembránhoz kapcsolja a junkcióban (sejtek összekapcsolása)

19 Sejtmag membrán fehérjék

20 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) Nem familiáris: Myocarditis (infekt, immun) Terhesség Toxikus (alkohol, gyógyszer) Endocrin okok Táplálkozási hiányállapotok (tiamin, carnitin, szelén) Tachycardiomyopathia

21 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) KLINIKAI MEGJELENÉS A betegek lehetnek panaszmentesek Panaszok: - gyengeség, fáradékonyság az alacsony percvolumen miatt - terhelési intolerancia - mellkasi fájdalom az esetek 25-50%-ban - palpitáció, tachycardia

22 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) KLINIKAI MEGJELENÉS Fizikális vizsgálat Megnagyobbodott szívtompulat Kihelyezett, szétterülő szívcsúcslökés S3, S4, szummációs galopp szisztolés zörej trikuszpidális és mitrális insufficientia miatt alacsony pulzus amplitúdó, pulsus alternans tág jugularis vénák, hepatomegalia, perifériás ödéma, ascites epigasztriális pulzáció Alacsony/ normális vérnyomás,

23 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) NONINVAZÍV VIZSGÁLATOK Mellkas rtg.: balkamra megnagyobbodás, kardiomegália, pulmonális vénás hipertenzió, interstíciális és/vagy alveoláris ödéma EKG: sinus tachycardia, pitvari/kamrai ritmuszavarok, AV v. IV vezetési zavarok, nem specifikus ST és T hullám változások Echokardiográfia: minden üregében tágabb szív, csökkent szisztolés balkamra funkció, mitrális és trikuszpidális regurgitáció, intrakardiális trombus (Radionuklid ventrikulográfia: megnagyobbodott szív, diffúz falmozgás abnormalitás, alacsony ejekciós frakció Thallium-201, gallium, antimiozin antitest képalkotás, PET : hasznos lehet) MRI!

24 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) INVAZÍV VIZSGÁLATOK SZÍVKATÉTEREZÉS ÉS ANGIOKARDIOGRÁFIA Koronarográfia általában normális. Magas balkamrai végdiasztolés nyomás, emelkedett bal pitvari, pulmonális kapilláris éknyomás (wedge). Pulmonális artériás hipertenzió gyakori. A ventrikulográfia megnagyobbodott, diffúzan hipokinetikus balkamrát mutat. DIFFERENCIÁLDIAGNÓZIS Acut myocarditis, szívbillentyű betegségek, koronária szívbetegség

25 Dilatatív kardiomiopátia (DCM) PROGNÓZIS ÉS KOMPLIKÁCIÓK A prognózis rossz, az 5 éves túlélés 40% körüli A pangásos szívelégtelenség súlyosbodása, malignus kamrai ritmuszavarok, szisztémás és vénás embolizáció. KEZELÉS Specifikus terápia nincs Szívelégtelenség kezelése Az alapbetegség ill. a kiváltó ok kezelése (ha ismert)

26 HCM Jellemzők: balkamra hypertrophia, amit más nem magyaráz Rendezetlen izomrostok, fibrosis, kisérbetegség (media hypertrophia) Családi anamnézis Hirtelen szívhalál előfordulása gyakori Morfológia Koncentrikus Apicalis Aszimmetrikus septum hypertrophia (HOCM) Prevalencia: 1:500 Öröklődés: általában AD Penetrancia: inkomplett, de a korral együtt nő (30. életévig 50%, 50. életévig 95 %)

27

28 Hypertrófiás obstruktív kardiomiopátia (HOCM)

29 Hypertrófiás kardiomiopátia

30

31 Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) PATOFIZIOLÓGIA - Diastole - diastoles diszfunkció, megnövekedett töltőnyomás - Systole - dinamikus nyomásgrádiens, szűk kiáramlási pálya, fokozott ejekciós sebesség, Venturi effectus, a mitrális mellső vitorla systoles előremozdulása (SAM), mitralis regurgitatio

32

33 Venturi-hatás

34 HCM ETIOLÓGIA (1:500) Familial Familial, unknown gene Sarcomeric protein mutations ß myosin heavy chain Cardiac myosin binding protein C Cardiac troponin T Troponin-I a-tropomyosin Essential myosin light chain Regulatory myosin light chain Cardiac actin a-myosin heavy chain Titin Troponin C Muscle LIM protein Glycogen storage disease (e.g. Pompe; PRKAG2, Forbes, Danon) Lysosomal storage diseases (e.g. Anderson Fabry, Hurler s) Disorders of fatty acid metabolism Carnitine deficiency Phosphorylase B kinase deficiency Mitochondrial cytopathies Other Syndromic HCM Noonan s syndrome LEOPARD syndrome Friedreich s ataxia Beckwith Wiedermann syndrome Swyer s syndrome Phospholamban promoter Familial amyloid Non-familial Obesity Infants of diabetic mothers Athletic training Amyloid (AL/prealbumin)

35 HCM ETIOLÓGIA Mutációk (missense) Autosomalis domináns 1. De novo mutációk: 20-40% 2. Beta-myosin nehézlánc gén: 35-50% 3. Myosin kötő C-fehérje: 15-25% 4. Troponin-T: 15-20% (enyhe BKHT, de HSZH valószínűsége magas)

36 Pathogenetikai hypothesisek Kontraktilis deficit hypothesis mutáció kontraktilitás szöveti/cellularis stressz hypertrophia de: β-myosin nehéz lánc, Troponin T és α-tropomyosin mutációinál a kontraktilitás fokozódik!!! Sejtenergetika zavara Sarcomer mutáció ineffektív ATP felhasználás ATP SR Careuptake IC Ca szint BKHT

37 Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) KLINIKAI MEGJELENÉS Tünetek - Diszpnoe (emelkedett bal kamrai nyomásviszonyok) - Angina pectoris (oxigén igény és kínálat aránytalansága) - Szinkópe, preszinkópe (a percvolumen hirtelen csökkenése) - Hirtelen halál (az esetek nagy részében a betegek panaszmentesek, az első megjelenési forma a hirtelen halál lehet)

38 Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) NONINVAZÍV VIZSGÁLATOK Mellkas rtg.: nem specifikus. EKG: balkamra hipertrófia, Q, ST, T hullám abnormalitások, bal pitvar terheltség, kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció (komoly hemodinamikai hatásokkal). Echokardiográfia: balkamra hipertófia, szeptum/hátsó fal aránya , normális vagy csökkent balkamra üregméret, SAM, mitrális regurgitáció, megnövekedett IVR idõ, jó szisztolés funkció, diasztolés diszfunkció. (Radionuklid ventrikulográfia: aránytalan szeptum megvastagodás, normális vagy emelkedett ejekciós frakció. Tallium-201 szcintigráfia: tranziens vagy fix perfúziós defektus lehet.)

39 Hipertrófiás kardiomiopátia

40 NONINVAZÍV VIZSGÁLATOK MRI: ~ echocardiographia; gold standard! szövettani tipizálás (hegszövet) therápia Case of the week: Number High Risk HCM Case from: Carolyn McCarthy, Perry Elliott, The Heart Hospital, London, England History: An 33 year old man with HCM with a family history of sudden death. Seven years previously, a single Holter had shown 3 beats of NSVT. Cine CMR shows HCM with ASH, no SAM, no LVOTO (left or right), and normal systolic function. After gadolinium, there was very extensive late enhancement, (44% of LV myocardium, arrowed). The scan triggered re-evaluation of cardiac risk, and the patient was offered an ICD. Conclusion: Extensive late enhancement indicating scar in HCM, particularly at a young age, is associated with clinical risk markers. (reference here) Members only: How I image HCM (Sanjay Prasad) here

41 Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) PROGNÓZIS ÉS KOMPLIKÁCIÓK 3-6%-os éves halálozás. Komplikációk: terminális balkamra dilatáció, malignus pitvari és kamrai ritmuszavarok, hirtelen halál. KEZELÉS - A panaszmentes, obstrukció nélküli betegek kezelése kérdéses. - Obstrukció esetén kezelni kell. - A komoly fizikai terhelés kerülendő.

42 LVOTO kivizsgálási algoritmus 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 35(39), , 2014.

43 Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) GYÓGYSZERES KEZELÉS - Béta-receptor blokkolók Angina, diszpnoe, preszinkópe csökken. Csökken a kiáramlási obstrukció. - Kálcium antagonisták (verapamil) A kálcium kinetika, a hiperkontraktilitás és a diasztolés diszfunkció szoros kapcsolata. Pozitív luzitróp hatás. - Disopyramid (nincs hosszútávú tapasztalat) - Antiarrhythmiás kezelés béta-blokkoló, amiodaron, (sotalol)

44

45 Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM) Implantálható kardioverter defibrillátor (ICD) Sebészi kezelés - A balkamrai kiáramlási pálya miektómiája (transzaortikus) - Mitrális műbillentyű beültetés - Szívtranszplantáció (?) Az obstrukciót fokozó hatások kerülése - Gyors hatású, előterhelést csökkentő szerek (nitrátok, diuretikumok) - Pozitív inotróp szerek (digitálisz, béta-agonisták) - Gyors hatású, utóterhelést csökkentő szerek (vazodilatátorok)

46 Alkoholos abláció

47 Restriktív kardiomiopátia (RCM) PATOFIZIOLÓGIA Ritka kardiomiopátia. Szisztolés funkció (ejekciós frakció) normális lehet A compliance jelentősen csökkent, a töltőnyomás magas Diff dg.: konstriktív perikarditisz

48 RCM echocardiographiás jellemzői Kisebb vagy normális balkamrai üregméretek Balkamra hypertrophia nincs/enyhe Igen tág pitvarok, tág IVC Jó/enyhén csökkent systoles BKF Súlyos diasztoles funkciózavar

49 Echo Doppler Parameters Zile MR. Circ;105:1387

50 RCM (restriktív kardiomiopátia) KLINIKAI TÜNETEK, FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Az alacsony percvolumen tünetei Szisztémás és pulmonális pangás Kardiomegália, S3, S4, magas juguláris vénás nyomás, pozitív Kussmaul jel (inspiráció során fokozott juguláris disztenzió) KEZELÉS - Kiváltó ok kezelése (ha lehet) - Pangásos szívelégtelenség kezelése

51 Szív amiloidózis PATOLÓGIA Megnagyobbodott pitvarok, kamra dilatáció nélkül. Merev, vastag kamrafalak, csökkent compliance. A miokardiális rostok között amiloid lerakódás. Az endokardium és az intramurális koronáriák gyakran érintettek. KLINIKAI MEGJELENÉS Tünetek, fizikális vizsgálat Pangásos szívelégtelenség (jobb szívfél dominál), angina, ortosztatikus hipotónia, hirtelen halál. Szisztolés zörej, juguláris vénák disztenziója, protodiasztolés galopp, alacsony pulzus amplitúdó.

52 Szív amiloidózis NONINVAZÍV VIZSGÁLATOK Mellkas rtg.: kardiomegália, pulmonális pangás, pleurális folyadék gyakori. Elektrokardiogramm: low voltage, Q hullámok, aritmiák, AV vezetési zavarok. Echokardiográfia: megvastagodott kamrafal, csökkent kamrafunkció, perikardiális folyadék. DIAGNÓZIS Endomiokardiális biopszia

53 Amiloid szív

54 Löffler endokarditisz hipereozinofil szindróma PATOLÓGIA Mindkét kamra érintettsége, endokardium megvastagodása (apex!), acut gyulladásos eozinofil miokarditisz KLINIKAI MEGJELENÉS Fogyás, hőemelkedés, köhögés, kiütés, pangásos szívelégtelenség, szisztémás embolizáció

55 NONINVAZÍV VIZSGÁLATOK Löffler endokarditisz hipereozinofil szindróma Mellkas rtg.: kardiomegália, pulmonális pangás EKG: pitvari, kamrai ritmuszavar, vezetési zavar, nem specifikus ST, T hullám változások Echokardiográfia: apikális endocardialis megvastagodás, trombus jellegzetes DIAGNOSIS Endomiokardiális biopszia KEZELÉS - Kortikoszteroidok - Citosztatikus szerek - Mepolizumab (IL-5 ellenes antitest)??? - Sebészi kezelés

56 Endomyocardiális fibrosis Primer hypereosinophilia-idiopathiás Secunder forma: tumorok, lymphomák, vasculitis, parazitás betegségek mellett Endemiás: Afrika, India, Dél- és Közép-Amerika, Ázsia Löffler-endocarditis felel a halálozás jelentős részéért ezeken a területeken

57 ARVC ETIOLOGIA (1:5000) Családi halmozódás, általában AD Myocardium zsíros-kötőszövetes átépülése a jobb kamrában Tág, hypokinetikus jobb kamra Adam-Stokes sy, HSZH (fizikai aktivitás!) Naxos-betegség (ARVC+gyapjas haj+palmaris keratosis) AR Ismeretlen gén A desmosoma alkotórészeinek a mutációja Plakoglobin (Naxos) Desmoplakin (Carvajal) Plakophilin 2 Desmoglein 2 Desmocollin 2 Cardiac ryanodine receptor (RyR2) Transforming growth factor-b3 (TGFb3)

58

59 NON COMPACT CMP Az endo-myocardium morphogenesisének zavara Vékony compact epicardium Megvastagodott endo-myocardium, mély trabeculákkal, recessusokkal (sinusoid) Társulhat balkamra dilatációval, egyéb congenitális (szív)betegségekkel (izolált, nem-izolált) Változatos klinikai tünetek (szívelégtelenség, rhythmuszavar, embolisatio, EKG eltérések) Gyakran familiáris (családtagok DCM gyakori) Echocardiographia (Chin 1990, Jenni 2001), MR

60

61 Left ventricular non-compaction Balkamra hypertrophia Mély trabeculáció Csökkent systoles BKF Balkamra dilatatio nem feltétlenül szükséges G4.5 gén (nem ismert a fehérje funkciója) Cypher/ZASP (Z-csík fehérje) alpha-dystrobrevin

62 hosszú QT, repolarizációs alternáns

63 hosszú QT, Torsades de pointes

64 Struktúrálisan normális szív Long QT syndroma Tünetek (syncope/hszh) kezdete átlagosan 12 év Prevalencia: 1-2:10000 EKG: hosszú QT, abnormális T hullám morphológia, kamrai ritmuszavarok Panaszokat általában fizikai/emócionális stressz váltja ki A 60-as években klinikailag 2 fajtáját írták le Romano-Ward sy Jerwell-Lange-Nielsen sy (LQT+süketség)

65

66 Long QT szindrómák genetikája 1. Az I Ks csatorna (delayed rectifier slow) defectusai (LQT1 és 5) az I Ks csatorna az egyik fő repolarizáló ioncsatorna - mutáció: káliumáram csökken KCNQ1 az I Ks csatorna alfa alegységét kódolja (LQT1, JLN1) KCNE1 az I Ks csatorna béta alegységét kódolja (LQT5, JLN2-homozygóta) LQT1 a LQT syndromák 50%-a LQT5 a LQT syndromák 2-3%-a A LQT1-ban viszonylag benignus a prognózis és alacsony a penetrancia a többihez képest 2. Az I Kr csatorna (delayed rectifier fast) defectusai (LQT2 és 6) KCNH2 az I Kr csatorna alfa alegységét kódolja (LQT2) KCNE2 az I Kr csatorna béta alegységét kódolja (LQT6) LQT2 a LQT syndromák 30-40%-a, magas penetrancia, rossz prognózis LQT6 a LQT syndromák 1%-a, inkomplett penetrancia, enyhe manifesztáció

67 3. Az I Na csatorna (Na-kiváltotta gyors Na-áram) defectusai (LQT3) az I Na csatorna a 0. fázisért felelős - mutáció: nátriumáram befelé megnő SCN5A gén mutációja (a Nav1.5 fehérjét kódolja) LQT3 a LQT syndromák 10-15%-a Rossz prognózis 4. Az Ankyrin B defectusai (LQT4) Ankyrin B felel a sarcolemmalis és SR ioncsatornáinak helyzetéért Ritka Fenotípusa különbözik a többi LQT sy-tól QT megnyúlt, súlyos sinus bradycardia, parox PF, T hullám bifázisos 5. Az I Ca csatorna defectusai (LQT8, Timothy sy.) A befelé irányuló kálcium áram defectusa (IC tér felé fokozott Ca-áram) AP időtartama megnő Tünetek: - Súlyos QT nyúlás (akár>600 ms) funkcionális 2:1-es AV blokk - Syndactylia - Szívfejlődési rendellenesség - Enyhe mentalis retardatio, autizmus - Metabolikus zavar (hypoglycaemiás hajlam) Béta-blokkoló nem hatékony, ezért primeren ICD beültetés kell

68 Brugada szindróma 1992 Sudden unexpected death sy. Sudden unexpected nocturnal death syndrome - tünetek kezdete általában a 3-4. évtizedben - idiopátiás kamrafibrilláció nyugalomban, vagy éjszaka - JTSZB, V1-3-ban ST elevatio - általában AD - De: ffi:nő=8:1

69 - Inkomplett vagy komplett jobb Tawara szár blokk - J-pont eleváció V1-3-ban - Konkáv ST eleváció V1-3- ban (mértéke jelentősen változó lehet) (> 2 mm):

70 80%-ban a mutáció nem ismert 20%-ban a 3p21-23 kromoszómán lévő nátrium csatornát (I Na ) kódoló SCN5A gén defektusa (ugyanezen gén defektusa okozza az ettől eltérő hosszú QT szindróma 3. típusát is) Prevalencia: 1-5/ Családi halmozódás (40%-ban): autoszómális domináns öröklésmenet Tünetekkel rendelkező betegeknél a halálozás legalább 10% évente 40% a kamrafibrilláció visszatérésének valószínűsége 3 éven belül Teendő: ICD beültetés (tünetes és spontán EKG jelekkel rendelkező egyéneknél) Genetikai tanácsadás

71 TAKO-TSUBO (STRESS) CMP Transiens hypokinesis, akinesis, vagy dyskinesis a balkamra középső szegmenseinek, apicalis érintettséggel, vagy anélkül; a regionális falmozgászavar nem követi az epicardiális erek ellátási területeit; stresshatás gyakori, de nem minden esetben Obstructiv koszorúérbetegség, plakkruptúra hiánya Új EKG eltérés ST eleváció, T hullám inverzió, QT megnyúlás, enyhe troponin emelkedés Pheochromocytoma, HCM, intracraniális vérzés vagy myocarditis nem igazolható Mayo Klinika kritériumok

72 TAKO-TSUBO (STRESS) CMP

73 Köszönöm a figyelmet!