Kötőszövet és inflammatio

Átírás

1 Kötőszövet és inflammatio Jakab Lajos dr. Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, III. Belgyógyászati Klinika, Budapest A szerző összefoglalja a kötőszövet szerkezeti felépítését, a struktúra és a funkció meghatározásában döntő építőelemek szakadatlan változását. Érinti a struktúra és funkció egymásra hatását, a nyugalmi és az inflammatio determináns eseményeit. Hangsúlyozza, hogy a kötőszöveti funkciók együttesen részesülnek a szervezet épségét biztosító inflammatoricus történésekben. Jelentős hangsúlyt kap az a tétel, hogy az élő organizmus épségének védelme, a bekövetkezett károsodás lokalizálása, az elhárítás és restitutio ad integrum elérésében a szervezet eszköze az inflammatio, a nem specifikus immunválasz, amelyhez elkülöníthetetlenül társul a specifikus, adaptív immunitás. A folyamatok székhelye pedig a kötőszövet. A steril és kórokozó kiváltotta inflammatio igen sok azonosságot mutat, de megfogalmazódnak a különbségek is. Szóba kerülnek a proteoglikánok, ezeknek nagyon élénken tevékenykedő élettani és patológiai szerepei. A szerző bemutatja a sziálsav, a sziálsavtartalmú glikoproteinek, a sziálsavkötő struktúrák fontos funkcióit, együttműködését. Ebben hangsúlyos szerepet kap a sziálsavkötő Siglecek rövid tárgyalása, a patogén kiváltotta és steril károsodás, illetve inflammatio közös és kissé különböző volta. Kiemelkedő fontosságú a glikoproteinszerkezetű adhéziós molekulák egymással és az összes inflammatiós folyamattal kapcsolatos szerepe. A gyakorlati vonatkozások érintése kapcsán megfogalmazódik, hogy a szervezet ép struktúrájának, felépítésének és a védelmező inflammatiónak egyformán elementáris szerep jut az individuum fennmaradásában. Az életfunkciók sértetlenségének biztosítása, az ép szomatopszichés státus őrzése az inflammatio feladata. Ez a szervezet védekezőeszköze, és azonos a természetes immunválasszal, amihez elválaszthatatlanul hozzá tartozik a specifikus, adaptív immunválasz. Az inflammatio lényeges történései a kötőszövetben zajlanak. Orv. Hetil., 2014, 155(12), Kulcsszavak: kötőszövet, inflammatio, sziálsavak, adhéziós molekulák Connective tissue and inflammation The author summarizes the structure of the connective tissues, the increasing motion of the constituents, which determine the role in establishing the structure and function of that. The structure and function of the connective tissue are related to each other in the resting as well as inflammatory states. It is emphasized that cellular events in the connective tissue are part of the defence of the organism, the localisation of the damage and, if possible, the maintenance of restitutio ad integrum. The organism responds to damage with inflammation, the non specific immune response, as well as specific, adaptive immunity. These processes are located in the connective tissue. Sterile and pathogenic inflammation are relatively similar processes, but inevitable differences are present, too. Sialic acids and glycoproteins containing sialic acids have important roles, and the role of Siglecs is also highlighted. Also, similarities and differences in damages caused by pathogens and sterile agents are briefly summarized. In addition, the roles of adhesion molecules linked to each other, and the whole event of inflammatory processes are presented. When considering practical consequences it is stressed that the structure (building up) of the organism and the defending function of inflammation both have fundamental importance. Inflammation has a crucial role in maintaining the integrity and the unimpaired somato-psychological state of the organism. Thus, inflammation serves as a tool of organism identical with the natural immune response, inseparably connected with the specific, adaptive immune response. The main events of the inflammatory processes take place in the connective tissue. Keywords: connective tissue, inflammation, sialic acids, adhesive molecules Jakab, L. [Connective tissue and inflammation]. Orv. Hetil., 2014, 155(12), (Beérkezett: december 6.; elfogadva: január 18.) DOI: /OH évfolyam, 12. szám

2 Rövidítések CT-GP = connective tissue glycoprotein; DAMP = sérülésaszszociált molekuláris mintázat; GG = glükózaminoglikán; GP = glikoprotein; HMGB1 = High Mobility Group Box1; HSP = hősokkfehérje; NfκB = nukleáris faktor kappa B; NOD = nucleotide binding oligomerisalion domain; PAMP = patogénaszszociált molekuláris mintázat; PG = proteoglikán; Siglec = sziálsavkötő Ig-szerű lektin; TGF = transzformáló növekedési faktor; TLR = Toll-like receptor A kötőszövet, csaknem inert szövetnek gondolva, hoszszú időn át nem állt az orvostudományi kutatások középpontjában. Az ismeretek gyarapodása, a klinikai tapasztalatok gazdagodása mára oda vezettek, hogy sui generis kötőszöveti betegségekről szólunk, különböző patogenezisű, különféle tünetek alkotta szindrómákat, betegségeket különítünk el. Kiderült, hogy a patogenetikai entitások tekintélyes hányada jelentősen érinti a kötőszövet szerkezeteit, vagy közvetlenül a kötőszövetben székel a kóros folyamatok tekintélyes hányada. A kötőszövet a patológiai, celluláris, szubcelluláris, biokémiai történések szuverén színhelye. Eddig eljutva talán kevesebb ismereteket birtokolunk, mint amire szükség lenne. Az inflammatio ami az organizmus általános védekező, elhárító, helyreállító módja, eszköze a kötőszöveti struktúrák által jelentősen determinált. Az individuum épsége megőrzésének, reparációjának természetes szubsztrátuma. Az inflammatio befolyásolja az elhárítást, helyreállítást az immunrendszerrel elválaszthatatlan egységben, és mindig az individuum egészét (egységét) veszi igénybe [1, 2, 3, 4, 5]. Szerkezeti vonatkozások, alapműködés A kötőszövet régóta ismert kompartmentjei a sejtes és rostos állomány, valamint a mátrix. Ezek mindegyike mikroszkópos és szubmikroszkópos módon követhetően, de funkcionális, molekuláris szinten is rendezett egymásra hatásban vesznek részt az inflammatióban. Gyakorta domináns szerephez jutnak a megelőzésben, regulációban és a helyreállításban. A kötőszövet különféle makro- és mikroszkópos alakzatait tekintve jelentősen változik a sejtes állomány (például mesenchymasejtek, fibroblastok, porc- és csontszöveti sejtek). A kötőszövet rendkívül rendezett struktúra, az építőelemek szoros kapcsolatban egyesülve képeznek morfológiai és funkcionális egységet. Az intercelluláris térben keletkező nyirok a perifériás nyirokszövetek felé áramlik és jut végül a vérkeringésbe. A nyirokszöveten mesenchymalis sejtek, lympho- és monocyták, dendritikus sejtek, granulocyták és mastocyták képezik az alakos elemeket, amelyek kapcsolatban vannak a kötőszövet minden alkotójával [6, 7, 8, 9, 10, 11]. A mátrix mintegy behüvelyezi a sejtes és rostos állományt. A sejtek termékei a lebontási és felépítési folyamatokban részesedve szüntelen, különböző sebességű megújhodásban léteznek és tartanak fenn egységes, rendezett hálózatot. A hálózatoknak nincsenek éles határai. Az artériák adventitiumának határai alig jelölhetők meg, mintegy összefolynak a környezetet meghatározó szövettel a mátrixban. A rostos elemek sokféleségével találkozunk. A kollagénrostkötegek a gazdaszervtől függően változó mennyiségben és minőségben lelhetők fel. A kollagén-, elasztikus, reticularis rostok együttesen alkotják a komplex rosthálózatot. A rostok sejtes elemek termelvényeként rendeződnek össze az érintett szövet típusától függően (artériák, bazális membrán, porcszövet stb.). Legalább 28-féle kollagénrosttípus különíthető el. Az érett rost a prokollagénből alakul ki. A kollagénrostok trihélix szerkezetűek. Az elasztin a prokollagénnel egyetemben a durva endoplazmás reticulumban nyeri el végső formáját. A kollagén trihélix szerkezet mellett (α1 és az α2 elemi rostok) az elasztin monohélix struktúrát képez (1. táblázat). Jellegzetes aminosavak a glicin (elengedhetetlen), a hidroxiprolin és a lizin. A szénhidrátmolekulák a lizinhez kötődnek. A rostbontás (kollagenázok) és -építés folyamatos, de gyorsasága eltérő. A genetikai eredetű, örökletes rostképződési zavarok számos alakja ismert (például Marfan-szindróma, Ehlers Danlos-szindróma, chondrodysplasia, Alport-szindróma, epidermolysis bullosa). Jellemző rájuk, hogy a genotípus és fenotípus nagyon laza korrelációt mutat, egyetlen szindróma akár fenotípusba öltözhet. A kortikoszteroidterápia és az éhezés súlyos rostképződési zavarral járnak [12, 13, 14, 15] (1. táblázat). A kötőszövet felépítésében döntő struktúrák a proteoglikánok (PG) és a glikoproteinek (GP). A szénhidrátok különböző hosszúságú, esetleg elágazó láncokat formálnak. A kapocselem, a magprotein hasonlóan változatos struktúrákat alkot. A glükózaminoglikán- (GG-) láncok diverzitása is megejtően változó. A hexózaminok (glükózamin, galaktózamin), hexuronsavak (glükozonsav, iduronsav) alkotta bimolekuláris struktúrákból eltérő hosszúságú, esetleg elágazó láncok képződnek. Gyakorta xilóz és galaktóz közbejöttével kapcsolódnak a magfehérjéhez. Minden diszacharid legalább egy SO 4 - gyököt tartalmaz, ami a GG-láncok negatív elektromos töltését magyarázza az uronsavval együtt. A GG-láncok hossza nagyon különböző, óriási molekulák is keletkeznek. A keratan-so 4 uronsavat, a hialuronan SO 4 -gyököt nem tartalmaz (2. táblázat) [15, 16, 17, 18]. A PG-k mellett a mátrixban GP-építő elemek és sokféle biológiailag aktív molekula képződik és tárolódik. A korábban amorfnak képzelt alapállomány fontos funkcionális képződményei a GP-k. Ezek részben az illetékes szövetben képződnek, részben a vérkeringésből erednek. Funkcionálisan szorosan kapcsolódnak a rostos elemek működéséhez. A legizgalmasabb, legrejtélyesebb szerkezetek máig is a PG-k. Sokszorosan kötődnek a rostos elemekhez és más PG-khez. A GG-k kifejezett elektronegativitásuk miatt (is) különböző vegyületek megkötésére képesek. Kiemelkedő kapacitással rendelkezik ebben a évfolyam, 12. szám 454

3 tekintetben a variábilis heparan-so 4. A hialektánok legfőbb képviselői a versican, aggrecan (porcszövet), neurocan és brevican. A sejtfelszíni PG-k legfőbb képviselői a heparan-so 4 tartalmú syndecánok és glypicánok. 1. táblázat Kötőszöveti elemek előfordulása, legfőbb tulajdonságok (szárazanyag százalékában) 1. Aorta Typ. I. kollagén fibrillumhálózat-képzés, részvétel: inflammatio Typ. III. kollagén finom fibrillumhálózat Elasztin, fibrillin elaszticitás, kötőszöveti betegségek Typ. IV. kollagén < 5 funkcionális, az inflammatio Laminin, nidogen < 5 lamina basalis képzése, permeabilitás Typ. V VI. kollagén < 3 funkcionális szerep Proteoglikánok < 2 bázikus funkciók: inflammatio, atherosclerosis, mátrixszerkezet 2. Dermis, szalagok, inak Typ. I. kollagén kb. 80 rostkötegképzés Typ. III. kollagén 5 15 finom rostok Typ. IV. kollagén, nidogen, laminin Typ. V VI VII. kollagén < 5 lamina basalis szerkezet, permeabilitás < 5 funkcionális szerep, Typ. VII., kihorgonyzás Elasztin, fibrillin < 5 rugalmasság meghatározása Fibronectin < 5 kollagénrostokon, sejtmembránokon, mátrixban Proteoglikánok Hialuronan 0,5 alapvető szerep: inflammatio, permeabilitás, atherosclerosis, mátrixszerkezet 3. Cartilago Typ. II. kollagén finom fibrillumárkádok, Proteoglikán Hialuronan alapvető szerep: inflammatio, sanatio elősegítés, aggrecan Typ. IX. kollagén 5 10 typ. II. fibrillumok összekötése Typ. X. kollagén 5 10 hypertrophiás sejt beszövése Typ. XI. kollagén <40 funkcionális szerep A syndecánok a legaktívabb, legfontosabb molekulák közé sorolhatók. Sejtnövekedési faktorok, kemokinek, citokinek sorával tudnak kapcsolatot teremteni, azokat prezentálni, tárolni vagy semlegesíteni. A syndecánok 4, a glypicánok 8 tagja ismeretes. A bazális membránban a IV. típusú kollagén mellett perlecant, bamakánt és aggrint találhatunk. A bamakánmolekula keratan-so 4 -et és oligoszacharidokat tartalmaz. A kis leucinban gazdag PG-k között a decorin és a biglycan említendő. A versican, decorin és biglycan lipoproteinkötő képességgel bírnak. A GG- és oligoszacharidláncokat megkötni képes tagokra a sejtfelszíni és extracelluláris mátrixbeli elhelyezkedés jellemző. A cornea keratan-so 4 -gazdagsága feltűnő. A decorin megjelenést az interleukin-1 és interleukin-4 indukálja, míg a transzformáló növekedési faktor (TGF) gátolja. A TGF kötődik a decorin, biglycan, fibromodulin és lumican magfehérjéhez, ami tárolási kapacitást sugall [19, 20, 21, 22]. A TGF-molekulák előfordulása sejtspecifikus, és az adott sejt fejlődési stádiumának is függvénye. A TGF-ß önmagában gátolja a sejtképződést; sarkalatos tulajdonsága az immunszuppresszív, erős fibrogenetikus, immunregulátor, angiogenetikus és szöveti újraképződést elősegítő hatás, amelyek a steril inflammatio folyamatában külön kiemelést érdemelnek. Funkcionális sajátossága, hogy α2-makroglobulinhoz csatolódva szerepet játszik a rostképződésben. A humán szérumban az α2- makroglobulin nagy mennyiségben fordul elő. A máj steril és nem steril gyulladásos eredetű fibrosisaiban szérumkoncentrációja szabályszerűen emelkedett. A decorin és a biglycan nagy affinitást mutat a gyulladásos mediátorok iránt. Inflammatio esetén a decorin korai, a biglycan késői szereplő. Ez a sajátosság hozzájárul ahhoz, hogy a TGF-ß a heveny gyulladás csillapításában, krónikussá szelídülésében működik közre. A biglycan különböző sejtekhez, így monocytákhoz is kötődik [23, 24, 25, 26]. A hialuronan a durva felszínű endoplazmás reticulumban és a Golgi-rendszerben képződik. A GG-tartalom széles határok között mozog. A láncok hossza és száma egyaránt eltérő. Az elsődleges szerkezet lineáris polimer. Az egyedi felépítésű molekuláris láncszerkezetek individuális fizikokémiai tulajdonságokat hordoznak. Az ontogenezis során a gerincesek nagy részében a sejtek több- 2. táblázat Glükózaminoglikánok Megnevezés Diszacharid SO 4 -tartalom GG-láncmolekula tömeg/kd Chondroitin-4 és 6-SO 4 N-acetil-galaktózamin + glükuronsav Pozitív Dermatan-SO 4 N-acetil-galaktózamin + iduronsav Pozitív Heparan-SO 4 N-acetil-glükózamin + gluc- és iduronsav Pozitív Heparin N-acetilglükuronsav + gluc- + iduronsav Erősen pozitív 5 20 Keratan-SO 4 N-acetil-glükózamin + galaktóz Pozitív 5 16 Hialuronan N-acetilglükózamin + glükuronsav Negatív évfolyam, 12. szám

4 ségében termelődik. Egyesek membránhoz tapadva, mások a mátrixba rögzülve lelhetők fel. Szabad for mában is előfordul, a plazmában koncentrációja kicsi. A hialadherinek a hialuronant hialaectánhoz kötik. A legfontosabb hialuronanligandum a CD44. A sziálsavat tartalmazó hialuronektin GP-szerkezetű, molekuláris tömege és szöveti előfordulása változó. Sajátos jelenség, hogy a relatíve kisebb molekuláris tömegű hialuronan tízszer nagyobb mennyiségű hialuronektint képes megkötni. A hialuronektin az artériafal minden rétegében előfordul. Az úgynevezett habos sejtek nagy mennyiségben tartalmazzák. Atheroscleroticus plakkban a hialuronan és hialuronektin együtt találhatók. A fibroblast termelte versican és a hialuronektin között jelentős homológia észlelhető [27, 28, 29]. Sziálsav és sziálsavkötő szerkezetek A kilenc szénatomot tartalmazó sziálsav a mannozamin és a piroszőlősav kondenzációs terméke. A molekula 1 3 acetilgyököt és metilcsoportot tartalmazhat. Acetilgyök nélküli vegyület a neuraminsav, a gyököt tartalmazó a sziálsav. A molekula negatív elektromos töltését a savi gyökök és a karboxilcsoport magyarázza. Emlősszervezetben szinte minden szövetféleségben előfordul. A humán plazma-gp-k csaknem mindegyikében jelen van. Sziálsavban leggazdagabb molekula az orosomucoid. A molekula körülbelül 40%-ban oligoszacharid felépítésű. A GP-láncban a sziálsav mindig terminálisan helyezkedik el. Ha ez lehasad, galaktóz kerül a lánc végére, ha az is lehasad, glükózamin kerül a felszínre. Közben a molekula elektronegatív töltése jelentősen csökken, változnak az elágazások és a molekula biológiai természete is. Primer krónikus polyarthritisben például az orosomucoidszérum koncentrációjának jelentős emelkedése együtt jár a biokémiai, kötődési tulajdonságok változásával, ami az agalactosyl formában a legjelentősebb. A kötőszövetben és a központi idegrendszerben nagy mennyiségben fordul elő. Inflammatióban az orosomucoid mennyisége szignifikánsan emelkedik a szérumban, a láncok térbeli elrendeződésével, szerkezeti módosulással együtt, például slewis-hasonló szerkezetek jelennek meg a molekula felszínén (0 vércsoportú rokon). Ezek kötődnek például szelektinekkel és így számottevően módosítják azok működését, az adhéziós folyamatok alakulását. A CD24 egy kis glikozilfoszfoinozitolhoz kapcsolt GP, ami stimulációs jeleket továbbít a T-lymphocytákhoz és hozzájárul autoimmun folyamatok, betegségek kialakulásához [27, 28, 29, 30]. A CD24 molekula tömegének több mint 90%-a tartalmaz oligoszacharidláncokat. Csatlakozik High Mobility Group Box1-hez (HMGB1), amelynek az A box formája mindig gátló, míg a B box alak serkentőhatásokat továbbít. Kötődik a hősokkfehérje-70 és -90-hez (HSP-70 és HSP-90), gátolva a nukleáris faktor kappa B (NfκB) aktivitását. A molekula szorosan kötődik a Siglec10-hez (sziálsavkötő Igszerű lektin), és képes a sérülésasszociált (DAMP) és patogénasszociált molekuláris mintázat (PAMP) elkülönítésére. A Siglecek szabályozzák, többek között, a T- molekula-funkciót a patogéntől származó szialoglükokonjugátumok révén. A Siglecek segítenek a B-sejtes tolerancia megőrzésében és a plasmocytoid és konvencionális dendritikussejt-aktivitás szabályozásában. Részt vesznek a veleszületett természetes és a szerzett adaptív immunrendszer működésében, a sejtadhézióban, -migrációban, a kostimuláns gátlójelek továbbításában és a sejt-sejt kapcsolatok alakulásában. A Siglecek mellett a CD22 mielinasszociált GP-k hasonló lektinhatással rendelkeznek. A Siglecek többsége enyhíti az immunválaszt, gátolja az inflammatiót. Emberben a CD33 család 11 Siglec-tagja ismeretes. Összegezve: a Siglecek szerepe a naturális immunválaszban a sziálsavat tartalmazó (vagy akvirált) patogének internalizációjának és az inflammatio moderálása, a DAMP-mediált gyulladás gátlása, az NKsejtek gátlása, a gangliozidok és mucinok terminális sziálsava révén. Sziálsavat több baktérium (Streptococcus B, Campylobacter pylori, Neisseriák, Trypanosoma cruzi) és vírus tartalmaz konstans alkotó elemként [31, 32, 33, 34, 35, 36, 37]. Néhány mondat erejéig érdemes itt megemlíteni a szérum-hisztidingazdag GP-t, amelyet thrombocytákban mutattak ki. A molekulák sokaságával tud kapcsolatba lépni (Zn, haem, tropomyosin, heparin, heparan-so 4, plazminogén, plazmin, fibrinogén, thrombospondin, IgG, Fcγ-R, komplement), és számos élettani, illetve patológiai folyamat alakulását képes módosítani. Ez a bámulatos tarka kapacitás egyértelműen mediátor, illetve adapter szerkezetre utal, annak összes következményével. A molekula szénhidráttartalma 14%, élettani plazmakoncentrációja 125 mg/dl [38, 39, 40, 41, 42]. Különleges az inter-α-inhibitor is; az egyetlen plazma-gp, amely GG-t tartalmaz [43]. Egyéb funkcionális alkotórészek és az inflammatio alakulása A szövetekben kötőszerkezetek lelhetők fel, amelyek különböző alkotórészek egymáshoz kapcsolását, funkcióját biztosítják. A sejt-sejt, sejt-mátrix, sejt-patogén ágens között találkozás, egyesülés jöhet létre, amelyek nélkülözhetetlenek a fejlődésben, a sérülések, károsodások (patogének okozta steril inflammatio) felismerésében és a helyreállításban. Hasonló a helyzet a nem specifikus immunválaszban részt vevő folyamatoknál is, mint például a komplementrendszer (C1-C8), az alternatív és lektinút aktivációja, vagy a Toll-like receptorok (TLR) működése esetében. Kiemelkedő a szerepük az interleukin-1-receptor-asszociált mannankötő helyek működésében és a hematológiai változások (granulocyta, mononukleáris sejtek) irányításában (akutfázis-reakció). Az akut inflammatio sajátos klinikai szindrómát jelent, és ebben az akutfázis-reakcióban mindig részt vesz az egész organizmus, a karmester pedig a cortico-hypothalamo-adrenalis rendszer. Speciális szerep hárul a májra is, évfolyam, 12. szám 456

5 ahol a korábban akutfázis-reaktánsnak nevezett biológiailag aktív anyagok termelődnek csökkenő vagy növekvő mennyiségben. A pozitív reaktánsok termelése nagyobb mértékű, mint a negatívoké. Különös a HR-GP (negatív akutfázis-reaktáns) koncentráció drasztikus csökkenése a graviditás 3. harmadában. A plazmafehérjék 1 2 kivétellel mind GP-k. Nem tartalmaz szénhidrátot az albumin, C-reaktív protein, szérum-amyloid-a, ugyanakkor az utóbbi két faktor koncentrációja heveny bakteriális gyulladás esetében akár ezerszeres emelkedést mutathat a szérumban (steril inflammatióban nem), míg krónikus gyulladás esetén csak nagyon mérsékelt emelkedés észlelhető. A C-reaktív protein például atherosclerosisban csak nagyon mérsékelten emelkedik, az élettaninak tekintett 3 mg/l helyett 5 6 mg/l-re, amit már kórosnak ítélnek meg. Az akut gyulladásba az adaptív, szerzett immunválasz is mindig bekapcsolódik. Így mozgásba lendülnek a Th1, Th2, Th17, B- és NK-lymphocyták, de a mononukleáris sejtek, mastocyták és májcsillagsejtek (hepatic stellate cells, Ito-cells) is a Kuppfer-sejtek mellett. A HDL-molekula negatív akutfázis-reaktánsnak minősíthető volta külön dolgozat tárgya lehetne [1, 3]. Heveny inflammatióban tehát a felismerési, elhárító és az eredeti struktúra helyreállítását végző folyamatok az egész organizmust megmozgatják. A beinduló folyamatok nagyban hasonlóak, a végeredmény azonban igen változó. A szervezet védekezőválasza, amely mindig a naturális és adaptív immunrendszer műve, gyakorta sikeres (restitutio ad integrum). A kórokozó tényező(k), a kórokozó ágens kémiai, biológiai tulajdonságai, a válasz adekvát vagy inadekvát volta szerint (regulációzavar, immundefektus) az inflammatio eredménye nem tökéletes. Maradandó hiba, eltérés mutatkozhat, esetleg letális kimenetellel. A krónikussá szelídült folyamatban is jelentős különbségek lehetnek. Elég gyakran keletkezik jelentős destrukció [1, 39, 40, 41], aminek funkcióromlás a következménye. A károsodás helyén heges, fibroticus szövet képződik. Ez mindig kóros állapot, elégtelen sanatio jele. Spontán regresszió ritka. Különösen feltűnő heges-fibroticus szövet képződik égési sérülés, sav- vagy lúgmérgezés miatt, illetve a lágyrész-szövetek roncsoló sérülése nyomán. A heg a szervezettség jeleit viselheti magán, a kóros mennyiségű és minőségű szövetben PG-k, kollagénrostok ismerhetők fel. A PG-k legalább 30 fajtája, a kollagénrostok legalább 18 fajtája, típusa különíthető el. A kollagénrostok csaknem kivétel nélkül tartalmaznak szénhidrátokat [1, 2, 3]. A kötőszövet szerkezetének folyamatos karbantartása, a sérülés helyreállítása céljából nélkülözhetetlen eszközök a citokinek, kemokinek és az úgynevezett adhéziós molekulák. Ez utóbbiak mikrohidak bámulatos tömegét jelentik. A lassan csobogó folyadék árama felett, részben úszkálva kapcsolják egybe a különböző szöveti tényezőket. Több csoportjuk ismeretes, amelyek öszszekötő hidak képzésére alkalmasak. Részesednek a sejtvándorlásban, -migrációban, immunológiai szinapszisok képzésében, phagocytosisban, kostimulációban, szignálképzésben és -továbbításban. Idetartoznak az Ig szupercsalád tagjai, az integrinek, szelektinek, kadherinek, hogy csak legfontosabb fajtáikat említsük. Az adhezinek és más, hasonló funkcionális tulajdonságú szerkezetű molekulák is részt vehetnek a folyamatban, sokszor alig kibogozható hálózatot alkotva. Az egyik legtarkább, leggazdagabb csoportjuk az integrineké, amelyeknek több fajtája létezik. Legalább 13 α- és 8 ß-láncféleség ismeretes, amelyek összekapcsolódva minimum 24-féle integrin heterodimer struktúrát képezhetnek. Az integrinek I. típusú transzmembrán heterodimer GP-k, major metazoonreceptorok, amelyek a sejtek adhézióját biztosítják és az extracelluláris tereket, környezeti elemeket kötik össze az intracelluláris terekkel, a cytoskeletonnal. A kapcsolat létrejöttével lehetségessé válik az extracelluláris szignáloknak a sejt belsejébe és az onnan eredő jeleknek (üzeneteknek) kifelé juttatása. (A kívülről befelé és a belülről kifelé irányuló, bidirekcionális jeltovábbítás valósul meg.) Az integrin molekula legnagyobb része extracelluláris, a sejtmembránt egy szakasz hidalja át, míg intracellulárisan egy rövid szakasz található. A funkció tehát két szubsztancia egymáshoz való rögzítése mellett a bidirekcionális jeltovábbítás. A sejt-sejt kapcsolatok rögzítése mellett kötődnek például kollagénrostokhoz, lamininhez, fibronektinhez és RGD (arginin, glicin, aszparagin) trimer aminosavcsoporthoz. Aktivitás közben a molekuláris szerkezet konfigurációja módosul. A ß2 láncokat tartalmazó elemek száma 4 (ß2αL, ß2αM, ß2αx és ß2αD). A ß2αx például az ICAM-hoz (intracelluláris adhéziós molekula), fibrinogénhez, ic3b-hez, heparinhoz, denaturált fehérjékhez képes kötődni. Az integrinláncok mutációi jellegzetes klinikai következménnyel járnak. A ß3αIIb alegység mutációja a Glanzmann-féle thrombasthaenia oka. A ß2-deletióhoz az úgynevezett leukocyte adhaesiv deficientia (LAD I) társul (Jób-szindróma). A ß4- és α6-mutáció pedig junctionalis epider molysis bullosához (vesiculákkal) vezet [44, 45, 46, 47, 48]. A szelektinek funkciógazdagságáról külön lehetne szólni. Megkülönböztetünk L-, E- és P-szelektineket (a betűjel az eredeztető helyre utal). Az L-szelektin leukocytákon, az E-szelektin endotheliumsejt Weibel Paladetasakban, a P-szelektin pedig thrombocytákon és a Weibel Palade-tasakban található. Ezek jellegzetes oligo szacharidláncokat tartalmaznak és ismernek fel. Ilyen például a Lewis-féle oligoszacharid, amely 0 vércsoporttal rokon és tartalmazhat sziálsavat is (slx). A szelektinek ebben a tekintetben közösködnek. A P- szelektin a thrombocytagranulumokban képződik és tárolódik. Az E-szelektinre jellemző, hogy endotheliumsejtekben tárolódva gyorsan felszabadulhat hisztamin (mastocyta), komplementkomponensek, thrombin, interleukin-1, TNF-α és LPS hatására. A mastocytagranulumokban különleges PG, szerglicin található, amely szinte behüvelyezi a tárolt szerkezeteket [48, 49] évfolyam, 12. szám

6 Néhány gyakorlati vonatkozás Az emberi szervezetet ért bármilyen természetű, súlyosságú károkozás, sérülés esetén először az ismert klinikai jelek hátterében a nem specifikus felismerő, elhárító rendszer aktiválódik. A sejtek mozgósítását lokálisan jelentkező történések jelzik. Mastocyta-, monocyta- és granulocytaalakok lendülnek mozgásba, hogy a nagyobb károsodás elkerülhető legyen és a restitutio a lehetséges tökéletességet érje el. A kötőszöveti PG-k, GP-k és a rostos állomány az első perctől kezdve megmozdul. Inflammatio keletkezik, a nem specifikus válasz lokális és szervezeti jelei rekrutálódnak. A már említett cortico-hypothalamo-adrenalis rendszer a fő kormányos. Rövid időn belül általános tünetek is mutatkozhatnak. Az egész folyamat szöveti talaja a kötőszövet, az ezt felépítő elemek cselekménye. A kötőszövet PG-, rostrendszerei és mátrixösszetevői együttesen és aktívan közreműködnek. A nem specifikus válaszreakcióban kitüntetett feladat hárul a májra, függetlenül a direkt érintettségtől. Itt termelődnek a heveny gyulladáshoz tartozó úgynevezett akutfázis-reaktánsok, amelyek plazmakoncentrációja részben pozitív, részben negatív változást mutat. A keringésbeli fehérjék koncentrációváltozásai általánosnak mondhatók, ezért a megkülönböztető jelző (pozitív, negatív) kizárólag a koncentrációváltozást érinti. Sanatióra utaló profibroticus hatást mutat az interleukin-1, -6, -13 és -22. Kezdetben a tumornekrózis-faktor, TGF-ß és connective tissue GP (CT-GP), majd a folyamat előrehaladásával, illetve csillapodásával együtt az interferon-γ, interleukin-10, TGF-ß és a nucleotide binding oligomerisalion domain (NOD) receptorok, valamint Toll-like receptorok aktiválódnak. A tevékeny faktorok egyértelműen árulkodnak arról, hogy ab origine működik az adaptív immunrendszer is. A Treg-funkciót kezdetben egyes faktorok gátolják (például az interleukin-6 révén), később a serkentőhatású interleukin-17 válik fontossá. A legfőbb fibrotizáló hatások a TGF-ß-tól és az interleukin-10-től eredeztethetők, és döntő jelentőségűnek számítanak az akut gyulladás szabályozásában és az akutfázis-reakció nem teljes sikerű alakulásában. Az interleukin-17-et a Th17, γδ-lymphocyták és NK-sejtek termelik. A Th17- sejt-képződés TGF-ß és interleukin-6 citokineket igényel, de a tumornekrózis-faktor önmagában is elegendő lehet. Az interleukin-17 mintegy felügyeli a naturális immunfunkciókat (gyulladást), aktiválja az autoimmun folyamatokat. Az interleukin-17-termelést az interleukin-23 egyedül is előidézheti, a gyakorlati konzekvenciák levonhatóságát nehezítve [5, 49]. A keletkezett kis sérülést a hátrahagyott finom, kis heg árulhatja el, ami esetleg el is tűnhet. Ilyen esetekben gyakorlatilag következmény nélkül lezajlott és gyógyult lokális gyulladásra lehet gondolni. A durva hegképződés, a keloid mindig kóros állapot, nem tökéletes eredményű inflammatio és specifikus immunválasz következménye. Ilyen jelenségek parenchymás szervekben (például tüdő, szív, érrendszer, vese, máj) a gyulladás csillapodása után is funkciókárosodást, fibrosist hátrahagyva fennmaradhatnak. A klinikumban ilyen folyamatok sorát láthatjuk (3. táblázat). A GG-k felszaporodása számos betegségben előfordulhat. A lysosomalis tárolási betegségeknek (korábbi elnevezésük mucopolysacharidosis) legalább nyolcféle megjelenését különíthetjük el. Ezek gyakran az élettel nem egyeztethetők össze (tartósan). Magunk is észleltünk chondroitin-so 4 -ot és keratan-so 4 -ot érintő lebontási zavarral járó Morquio-szindrómát (törpeséggel, testfelépítési zavarral) egy nőbetegben, aki 20-as életéveiben fejezte be gyötrelmes életét (ép pszichével) [50]. Itt természetesen nem sérülés vagy inflammatio eredményéről volt szó, de a veleszületett enzimdefektus különböző szerveket bántalmazó volta miatt a raktározódás maga mint idegen test okozhatott leginkább ab ovo krónikus steril gyulladást. Következtetések A heveny gyulladás önmagában nem betegség, ha sikeres a gyógyulás, akkor annak ára a szervezet védekező, elhárító válasza. Ez azonban különböző okokból lehet non adekvát, és krónikus betegségként, szindrómaként érintheti az individuumot. Ennek gyakori megjelenési 3. táblázat Fontosabb és ismertebb fibrosissal járó folyamatok 1. Infekciós folyamatok (infestatio, parasitismus): steatohepatitis, hepatitis B-, C-vírus, alkoholos hepatitis, steatosis hepatis, cholangiohepatitis, tbc, lepra, pestis, Jób-szindróma, krónikus nephritis, pyelonephritis 2. Autoimmun jelenségek: autoimmun hepatitis, fibrosis hepatis, sclerosis systhematica progressiva, IgG 4 -asszociált szindróma, pneumonitis, polyarthritis chr. progressiva (contractura, ankylosis), sclerosis multiplex, polymyalgia rheumatica, polychondritis relapsans, IgA-nephropathia, vasculitisasszociált nephrosis, Goodpasture-szindróma 3. Szervezeti anyagcserezavar (abnormalitás): hyperparathyreosis (ostitis fibrocystica generalisata), diathesis urica, hyperlipidaemia, atherosclerosis, obesitas, haemochromatosis, porphyria, trauma, idegentest-implantátumok (szilikon, műbillentyű stb.), Wilson-szindróma, veleszületett kötőszöveti betegség (Ehlers Danlos-szindróma, Marfan-szindróma stb.), veleszületett, lysosomalis tárolási betegségek (Hurler Pfaundler-szindróma, Morquio-szindróma stb.), Hand Schüller Christian-szindróma (granuloma), congenitalis glycoproteinosis, mucolipidosis, leukodystrophia 4. Szöveti sérülések: trauma (mechanikus, savas, lúgos, égési sérülés), sebészeti műtét, ismétlődő tartós inzultus, szöveti necrosis 5. Ismeretlen eredet: spondylarthritis ankylopoetica sec. Bechterew, Dupuytren-contractura (TGF-ß?), osteo-myelo-fibrosis, sarcoidosis sec. Boeck, amyloidosis, morbus Hodgkin, myeloma multiplex, polycythaemia vera, Peyronie-szindróma 6. Tumorok: polypus, fibroma, fibromyoma, keloidosis, stroma tumoris, neurofibromatosis, meningeoma, microgliatumor, carcinoma, sarcoma 7. Több kiváltó ok egy időben: trauma + infekció, anyagcserezavar + infekció stb évfolyam, 12. szám 458

7 formája a kötőszöveti fibrosis, fibronodosis, ami lehet esetleg progresszív jellegű. Az előrehaladás rendkívül lassú is lehet és krónikus betegség formáját öltheti, időnként hevenyebb, szubakut fellobbanásokkal. A steril sérülést (apoptózis, apoptonecrosis) és a patogén kórokozó támadását az organizmus egyaránt képes felismerni, elkülöníteni és a lehetséges megfelelő válasszal elhárítani. Irodalom [1] Wick, G., Grundtman, C., Mayerl, C., et al.: The immunology of fibrosis. Annu. Rev. Immunol., 2013, 31, [2] Nathan, C.: Points of control in inflammation. Nature, 2002, 420(6917), [3] Rock, K. L., Latz, E., Ontiveros, F., et al.: The sterile inflammatory response. Annu. Rev. Immunol., 2010, 28, [4] Barton, G. M.: A calculated response: control of inflammation by the innate immune system. J. Clin. Invest., 2008, 118(2), [5] Jakab, L.: The way of self-defence of the organism: inflammation. [A szervezeti önvédelem módja: a gyulladás.] Orv. Hetil., 2013, 154(32), [Hungarian] [6] Jakab, L.: Ways and tools of the organism s defense in atherosclerosis. The mysterious HDL-particle. [A szervezeti védekezés módja és eszközei atherosclerosisban. A rejtélyes HDL-partikulum]. Lege Artis Med., 2009, 19(1), [Hungarian] [7] Jakab, L.: Inflammation: the safeguard of the integrity of the organism. [A szervezet épségének őrzése, az inflammatio.] Imm. Szemle, 2012, 4(1), [Hungarian] [8] Jakab, L., Kalabay, L.: The acute phase reaction syndrome: The acute phase reactants. Acta Microbiol. Immunol. Hung., 1998, 45(3 4), [9] Pejler, G., Rönnberg, E., Waern, I., et al.: Mast cell proteases: multifaceted regulators of inflammatory disease. Blood, 2010, 115(24), [10] Menezes, G. B., McAvoy, E. F., Kubes, P.: Hyaluronan, platelets and monocytes: a novel pro-inflammatory triad. Am. J. Pathol., 2009, 174(6), [11] Gerő, S., Gergely, J., Dévényi, T., et al.: Role of intimal mucoid substances in the pathogenesis of atherosclerosis. I. Complex formation in vitro between mucopolysaccharides from atherosclerotic aortic intimas and plasma ß-lipoprotein and fibrinogen. J. Atheroscler. Res., 1961, 1, [12] Sia, C., Hänninen, A.: Functional alterations of proinflammatory monocytes by T regulatory cells. Implications for the prevention and reversal of type 1 diabetes. Rev. Diabet. Stud., 2010, 7(1), [13] Jakab, L.: Acute pancreatitis: inflammatory response of the body. [Pancreatitis acuta: a szervezeti inflammatoricus válasz.] Orv. Hetil., 1996, 137(39), [Hungarian] [14] Poon, I. K., Hulett, M. D., Parish, C. R.: Molecular mechanisms of late apoptotic/necrotic cell clearance. Cell Death Differ., 2010, 17(3), [15] Rey, F. E., Pagano, P. J.: The reactive adventitia. Fibroblast oxydase in vascular function. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002, 22, [16] Hansson, G. K.: Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2005, 352(16), [17] Wagner, D. D., Frenette, P. S.: The vessel vall and its interactions. Blood, 2008, 111(11), [18] Sims, G. P., Rowe, D. C., Rietdijk, S. T., et al.: HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer. Annu. Rev. Immunol., 2010, 28, [19] Fraser, J. R., Laurent, T. C., Laurent, U. B.: Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. J. Intern. Med., 1997, 242(1), [20] Bollyky, P. L., Falk, B. A., Wu, R. P., et al.: Intact extracellular matrix and the maintenance of immune tolerance: high molecular weight hyaluronan promotes persistence of induced CD4+CD25+ regulatory T cells. J. Leukoc. Biol., 2009, 86(3), [21] Day, A. J., Prestwich, G. D.: Hyaluronan-binding proteins: Tying up the giant. J. Biol. Chem., 2002, 277(7), [22] Lanktree, M. B., Johansen, C. T., Anand, S. S., et al.: Genetic variation in hyaluronan metabolism loci is associated with plasma plasminogen activator inhibitor-1 concentration. Blood, 2010, 116(12), [23] Jakab, L., Kalabay, L.: Physiological and clinical significance of selectins. [A szelektinek élettani, klinikai szerepe.] Lege Artis Med., 1996, 6(5 6), [Hungarian] [24] Várkonyi, J., Jakab, L., Szombathy T., et al.: Relapsing polychondritis associated with myelodysplasia and acute eosinophilic leukemia. [Polychondritis recidivanshoz társuló myelodysplasiás syndroma és akut eosinophilsejtes leukaemia esete.] Orv. Hetil., 1997, 138(15), [Hungarian] [25] Levesque, H., Girard, N., Maingonnat, C., et al.: Localization and solubilization of hyaluronan and of the hyaluronan-binding protein hyaluronectin in human normal and arteriosclerotic arterial wells. Atherosclerosis, 1994, 105(1), [26] Seki, E., Schnabl, B.: Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut. J. Physiol., 2012, 590, [27] Galkina, E., Ley, K.: Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol., 2009, 27, [28] Taylor, K. R., Gallo, R. L.: Glycosaminoglycans and their proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and modulation of inflammation. FASEB J., 2006, 20(1), [29] Götte, M.: Syndecans in inflammation. FASEB J., 2003, 17(6), [30] Gabay, C., Kushner, I.: Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N. Engl. J. Med., 1999, 340(6), [31] Vaisar, T., Pennathur, S., Green, P. S., et al.: Shotgun proteomics implicates protease inhibition and complement activation in the antiinflammatory properties of HDL. J. Clin. Invest., 2007, 117(3), [32] Reilly, M. P., Tall, A. R.: HDL proteomics: pot of gold or Pandora s box? J. Clin. Invest., 2007, 117(3), [33] Serhan, C. N.: Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annu. Rev., Immunol., 2007, 25, [34] Bottazzi, B., Doni, A., Garlanda, C., et al.: An integrated view of humoral innate immunity: Pentraxins as a paradigm. Annu. Rev. Immunol., 2010, 28, [35] Jakab, L.: Glycosaminoglycans, proteoglycans, atherosclerosis. [Glikózaminoglikánok, proteoglikánok, atherosclerosis.] Orv. Hetil., 2004, 145(15), [Hungarian] [36] Jakab, L.: Inflammation and atherosclerosis. [Inflammatio és atherosclerosis.] Lege Artis Med., 2007, 17(11), [Hungarian] [37] Blank, M., Shoenfeld, Y.: Sialic acid-ivig targeting CD22. Blood, 2010, 116(10), [38] Benoist, C., Mathis, D.: Mast cells in autoimmune disease. Nature, 2002, 420(6917), [39] Bond, A., Alavi, A., Axford, J. S., et al.: The relationship between exposed galactose and N-acetylglucosamine residues on IgG in rheumatoid arthritis (RA), juvenile chronic arthritis (JCA) and Sjögren s syndroma (SS). Clin. Exp. Immunol., 1996, 105(1), [40] Chen, G. Y., Tang, J., Zheng, P., et al.: CD24 and siglec-10 selectively repress tissue damage-induced immune responses. Science, 2009, 323(5922), [41] Pillai, S., Netravali, I. A., Cariappa, A., et al.: Siglecs and immune regulation. Annu. Rev. Immunol., 2012, 30, évfolyam, 12. szám

8 [42] Jones, A. L., Hulett, M. D., Parish, C. R.: Histidine-rich glycoprotein: A novel adaptor protein in plasma that modulates the immune, vascular and coagulation systems. Immunol. Cell Biol., 2005, 83(2), [43] Fries, E., Kaczmarczyk, A.: Inter-α-inhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim. Pol., 2003, 50(3), [44] Srichai, M. B., Zent, R.: Integrin structure and function. In: Zent, R., Pozzi, A. (eds.): Cell, extracellular matrix interactions in cancer. Springer Science+Business Media LLC, New York, 2010, [45] Luo, B. H., Carman, C. V., Springer, T. A.: Structural basis of integrin regulation and signaling. Annu. Rev. Immunol., 2007, 25, [46] Zarbock, A., Ley, K., McEver, R. P., et al.: Leukocyte ligands for endothelial selectins: specialized glycoconjugates that mediate rolling and signaling under flow. Blood, 2011, 118(26), [47] Rosen, S. D.: Ligands for L-selectin: Homing, inflammation and beyond. Annu. Rev. Immunol., 2004, 22, [48] Kemper, C., Atkinson, J. P., Hourcade, D. E.: Properdin: Emerging roles of a pattern-recognition molecule. Annu. Rev. Immunol., 2010, 28, [49] Roark, C. L., Simonian, P. L., Fontenot, A. P., et al.: γδt cells: an important source of IL-17. Curr. Opin. Immunol., 2008, 20(3), [50] Jakab, L., Pozsonyi, T., Konyár, É., et al.: The Morquio snydrome. [A Morquio syndromáról.] Orv. Hetil., 1975, 116(23), [Hungarian] (Jakab Lajos dr., Budapest, Kútvölgyi út 4., 1125) MEGHÍVÓ A Szent Margit Kórház Intézeti Tudományos és Kutatás Etikai Bizottsága tisztelettel meghívja az érdeklődőket a következő tudományos ülésére. Időpont: március 27. (csütörtök) 15 óra A rendezvény helyszíne: Szent Margit Kórház Budapest III., Bécsi út 132. A épület, I. emelet, Konferenciaterem Téma: Egyénre szabott szisztémás terápiák az emlőrák kezelésében Előadások: Dr. Boér Katalin: Luminális típusú emlőrákok kezelése Dr. Farczádi Enikő: HER2 pozitív emlőrák: standard terápiája és új kezelési lehetőségek Dr. Németh Zsuzsanna: Tripla negatív emlőrákok: prognózis és terápia 20 perc 20 perc 20 perc Előadások után 20 perc diszkusszió. Minden érdeklődőt szeretettel várunk! Eladó A XI. kerületben, a Bartók Béla út elején, kiváló közlekedéssel (négyes metró, busz, villamos), könnyen elérhető helyen, közterületen lehetséges parkolással, rendelőnek alkalmas 87 négyzetméteres, első emeleti két bejárattal rendelkező lakás, szépen karbantartott, házközponti fűtéses házban eladó. Irányár: 22,2 millió Ft. Érdeklődés: évfolyam, 12. szám 460