Melyik gén mutáns egy betegségben? Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Melyik gén mutáns egy betegségben? Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika"

Valéria Sipos
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 Melyik gén mutáns egy betegségben? Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika

2 Mit tudtunk meg a Human Genom Projectnek köszönhetően? 9 ember (1 nő és 8 férfi) genomi nukleotid-szekvenciáját a humán genom 3,3 milliárd bázisból áll , költség: ~3 milliárd $ Frytillaria assyriaca

3 A 3,3 milliárd bázis a 23 pár kromoszómán A kromoszómán található bázisok száma: 250M 200M 191M 181M 171M 159M 146M 141M Fehérje-kódoló gének száma: M 48M 51M 59M 0,017M

146M 141M Fehérje-kódoló gének száma: 2150 1400 1150 900

4 Miért különbözünk egymástól? Döntő részben a Single Nucleotid Polimorfizmusoknak (SNP) köszönhetően: jelenleg 18 millió SNP ismert (a 3,3 milliárd bázisból) 1. ember minden bázis egy SNP 2. ember így két ember nukleotid-szekvenciája akár ~0,5%-ban is különbözhet 3. ember

köszönhetően: jelenleg 18 millió SNP ismert (a 3,3 milliárd bázisból)

5 Mutáció vagy polimorfizmus?

6 Mi a különbség egy mutáció és egy SNP között? Mutáció 5-10 /ember a populáció <1%-ában bárhol lehet a genomban bármilyen nukleotid-változás okozhatja a kódolt fehérje megrövidülését de okozhatja csak egy aminosav változását is SNP 18 millió mindenkiben a populáció >1%-ában meghatározott helyeken kétfajta bázis valamelyike lehet csendes polimorfizmus, mely még az aminosavat sem változtatja meg és lehet olyan, mely egy aminosavat megváltoztat

kódolt fehérje megrövidülését de okozhatja csak egy aminosav változását is SNP 18 millió mindenkiben a

7 A genetikai rendellenességek típusai I. A nukleáris genom rendellenessége (23 pár kromoszóma, 3 milliárd bázis, ezer gén) 1. Kromoszóma-rendellenességek 2. Monogénes betegségek (mendeli öröklődésmenet) 3. Oligo- és poligénes betegségek 4. Epigenetikai módosulások II. Mitokondriális genom rendellenessége (17 ezer bázis, ~30 gén)

8 A genetikai rendellenességek típusai I. A nukleáris genom rendellenessége (23 pár kromoszóma, 3 milliárd bázis, ezer gén) 1. Kromoszóma-rendellenességek 2. Monogénes betegségek (mendeli öröklődésmenet) 3. Oligo- és poligénes betegségek 4. Epigenetikai módosulások II. Mitokondriális genom rendellenessége (17 ezer bázis, ~30 gén)

9 Tudjuk, hogy... hány bázis alkotja a humán genomot mi a bázissorrend mely bázisok különböztetnek meg minket van ~23 ezer génünk

10 Tudjuk, hogy... hány bázis alkotja a humán genomot mi a bázissorrend mely bázisok különböztetnek meg minket van ~23 ezer génünk De melyik gén melyik betegséget okozza?

11 Honnan lehet tudni, hogy egy betegségért melyik gén felelős? Vagy egyszerűen csak mi az ördög az oka?

12 Honnan lehet tudni, hogy egy betegségért melyik gén felelős?

13 Honnan lehet tudni, hogy egy betegségért melyik gén felelős?

14 Honnan lehet tudni, hogy egy betegségért melyik gén felelős? Statisztikailag a genom ¼-e felel meg ennek az eloszlásnak.

15 Honnan lehet tudni, hogy egy betegségért melyik gén felelős?

16 Honnan lehet tudni, hogy egy betegségért melyik gén felelős? Ennek a megoszlásnak statisztikailag - a genom ¼ * ¾ * ¾ = 9/64-ed része felel meg Mb x 9/64 = 420 Mb (még mindig óriási terület)

17 De nem csak azt tudjuk kihasználni, hogy az érintett családtagok haploidentikusak...

18 Family 161 NPH 625 NPH 626 NPH 627 NPH 628 NPH 630

19 Results of Affymetrix 50k xba chip array

20 Chr8 (144Mb) 10Mb 76.6Mb 1Mb Lod score: 3,6 1 gén (HNF4G) Lod score: 2,8 2 gén 2 gén 76.6Mb Lod score: 1,9+ 1 mikroszatellita marker homozigóta 102Mb 6 gén Lod score: 3,7 102Mb 3 gén

21 Zerres K et al.: Mapping of the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) to chromosome 6p21-cen. Nat Genet : Az ARPKD locusa: 6p21

22 De: a lehetséges gének száma ~100

23 Megvan a régió, már csak szekvenálni kell a régióban lévő géneket...

24 A PKHD1 identifikálása Ward CJ et al.: The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein. Nat Genet. 2002, 30:

25 Chr8 (144Mb) 10Mb 76.6Mb 1Mb Lod score: 3,6 1 gén (HNF4G), nincs mutáció Lod score: 2,8 2 gén, nincs mutáció 2 gén, nincs mutáció 76.6Mb Lod score: 1,9+ 1 mikroszatellita marker homozigóta 102Mb 6 gén, nincs mutáció az első kettőben de végül mutáció a harmadikban!: MKS3 Lod score: 3,7 102Mb 3 gén, nincs mutáció

26 Fogunk találni variánsokat, de honnan tudjuk, hogy amit találunk, az polimorfizmus vagy mutáció??

27 A megtalált mutáció édesapa: c.2431 G>A, het édesanya: c.2431 G>A, het első érintett gyermek: c.2431 G>A, hom második érintett gyermek: c.2431 G>A, hom harmadik érintett gyermek: c.2431 G>A, hom kontroll

28 c.2431g>a - Mutáció vagy SNP? Nukleotid Fehérje Kontroll Polyphen SIFT evolúciós konz. c.2431g>a, hom p.g811s 0/147 török, 0/188 más nemzetiségű kontroll 1,72 (possibly damaging) nem tolerált (C. elegans)

29 A PKHD1 által kódolt fehérje, a polyductin Szerkezete egy receptoréra emlékeztet Sok más cisztás vesebetegségben mutáns proteinhez, a polyductin is csillófehérje

Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Brancati et al.

30 MKS3 Idegrendszer Vese Máj Egyéb Szindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Brancati et al., Hum Mutat, 2008 COACH szindróma Otto et al., J Med Genet, Boichis betegség

31 A kódolt fehérje, a meckelin Smith et al., Nat Genet, 2006

Hasonló dokumentumok

Nőknél előfordulhat X-hez kötött recesszív rendellenesség? Ha igen, hogyan? Miért van sokkal kevesebb színtévesztő nő?

Nőknél előfordulhat X-hez kötött recesszív rendellenesség? Ha igen, hogyan? Igen: érintett apa és érintett anya esetében, vagy érintett apa és hordozó anya esetében Miért van sokkal kevesebb színtévesztő