Oncologia (Oncopathologia)

Átírás

1 Oncologia (Oncopathologia)

2 Nevezéktan, definíciók Neoplasia újdonképződés a neoplasma kialakulásához vezet Tumor eredetileg a gyulladással kapcsolatos duzzanat a nem neoplasticus, gyulladásos eredetű értelmezése gyakorlatilag megszűnt már. Onkológia (görög oncos = tumor): a daganatok tudománya egy orvosi disciplina, amely a daganatok diagnózásával pathogenesisével és terápiájával foglalkozik. Mi is az a daganat? Nem egyszerű a definíció. A brit onkológus, Willis írta: A neoplasma/tumor egy olyan abnormális szövetszaporulat, amelynek növekedése koordinálatlan, meghaladja az egészséges szövetét, és a kiváltó tényező megszűnte után is tart, azaz autonóm. Clonalis proliferatio, evolutiot mutat, autonom sejtproliferatio (de a nutritio, vérellátás miatt nem független!!)

3 A daganatok dignitása (viselkedési sajátossága) Benignus Malignus általában ártalmatlan gondoljuk lokalizált marad nem terjed távoli helyekre lokális sebészi eltávolítással kezelhető magyarul is ráknak hívjuk, mert hozzákapcsolódik, beszűri a test bármely részét, hasonlóan ahhoz, ahogy a rák belecsimpaszkodik az áldozatába. infiltrálja és destruálja a környező struktúrákat távoli áttéteket képez halálhoz vezethet sok közülük azonban kezelhető és gyógyítható a modern diagnosztika és terápia segítségével főként korai stádiumban.

4 A benignus tumorok nevezéktana A benignus tumorok nomenclaturája ~oma végződés, melyet a sejt eredethez ragasztunk, mesenchymalis tumor példák: Fibroma fibrosus szövetek tumora Chondroma chondrocytákból áll porctumor Lipoma a zsírszövet benignus tumora Leiomyoma, rabdomyoma a simaizmok, ill. harántcsíkolt izmok benignus tumora Az epithelialis eredetű benignus tumorok (a nomenclatura egy kicsit komplexebb) adenoma glandularis tumor, mirigy eredetű jóindulatú daganat papillaris cystadenoma pl. ovariumban mirigy eredetű cysticus tumor intraluminalis papillákkal papilloma (laphámsejtes) ujjszerű, szemölcsös kinövések a laphám felszínéből polyp benignus, (vagy malignus) daganat, amely a luminalis szervek mucosalis felszínéből nő ki. Vannak kivételek ~oma végződéssel, de ezek malignus daganatokat jelölnek (nem logikus kifejezések, de nagyon mélyen beágyazódtak az orvosi nyelvbe ezért használjuk őket). Ilyenek például: lymphoma, melanoma, seminoma, mesothelioma, vagy synovioma (synovialis sarcoma) Mind kifejezetten malignus daganat, de a nevük nem ezt tükrözi.

5 Benignus tumorok, epithelialis és mesenchymalis

6 A malignus és kevert tumorok nevezéktana Mesenchymalis SARCOMA ( sar görög hússzerű) Szöveti eredet szerint: fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, chondrosarcoma, osteogen sarcoma. Epithelialis CARCINOMA Planocellularis carcinoma a tumorsejtek a többrétegű laphámhoz hasonlítanak adenocarcinoma a tumorsejtek glandularis struktúrákba rendeződnek Kevert tumor egy csíralemezből származó, ugyanazon daganatsejt klón divergens differentiatioja, pleiomorph adenoma (kevert tumor) az ectodermaból fejlődött: ductalis, myoepithelialis, epidermoid sejtek, myxoid háttér mesenchymalis sejtekkel, pl.: chondroid szövet, csont Kevert tumor, de több (2 vagy több) csíralemezből (akár mindhárom) TERATOMA totipotens sejtekből fiziológiásan jelen vannak az OVARIUMOKBAN és TESTISEKBEN abnormalisan, sequestraltan jelen vannak a középvonalban EMBYONALIS MARADVÁNY érett sejtekből/szövetekből épül fel: benignus, MATURUS TERATOMA, pl. dermoid cysta vagy teratoma adultum cysticum ha immaturus sejtekből/szövetekből épül fel: IMMATURUS TERATOMA, potenciálisan/nyílvánvalóan malignus viselkedést mutat, pl. teratoma embryonale bizonyos componensek valódi szöveti malignitást mutatnak, pl. teratocarcinoma

7 Benignus tumor, adult teratoma

8 Tissue of Origin Benign Malignant COMPOSED OF ONE PARENCHYMAL CELL TYPE Tumors of Mesenchymal Origin Connective tissue and derivatives Fibroma Fibrosarcoma Lipoma Liposarcoma Chondroma Chondrosarcoma Osteoma Osteogenic sarcoma Endothelial and Related Tissues Blood vessels Hemangioma Angiosarcoma Lymph vessels Lymphangioma Lymphangiosarcoma Synovium Synovial sarcoma Mesothelium Mesothelioma Brain coverings Meningioma Invasive meningioma Blood Cells and Related Cells Hematopoietic cells Leukemias Lymphoid tissue Lymphomas Muscle Smooth Leiomyoma Leiomyosarcoma Striated Rhabdomyoma Rhabdomyosarcoma Tumors of Epithelial Origin Stratified squamous Squamous cell papilloma Squamous cell carcinoma Basal cells of skin or adnexa Basal cell carcinoma Epithelial lining of glands or ducts Adenoma Adenocarcinoma Papilloma Papillary carcinomas Cystadenoma Cystadenocarcinoma Respiratory passages Bronchial adenoma Bronchogenic carcinoma Renal epithelium Renal tubular adenoma Renal cell carcinoma Liver cells Liver cell adenoma Hepatocellular carcinoma Urinary tract epithelium (transitional) Transitional-cell papilloma Transitional-cell carcinoma Placental epithelium Hydatidiform mole Choriocarcinoma Testicular epithelium (germ cells) Seminoma Embryonal carcinoma Tumors of Melanocytes Nevus Malignant melanoma MORE THAN ONE NEOPLASTIC CELL TYPE MIXED TUMORS, USUALLY DERIVED FROM ONE GERM CELL LAYER Salivary glands Pleomorphic adenoma (mixed tumor of salivary origin) Malignant mixed tumor of salivary gland origin Renal anlage Wilms tumor MORE THAN ONE NEOPLASTIC CELL TYPE DERIVED FROM MORE THAN ONE GERM CELL LAYER TERATOGENOUS Totipotential cells in gonads or in embryonic rests Mature teratoma, dermoid cyst Immature teratoma, teratocarcinoma

9 HAMARTOMA, CHORISTOMA HAMARTOMA Benignus szövettömeg, rendezetlen szövetekből/sejtekből áll, olyanokból, amelyek normálisan is jelen vannak az adott helyen. Eredetileg nem tartották valódi tumornak, inkább fejlődési defectusnak felelt meg, habár a neve az ~oma végződést kapta. Pl..: CHONDROID HAMARTOMA a tüdőben rendezetlen, de érett/normál porcszövet + erek + bronchialis epithel/ szövetrétegek de mostanában egy jellemzőnek tünő translocatiot írtak le az elváltozásban, amely felveti a valódi neoplasma koncepciót CHORISTOMA heterotrop sejt/szövet pl.: kicsi, szövetileg normalis pancreas állomány a gyomor duodenum, vékonybél (Meckel diverticulum) submucosalis állományában

10 A DAGANAT JELLEMZŐI Egy neoplasma/tumor dignitása: hovatartozását, végső soron a várható biologiai viselkedését árulja el. (Mit várhatunk az adott daganattól?) Ez az egyik legelső és legfontosabb kérdés, amit a klinikus a pathologustól, a beteg pedig a klinikustól kérdez. BENIGNUS vagy MALIGNUS? (a kérdés leegyszerűsítése) Benignus: Jól körülhatárolt capsula (valódi vagy pseudo-) expansive növekedés Differentialt sejtek/szövetek Nem metastatizál (kivételek) Általában nem recidivál (localis recidiva) Malignus: infiltrative növekedés destructive vagy pushing Nincs/van tok változó differentialtság metastatizálhat Hajlamos a localis recidívára A daganatok viselkedését számos tényező befolyásolja, amelyek részben a daganat, részben a környezet sajátosságaiból erednek. A fenti szabályok általánosak, nem Szükségszerűen igazak minden esetben.

11 Characteristics Benign Malignant Differentiation/anaplasia Well differentiated; structure Some lack of differentiation with sometimes typical of tissue of origin anaplasia; structure often atypical Rate of growth Usually progressive and slow; may come to a standstill or regress; mitotic figures rare and normal Erratic and may be slow to rapid; mitotic figures may be numerous and abnormal Local invasion Usually cohesive expansile welldemarcated masses that do not invade or infiltrate surrounding normal tissues Locally invasive, infiltrating surrounding tissue; sometimes may be seemingly cohesive and expansile Metastasis Absent Frequently present; the larger and more undifferentiated the primary, the more likely are metastases

12 Benignus tumorok

13 Malignus tumorok

14 A tumorok differenciáltsága Benignus: általában differenciált, a sejtjei/a szövet maga hasonlít a normalishoz Malignus, változó: jól differenciált, moderáltan differenciált, rosszul differenciált, differentiálatlan (ez az alapelv a malignus daganatok grading rendszerében). Rosszul differenciált vagy differenciálatlan tumorok az ANAPLASIA jellegzetességeit mutatják. Anaplasia: (a differenciáció hiánya), ezek a tumorok differenciálatlan őssejtekből CANCER STEM CELLS fejlődnek.

15 Jól, rosszul differenciált és differenciálatlan tumorok Jól differenciált malignus tumorok: A danatsejtek nagyon hasonlítanak a normális szövet sejtjeire proteineket/hormonokat/biogén aminokat szintetizálnak/szekretálnak hasonlóan a normális sejtekhez Mindezek felhasználható biomarkerek a klinikai/laboratóriumi diagnosztikában pl.: hormonok: insulin, glucagon, gastrin (NETs), hypophysis elülső lebeny hormonok, βhcg (choriocarcinoma), AFP (teratoma), NSE, chromogranin (peripherias idegrendszer tumorai, NET), NA, A (mellékvese velő tumorai -phaeochromocytoma), PTH (parathyreoid adenoma), calcitonin, procalcitonin (MTC, pajzsmirígy medullaris carcinoma) Rosszul differenciált/differenciálatlan tumorok: A kivételek ellenére, minél gyorsabban nő és minél anaplasticusabb egy daganat, annál kisebb az esélye a specificus functionalis activitásnak Ancillaris technikákat kell alkalmazni a differenciálódási vonal megállapításához (IHC, ISH, molecularis technikák).

16 Jól differenciált tumorok

17 Az anaplasia jellemzői pleomorphismus (változó daganatsejt méret és alak) hyperchromasia (sötéten festődő magok, nagy chromatin tartalom) anisochromasia (nem egyformán festődő magok) nagy nucleusok (mag/cytoplasma arány 1:1, a normalis 1:4-1:6 helyett) anisonucleosis (irregularis magok, változatos alak és nagyság, durva chromatin szerkezet) nagy nucleolusok (activalt mag) mitosisok (nagy számú, atypusosak: tripolaris, multipolaris) zavart sejtorientáció (főleg epithelialis tumorokban) tumoros óriássejtek (polymorph, nagy polylobalt, multiplex nucleolus, nem keverendő a multinuclealt gyulladásos óriássejtekkel) coagulatios necrosis (főleg a tumor centrumában)

18 Anaplasia

19 Metaplasia: METAPLASIA és DYSPLASIA egy sejt/szövettípus kerül egy másik helyére, amely nem jellemző az adott helyre majdnem mindig sejt/szövetkárosodáshoz vagy regenerációhoz társul Az új, metaplasticus sejttípus alkalmasabb a megváltozott környezethez Barett metaplasia: (gyomor vagy intestinalis epithel az oesophagus alsó részén), a cervicalis mirígyek laphám metaplasiája, az epehólyag, vagy a hörgő laphám metaplasiája Dysplasia: eltérő, nem normális sejt/szövetnövekedés gyakran metaplasticus epithelben gyakran carcinoma mellett (annak közvetlen szomszédságában) főleg epithelialis structurákban (de lehet pl. a haemopoeticus sejtvonalakban is: MDS) a dysplasia morphologiája: polymorphia, zavart orientatio, nagy, hyperchrom magok, nincs normális kiérés, a normálistól eltérő, aszinkron mag/cytoplasma érés pl.: A cervicalis hámban: CIN I-II-III (a dysplasia fokozatai), Barrett s epithelben, a gégében, az adenomatosus polypokban (GIT)

20 DYSPLASIA

21 A tumornövekedés mértéke A tumor növekedésének mértékét meghatározzák a A tumorsejtek osztódási ideje A tumor proliferációs frakciója A sejthalál mértéke Az osztódási idő jelentősen változó A proliferációs frakció: experimentalis adat a sejtek többsége a korai/szubmikroszkópos stádiumban a proliferációs frakcióban van Ahogy a tumor nő, a proliferációs frakció csökken A klinikailag detektálható tumorban ez kb. 20% -ra csökken A legnagyobb proliferációs frakcióval rendelkező tumorok: Burkitt lymphoma, AL, SCLC, NB-oma A daganatok proliferatív frakciója kihatással van a kemoterápiára mutatott érzékenységre A kemoterápia csak a ciklusban lévő sejtekre hat. Minél kisebb a tumor, annál nagyobb a proliferációs frakció. Ez az oka a DEBULKING alkalmazásának A növekedés mértéke nem állandó, változik: pl. UTERUS leiomyoma: évek alatt, lassan nő menopausában megáll a növekedés fibrosis/calcification Terhességben s növekedés felgyorsul.

22 Lokális invázió Benignus tumorok expansive növekedés, tok/capsula (a környező, atrofizált stromából), pseudocapsula (komprimált környező szövet). Kivételek: pleomorph adenoma, hypophysis adenoma, fibromatosis. Malignus tumorok infiltratív növekedés, a metasztázis mellett ez a másik jellegzetessége a malignus biológiai viselkedésnek A malignus tumorok a szervek falán (colon, uterus, hólyag) áthatolnak Áttörnek a bőr felszínén Metasztázis: A malignus tumorok áttétet adnak, mindegyik, ritka kivételektől eltekintve Kivételek: glioma, BCC nem metasztatizálnak

23 Testüregek/serosus hártyák Metastasis típusok Peritonealis: ovarium cc., GIST, pseudomyxoma peritonei Pleuralis: emlő és tüdőrák Pericardialis: melanoma, emlő és tüdő cc., fej-nyak SCC Lymphoid/nyirokutak majdnem minden rák mutat lymphaticus terjedést pl. emlő cc. felső külső quadrans axillaris nycs., medialis quadrans a. mammaria interna melletti nycs-k sentinel nyirokcsomó (emlőrák, melanoma). a malignus daganatok az adott régió első sentinel nyirokcsomójába metastatisalnak a sentinel nycs. vizsgálata feleslegessé teheti az adott esetben jelentős morbiditással járó, extenzív radikális axilláris műtétet kivételek: SKIPPING metasztázis a nyirokutak fibrosus vagy gyulladásos obstructioja Haematogen terjedés Portalis typus metastasis a májban (GIT tumorai, eg. CRC, GIST) Cava typus metastasis a tüdőkben (vese, lágyrész, máj, etc.) Paravertebralis plexus typus csigolya (prostata adenocarcinoma, pajzsmirígy rák) A nagyvénák invasioja és continuus intraluminalis terjedés (RCC, HCC)

24 A metasztázis típusai

25 EPIDEMIOLOGIA A daganatos betegségek incidenciáját és a mortalitást leíró tudomány, amely geographiai, kulturális és rassz szempontokat is értékel jelentősen hozzájárul a pathogenesis megértéséhez INCIDENCIA (előfordulási gyakoriság) MORTALITÁS 2008, USA: gyakoriság: kb. 1.4 millió új megbetegedés kb daganatos haláleset a daganatos halálozás az összes mortalitás 23% -át adja (csak a cardiovascularis betegségek okán bekövetkezett halálozás előzi meg) nő: EMLŐRÁK, TÜDŐRÁK, CRC ffi: PROSTATA RÁK, TÜDŐRÁK, CRC A fenti daganatok a rák halálozás és diagnózis több, mint 50% -t adják 2011, Magyarország: daganatos halálozás/mortalitás: 333,7/ cardiovascularis halálozás: 644,3/

26

27 EPIDEMIOLOGIA A daganatos betegségek előfordulása az USA-ban növekszik a XX. század során, de 1995-re az összes rákhalálozás növekedése megáll, stabilizálódik mindkét nemben majd a halálozás mértéke férfiakban 18,4%-ra, nőkben 10,4% -ra csökkent okok Lecsökkent dohányzás ez az oka a csökkenő tüdőrák halálozásnak javuló diagnosztika (észlelés) és kezelés: melynek eredménye a csökkenő CRC, emlőrák és prostata rák halálozás az elmúlt fél évszázad során: a cervicalis rák halálozás csökkenése a cytologiai vizsgálatoknak (PAP smear) köszönhető csökkenő gyomorrák halálozás a jobb élelmiszer tartósítási módszereknek illetve a táplálkozási szokások megváltozásának köszönhető a primaer májrák előfordulása azonban növekedett (megkettőződött) 1970-től a HCV infekció incidenciájának növekedése miatt

28 Daganatos halálozás, 2011 Férfi C00 D48 Daganatok C00 C15 Ajak, szájüreg, garat, nyelőcső rosszindulatú daganata C16 Gyomor rosszindulatú daganata C18 Vastagbél rosszindulatú daganata C19 C21 Végbél rosszindulatú daganata C22 -C24 Máj, epehólyag, epevezetékek rosszindulatú daganata C25 Hasnyálmirigy rosszindulatú daganata C33 C34 A légcső, hörgő és tüdő rosszindulatú daganata C61 Prosztata rosszindulatú daganata C91 C95 Fehérvérűség Összes egyéb daganatok

29 Daganatos halálozás, 2011 Nő C00 D48 Daganatok C00 C15 Ajak, szájüreg, garat, nyelőcső rosszindulatú daganata C16 Gyomor rosszindulatú daganata C18 Vastagbél rosszindulatú daganata C19 C21 Végbél rosszindulatú daganata C22 C24 Máj, epehólyag, epevezetékek rosszindulatú daganata C25 Hasnyálmirigy rosszindulatú daganata C33 C34 A légcső, hörgő és tüdő rosszindulatú daganata C50 Női emlő rosszindulatú daganata C53 Méhnyak rosszindulatú daganata C91 C95 Fehérvérűség Összes egyéb daganatok

30 Daganatos halálozás, 2011 Férfi, nő együtt C00 D48 Daganatok C00 C15 Ajak, szájüreg, garat, nyelőcső rosszindulatú daganata C16 Gyomor rosszindulatú daganata C18 Vastagbél rosszindulatú daganata C19 C21 Végbél rosszindulatú daganata C22 C24 Máj, epehólyag, epevezetékek rosszindulatú daganata C25 Hasnyálmirigy rosszindulatú daganata C33 C34 A légcső, hörgő és tüdő rosszindulatú daganata C91 C95 Fehérvérűség Összes egyéb daganatok

31 A DAGANATOK MOLEKULÁRIS ALAPJA ALAPELVEK 1. Nem letális genetikai hiba (környezeti tényezők pl. kémiai, irradiatio, vírusok vagy csírasejt eredetű örökletes problémák miatt). 2. A prekurzor sejt klonális expansioja (monoclonalis proliferatio) 3. A genetikai sérülés legfontosabb célpontjai Protooncogének (normálisan a növekedést serkentik, dominánsak) Tumor suppressor gének (feladatuk a sejtszaporodás gátlása, mindkét allél érintettsége esetén funkcióvesztés) Apoptosis szabályozó gének (a programozott sejthalált regulálják, lehetnek protooncogének és suppressorok egyaránt) DNS-repair gének (genetikai hiba javításáért felelnek, nem transzformálják a sejteket közvetlenül, csak közvetve befolyásolják a gének kijavítását) Micro-RNS-ek regulátor kis RNS molekulák

32 A malignus folyamat alapvető jellemzői A. FÜGGETLEN A NÖVEKEDÉSI SZIGNÁLOKTÓL (nem kell külső stimulus az aktivációhoz) B. ÉRZÉKETLENSÉG A NÖVEKEDÉS GÁTLÓKRA C. APOPTOSIS GÁTLÁS D. KORLÁTLAN REPLICATIVE POTENCIÁL E. FOLYAMATOS ÉRKÉPZŐDÉS F. METASTASIS FOMÁLÓ KÉPESSÉG G. GÁTOLT DNS REPAIR

33 ONKOGÉNEK Onkogének az autonom növekedést serkentő gének Protoonkogének az onkogének nem mutálódott megfelelői a sejtben, amelyek fontos feladata a sejtciklus szabályozása (serkentése) Onkoprotein az onkogének terméke, fontosak a daganatok kialakulásában, gyakran nincs belső regulátor elemük Mik lehetnek onkogének/onkoproteinek? Növekedési faktorok Növekedési faktor receptorok Azok a proteinek és génjeik, amik a jelátvitelben játszanak szerepet Nukleáris regulátor proteinek, amelyek a DNA transcriptiot serkentik Sejtciklus regulátorok

34 Category Proto-oncogene Mode of Activation Associated Human Tumor GROWTH FACTORS PDGF-β chain SIS (official name PDGFB) Overexpression Astrocytoma Osteosarcoma Fibroblast growth factors HST1 Overexpression Stomach cancer INT2 (official name FGF3) Amplification Bladder cancer Breast cancer Melanoma TGF-α TGFA Overexpression Astrocytomas Hepatocellular carcinomas HGF HGF Overexpression Thyroid cancer GROWTH FACTOR RECEPTORS EGF-receptor family ERBB1 (EGFR), ERRB2 Overexpression Squamous cell carcinoma of lung, gliomas FMS-like tyrosine kinase 3 FLT3 Amplification Breast and ovarian cancers Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Leukemia Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas PDGF receptor PDGFRB Overexpression, translocation Gliomas, leukemias Receptor for stem cell (steel) factor KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors, seminomas, leukemias PROTEINS INVOLVED IN SIGNAL TRANSDUCTION GTP-binding KRAS Point mutation Colon, lung, and pancreatic tumors HRAS Point mutation Bladder and kidney tumors NRAS Point mutation Melanomas, hematologic malignancies Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemia Acute lymphoblastic leukemia RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas WNT signal transduction β-catenin Point mutation Hepatoblastomas, hepatocellular Overexpression carcinoma NUCLEAR-REGULATORY PROTEINS Transcriptional activators C-MYC Translocation Burkitt lymphoma N-MYC Amplification Neuroblastoma, small-cell carcinoma of lung L-MYC Amplification Small-cell carcinoma of lung CELL CYCLE REGULATORS Cyclins Cyclin D Translocation Mantle cell lymphoma Amplification Breast and esophageal cancers Cyclin E Overexpression Breast cancer Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma

35 NÖVEKEDÉSI FAKTOR/NÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOR A mutációk protoonkogénekből onkogénekké alakítják, amelyek constitutionalisan aktívak lesznek. pl.: Glioblastoma PDGF-et szintetizál és PDGFR-t expresszál (a receptor protein), amely azt eredményezi, hogy saját maga termelt növekedési faktorra reagál Sok sarcoma típus képes TGFα és receptorának TGFαR szintézisére

36 NÖVEKEDÉSI FAKTOR RECEPTOROK A legfontosabb növekedési factor receptor osztály a TRANSMEMBRAN RECEPTOR PROTEINEK cytoplasmicus TYROSIN KINASE DOMAIN-el Normal funkció: GF a GF receptorhoz kötődik activáció a szubsztrát foszforilációja signal transductio A receptorok onkogén változata konstitucionálisan aktivált (szubsztrát kötés nélkül működik) mutációk, génátrendeződések, overexpression miatt: permanens jelátvitel növekedési faktor kötés nélkül - RET protoonkogén, a GNF-hez (gial cell derived neurotropic factor) tartozó receptor tyrosin kinase, amely fiziológiásan neuroendocrin sejtekben (parafollicularis C-sejtek, mellékvese velő sejtekben, a parathyroidea sejtekben) expresszálódik - RET germ-line pontmutáció: MEN2a RET extracellularis domain, MTC +phaeochromocytoma +parathyreoid adenoma, MEN2b RET cytoplasmic catalytic domain, MTC+pheochromocytoma Familiar medullary thyreoid carcinoma csak multinodularis MTC (medullaris pm. cc.) - RET somaticus pontmutáció: sporadicus MTC - FLT pontmutáció myeloid leukaemia - t(5-12) (PDGFR/ETS fusion) CMyMOL - A GIST-ek ~85%-ban KIT vagy PDGFRα mutáció, konstitutív aktiváció a RTK-ban - Az molekuláris alapok feltárása eredményezte az egyik legelső targeted therapiát : IMATINIB MESILATE, sunitinib etc.

37 A növekedési factor receptorok overexpressioja Her2/Neu (17q22) high amplification Gyakoribb, mint a mutáció Génamplificatio következtében példák: ERBB1 (EGF receptor gén): Túlexpressalt a tüdő SCC-k 80% -ban! Túlexpressalt a GLIOBLASTOMÁK több, mint 50%-ban Túlexpressalt a fej-nyak rákok % -ban ERBB2 (HER2/neu, szintén az EGF receptor család tagja) Amplifikált az emlőrák esetek 15-25% -ban, ovarium adenocarcinomában, tüdő, gyomor és nyálmirígy rákokban Ezt fel is használjuk az emlőrákok terápiájában: HERCEPTIN, monoclonalis antitest a HER2 receptorfehérje ellen, amely egy jó példája a targeted terápiának

38 GÉNEK/PROTEINEK A JELÁTVITELBEN RAS protoonkogén, amely a plasma membrán, endoplasmaticus reticulum és Golgi membrán belső felszínén látható ras protein GTP kötő protein (G-protein) Három RAS protoonkogén található a human genomban: KRAS, NRAS, HRAS Eredetileg transzformáló retrovírusokban írták le

39 MUTÁCIÓ a RAS és RAS-jelátvitelben szerepet játszó PROTEINEKBEN Pontmutáció a RAS génekben a leggyakoribb, a rákok cca 15-20% tartalmazza a mutáns verziók valamelyikét. pancreas adenocarcinomák, cholangiocellularis carcinomák 90%-a KRAS mutáció A CRC, endometrialis és thyroidea carcinomák (follicularis) 50% -a KRAS mutáció A tüdő adenocarcinomák, myeloid leukaemiák 30% mutat RAS mutation Hólyagrákok HRAS mutáció Némely haemopoieticus tumor NRAS mutation A pontmutáció helye: 1. A GTP kötő hely (GTP binding pocket), 2. A GTP hidrolízisért felelős enzimatikus régióban A mutáns RAS aktivált marad sejtproliferációt indukál GAP-mutációk (GTP-ase activating proteins) utánozzák a RAS mutáció hatását Például neurofibromatosis 1-ben NF1 productum neurofibromin, amely egy GAP Mutációk lehetnek a RAS jelátviteli rendszerben : RAS/RAF/MAP kinase Pl. BRAF (RAF-család) mutációkat észleltek a melanomák 60%-ban

40 VÁLTOZÁSOK a NEM-RECEPTOR TIROZIN KINÁZOKBAN CML-ben és ALL-ben c-abl tirozin kináz ABL gén transzlokálódik a BCR gén mellé kiméra gén BCR/ABL t(9-22), Philadelphia chromosoma detektálás: karyotypizálás, FISH, PCR IMATINIB MESILATE (Glivec) gátolja a fúziós tirozin kináz proteint, amely egy újabb pédája a TARGETED TERÁPIÁNAK PV és PMF (progressive myelofibrosis) aktiváló mutáció alakul ki a JAK2 nonreceptor tirozin kináz génben BCR-ABL1 translocation (9;22)(q34.1;q11)

41 bcr/abl RT-PCR

42 Változások a nukleáris transzkripciós faktorokban MYC, MYB, JUN, FOS, REL A MYC protoonkogén a leggyakrabban érintett a human daganatokban Az un. immediate early response gének csoportjába tartozik gyorsan aktiválódik, ha a nyugvó sejtek proliferációs szignált kapnak A MYC functioja nem teljesen ismert A gén egy csomó funkciót modulál Histon acetiláció Sejtadhézió csökkentése Sejtmotilitás növelése Telomeráz aktivitás növelése Protein szintézis növelése Proteináz aktivitás csökkentése A MYC protoonkogén az egyik olyan transcripció regulátor, amely képes a szomatikus sejteket pluripotens őssejtekké visszaprogramozni A MYC aktivációja szorosan kapcsolódik a sejtproliferációhoz Növekedési faktorok hiányában a MYC aktivációja APOPTOSIS-hoz vezet sejtkultúrákban A MYC onkoproteinnek elkülönült, a proliferációt illetve az apoptotikus activitást serkentő domainje is van

43 A MYC onkogén szerepe tumorokban A myc onkoprotein folyamatos expressziója vagy overexpressziója a daganatokban gyakori A MYC protoonkogén transzlokáció miatti regulációs zavara: t(8-14) MYC/IgH Burkitt lymphomában A MYCC amplifikált emlő, colon, tüdőcarcinomákban A MYCN amplifikált neuroblastomákban (cca %) A MYCL amplifikált kissejtes tüdőrákban (SCLC)

44 MYCN amplifikáció

45 SEJTCIKLUS REGULÁTOROK

46 SEJTCIKLUS REGULÁTOROK A. Cyclinek/cyclin dependens kinázok (cyclin/cdk) a sejtciklust serkentik -a genetikai sérülés a cyclin D/CDK4 complexben gyakori neoplasticus trasnsformatio -Cyclin D gének túlexpressziója látható sok tumorban: emlő, oesophagus, máj, lymphomák -CDK4 gén amplifikáció melanomákban, sarcomákban, glioblastomában -Cyclin B, E, illetve más CDK mutációk sokkal ritkábbak B. Cyclin dependens kináz inhibitorok (CDKI) a sejtciklust blokkolják a cyclin/cdk complex gátlásával -CDKI-k fiziológiásan csökkentik a CDK-aktivitást a sejtciklus negatív kontrollja -ide tartoznak a p21, p27, p57 (CIP/WAF family) a cycline/cdk2, cyclina/cdk1, cyclina/cdk2 komplexeket gátolják -és a p16, p15, p18, p19 (INK4 family) gátolják a cyclind/cdk4, cyclind/cdk6 -gyakran mutáltak vagy más módon gátoltak humán malignomákban -csírasejt színtű mutáció a p16-génben a melanomára hajlamos gyermekek 25% -ban -Szomatikus p16-deléció vagy inaktiváció a pancreas cc.-k 75% -ban, a glioblastoma 40-70% -ban, oesophagus cc.-k 50% -ban, ALL 20-70% -ban és NSCLC 20% -ban

47 TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK A sejtciklus ellenőrző pontjai: a G1/S és a G2/M átmenetnél G1/S DNS sérülés ellenőrzése G2/M a DNS replikáció ellenőrzése, biztonságos-e a sejtet beengedni a mitózisba Kiemelten fontos azon sejteknek, amelyek ionizáló sugárzásnak vannak kitéve Ezek az ellenőrző pontok a tumor szupresszor gének által reguláltak A tumor szupresszor gének tkp. a sejtciklusba épített fékek, termékeik a tumor szupresszor proteinek egyfajta ellenőrző hálózatot alkotnak, amellyel a kontrollálatlan növekedést gátolják Néhány a legfontosabbak közül: RB, p53, APC/β-catenin, NF1, NF2, VHL, WT1/WT2

48 Subcellular Locations Gene Function Cell surface Inner aspect of plasma membrane Tumors Associated with Somatic Mutations TGF-β receptor Growth inhibition Carcinomas of colon Unknown Tumors Assocated with Inherited Mutations E-cadherin Cell adhesion Carcinoma of stomach Familial gastric cancer NF1 Cytoskeleton NF2 Cytoskeletal stability Cytosol Nucleus APC/β-catenin PTEN Inhibition of RAS signal transduction and of p21 cell Neurofibromas, GIST cycle inhibitor Inhibition of signal transduction PI3 kinase signal transduction Schwannomas and meningiomas Neurofibromatosis type 1 and sarcomas Neurofibromastosis type 2, acoustic schwannomas, and meningiomas Carcinomas of stomach, Familial adenomatous colon, pancreas; melanoma polyposis coli/colon cancer Endometrial and prostate cancers Cowden syndrome SMAD2 and SMAD4 TGF-β signal transduction Colon, pancreas tumors Unknown RB1 p53 Regulation of cell cycle Cell cycle arrest and apoptosis in response to DNA damage Retinoblastoma; osteosarcoma carcinomas of breast, colon, lung Most human cancers Retinoblastomas, osteosarcoma Li-Fraumeni syndrome; multiple carcinomas and sarcomas WT1 Nuclear transcription Wilms' tumor Wilms' tumor P16/INK4a Regulation of cell cycle by inhibition of cyclindependent kinases BRCA1 and BRCA2 DNA repair Unknown Pancreatic, breast, and esophageal cancers Malignant melanoma Carcinomas of female breast and ovary; carcinomas of male breast

49 RETINOBLASTOMA GÉN (RB) RB gén, az első tumor suppressor gén, a 13q14 locuson, először retinoblastomában írták le Retinoblastoma: a szem retinájából indul ki (retinoblastok) gyermekekben, AD öröklésmenet Kb. 60%-uk sporadicus, 40% -uk familiaris Sporadicus: 2 szomatikus mutáció, hereditaer/familiaris: egy csírasejtes+egy szomatikus mutáció 1970 Knudson: Two-hit hypothesis of oncogenesis (kettős csapás elve) Egy gyermek, amelyik egy veleszületetten mutáns RB allélt hordoz minden testi sejtjében teljesen normális fenotípusú hiszen heterozigóta a hibás allélre A daganat csak akkor fejlődik ki, ha a sejt homozigóta lesz a mutáns allélre loss of heterozygosity (LOH)

50 RETINOBLASTOMA GÉN (RB) Az aktív RB-protein hipofoszforilált, az inaktív: hiperfoszforilált Az aktív protein a G1/S átmenetet ellenőrzi az E2F protein gátlásán keresztül, így az aktív RB protein a transzkripciót gátolja Ha a RB-gén mutáns inaktívvá válik A mutációk az un. RB pocket -ban vannak, amely az E2F kötésért felelős Az onkogén DNS vírusok onkoproteinjei képesek az aktív RB proteinhez kapcsolódni, ezzel inaktiválni azt: HPV-E7 protein, adenovirus EIA protein, polyoma virus large T-antigen

51 p53 gén a 17p13.1 locuson található p53: A GENOM ŐRE A humán rosszindulatú daganatok több, mint 50% -ában a gén mutált Homozigóta p53 vesztés előfordul tüdő, colon és emlőrákokban egyaránt A gén mutációi (pontmutáció, deléció, átrendeződés) mindkét allélban funkcióvesztéssel jár A p53 protein funkciója cell cycle arrest a G1/S és a G2/M fázisok között, amely lehetővé teszi a DNS repairt, de ha ez nem megy apoptosist indukál Nuclearis fehérje, rövid életidővel, a vad típusú fehérje (WT-p53) nem detektálható IHC-val, a mutáns forma accumulálódik

52 p53: A GENOM ŐRE A mutáns gén inaktív: két szomatikus vagy egy csírasejt + egy szomatikus mutáció kell hozzá p-53 csírasejt mutáció: Li-Fraumeni syndroma, 25x nagyobb az esély a malignus tumor kialakulására 50 éves korig, mint a normális populáció, a spektrum széles: sarcoma, emlőrák, leukaemia, agytumorok, adrenocorticalis carcinoma A p53 pontmutációk 80% -a a fehérje DNS-kötő domain -ben van Az RB-hez hasonlóan néhány DNS vírus onkoproteinje (HPV16-E6) a vad típusú fehérjéhez (WTp53) kötődik inaktiválja azt, és elősegíti a lebomlását Ha az MDM2 és MDMX gének (p-53 regulátorok) overexpresszáltak felgyorsítják a p53 degradációt MDM2 gén is amplifikált a human sarcomák 33%-ában

53 Más tumor szupresszor gének NF1 gén, a chr. 17-re lokalizálódik, a fehérje termék neve neurofibromin ez egy GAP (GTP-ase activating protein) Neurofibromin facilitálja a GTP-kötött active-ras GDP-kötött inactive-ras tranzíciót A kapcsolódó szindróma: neurofibromatosis 1 (Recklinghausen betegség) 1882, von Recklinghausen, 1: , AD, magas penetrancia, 50% -ban új mutáció, deléció, (a gén több, mint 200 mutációja ismert) klinkum: 2 vagy több az alábbiakból diagnosztikus NF-1-re -hat vagy több café au lait -két vagy több neurofibroma (bármely típus) -egy plexiform neurofibroma, -axillaris vagy inguinalis pigmentáció -n. opticus glioma, -két vagy több Lisch nodulus az irisen -csontléziók (sphenoid dysplasia, kyphoscoliosis), -NF-1 első fokú rokonban

54

55 Más tumor szupresszor gének NF2, Neurofibromatosis 2, a chr. 22-re lokalizált, protein terméke a merlin acusticus Schwannoma (bilateralis) jellemzi Szomatikus mutáció mindkét NF2 génben sporadicus meningeoma és ependymoma esetén ismert VHL, von Hippel-Lindau gén a chr. 3p-re lokalizálódik A szindroma: von Hippel-Lindau Hereditaer RCC, phaeochromocytoma, KIR haemangioblastoma, retina angiomák, renalis cysták jellemzik VHL mutációk szintén észlelhetők sporadicus RCC-ben A gén terméke a VHL protein O2 jelenlétében a HIF1α a VHL proteinhez köt, amely proteosomalis degradatiohoz vezet Hypoxiában a HIF1α nem köt a VHL-hez, ehelyett a magba vánforol, bekapcsol egy csomó a növekedésért és angiogenesisért felelős gént, mint pl. a VEGF és PDGF vascularis proliferáció

56

57 Tumor szupresszor gének WT1, a chr. 11p13,-on lokalizálódik, Wilms tumor (nephroblastoma) kifejlődésével társul A WT1-gén mutációs inaktivációját látjuk veleszületett és sporadicus Wilms tumor esetekben WAGR syndrome: csírasejtes del. WT1, Wilms +Aniridia +Genital abnormalitások +mental Retardáció (a Wilms tumor esélye 33%) Second hit : somatic mutation of the gene WT1 protein egy transzkripcionális aktivátor, amely fontos szerepet játszik a renalis és gonadális differenciálódásban, a mesenchymalis-epithelialis átmenetet szabályozza a vesében annak fejlődésekor Danys-Drash syndrome: 90% esély a Wilms tumorra, a WT1-gén csírasejt mutációja Wilms+gonadal dysgenesis (férfi pseudohermaphroditismus) +korai nephropathia (diffuse mesangialis sclerosis) + gonadoblastoma fokozott kockázata A csírasejtes mutáció elég a genitourinalis abnormalitáshoz, de nem a Wilms tumorhoz. A nephroblastoma kifejlődéséhez szükség van a másik allél inaktivációjához. De!!! A nem szindroma asszociált Wilms tumorok csak kb. 15%-ban van WT1 mutáció WT2, egy másik Wilms tumor gén, amely a 11p15.5-re lokalizálódik és a Beckwith- Weidemann syndromáért felelős. A szindróma jellemzője a hemihypertrophia +macroglossia +organomegalia +omphalocele +adrenalis cytomegaly

58 Kémiai cancerogenezis Állatkísérletes modell a kémiai cancerogenesisre Egér bőrrák (SCC) INICIÁCIÓ fázis, PROMÓCIÓ fázis a többlépcsős multistep cancerogenesis példája INICIÁCIÓ: iniciátorokkal, amelyek állandó (permanens) DNA sérülést okoznak egyedül nem képesek daganatot létrehozni erősen electrophil anyagok a DNS-hez, RNS-hez és proteinekhez kötődnek közvetlenül vagy közvetve hatnak ( direct/indirect acting ) Közvetlenül hatók nem igényelnek metabolicus konverziót cancerogén hatásukhoz gyenge cancerogének pl. kemoterápiás szerek (alkilálók) bizonyos daganatok gyógyításában kezelésében használt szerek (leukemia, lymphoma, ovarium cc.) De az alkiláló szerek AML-t okozhatnak!!! Közvetve hatók metabolikus konverziót igényelnek pl. a cytochrom P450 policiklikus szénhidrogének: a fosszilis üzemanyagokban van jelen, jelen vannak a cigaretta füstben (benzpirén), jelen vannak az égetett állati zsírokban aromás aminok, azo-festékek korábban elterjedtek voltak a festékiparban illetve a gumiiparban

59

60 A kémiai karcinogének molekuláris célpontjai Az iniciátorok mutagének a DNS a fő célpontja a kémiai karcinogéneknek Bármely gén mutálódhat Kiemelten fontos célpontok a RAS és p53 pl. az AFLATOXIN B1 (Aspergillus törzsekből) Afrikában a HCC incidenciát növeli az Aflatoxin B1 p53 mutációt okoz a 249 codonban (G:C T:A, 249 (Ser) p53 mutáció Signature mutáció Vinyl-chloride, As, Ni, Cr, rovarölők, gombaölők, klórozott bifenilek mind potenciálisan kancerogének (munkahelyi, háztartási) Az élelmiszerek tartósításához felhasznált nitritek aminok nitrozilációja NITROSAMINOK KANCEROGÉN VEGYÜLETEK

61 Radiációs karcinogenezis A sugárzás függetlenül annak formájától (UV, nap, ionizáló elektromágneses, részecske) lehet kancerogén UV-fény bőrrákok SCC, BCC, melanoma Ionizáló sugárzás (orvosi, foglalkozás, nuclearis balesetek kapcsán: bomba, nuclearis katasztrófák) többféle daganatot okozhatnak az UV-fény hatása függ: 1. az UV-fény típusa 2. az expozíció intenzitása 3. a protective melanin mennysége a bőrben A fehérbőrűek, olyanok, akik magas expozíciójú helyeken laknak, pl. Australia a legnagyobb rizikójúak A nem melanoma bőrrákok (SCC, BCC) a teljes kumulatív UV-expozíció asszociáltak A melanomák az intenzív, intermittáló UV-expozícióhoz társulnak (sunbath) A napfény UV spektruma: UVA ( nm), UVB ( nm), UVC ( nm) Az UVB felelős a bőrdaganatok kialakulásáért. UVB a karcinogenitást a DNS pyrimidin (timin) dimerek kialakulásának tulajdonítják azt feltételezik, hogy a növekvő expozíció meghaladja a repair kapacitását A DNS repair nagyon fontos a védekezésben (nucleotid excision repair). A hereditaer Xeroderma pigmentosum (nagyon gyakori bőrrákok) szintén erősíti a DNS repair fontosságát

62 Radiációs kancerogenezis Ionizáló sugárzások (RTG, γ-sugár), részecske sugárzás (α, β, proton, neutron) mind karcinogének Az RTG-felfedezői bőrdaganatokban szenvedtek Uranium bányászok Közép Európában, USA-ban 10x akkora eséllyel kapnak tüdőrákot Hiroshima/Nagasaki lakosai a követéses vizsgálatok megnövekedett leukaemia kockázatot igazolnak (AML, CML, 7 évvel az esemény után), később pedig az emlőrák a CRC, a tüdőrák és a pajzsmirígy rák kockázata nőtt meg Chernobyl a pajzsmirígy cc. Kockázata nőtt jelentősen (I 131 isotop).

63 RNS virus (HTLV-1, HCV) DNS virusok (EBV, HPV, HBV) Bacterium (Helicobacter pylori) Kórokozók okozta karcinogenezis RNS vírusok HTLV-1 (Human T-cell Leukaemia Virus) ez az egyetlen retrovirus, amelyről bebizonyosodott, hogy onkogén emberben A HTLV-1 a T-sejtes leukaemia/lymphoma kórokozója, endemiás Japánban és a Karibi Szigeteken Sporadikus az USA-ban A HTLV-1 CD4 pozitív sejt-tropismust mutat (hasonlóan a HIV-hez) ez a fő támadáspont A primer infekció után nagy látenciával év alakul ki a betegség Human infekció: Szexuális érintkezéssel Vértransfusioval Anyatejjel terjed A tumor kialakulása nem világos a leukaemiás sejtekben a vírus a genomba integrált Onkogént nem azonosítottak, és nincs az interációnak predilectios helye A virus beépülése clonalis, identicus minden tumorsejtben A nemrég leírt TAX gén lehet a transformáló gén

64 Virális carcinogenesis: DNS vírusok EBV (Burkitt ly. NPC, Hodgkin-lymhoma) HPV (cervix cc., oropharyngealis cc., gégerák) HBV (HCC) HHV8 (Kaposi sarcoma vírus, Kaposi sarcoma, PEL) Merkel sejtes polyoma virus

65 HPV (Human papilloma virus) Legalább 70 különféle genotípusa ismert Low risk vírusok Onkogén DNS vírusok HPV1, 2, 4, 7 benignus laphám lesiokat (papilloma, szemölcs) okoznak HPV 6, 11, episomalis lokalizáció, alacsony malignus potenciálú léziók (papilloma, CIN I.) High risk vírusok E7 oncoprotein HPV 16, 18, 31, 33, 51 integrálódnak a gazdaszervezet DNS állományába malignus transformatio A vírusintegráció random esetről esetre változik, de a pattern clonalis A sejtek integrált virus DNS-el genomialis instabilitást mutatnak Malignus laphámsejtes léziók, mint cervicalis, anogenitalis vagy oropharyngealis SCC-k. a RB proteint deactiválja inactiválja a p21, p27-et (CDKI-s) növeli a proliferációt E6 oncoprotein a WTp-53 proteint inaktiválja a HPV infekció önmagában nem elég a daganathoz HPV16 infectio sejtkultúrában + mutáns RAS transfectio malignus transformáció

66 EBV (Epstein-Barr Vírus) EBV (Ebstein-Barr Vírus) Burkitt lymphoma B-sejtes lymphoma immunodeficiens betegekben (főleg HIV+ AIDS betegekben) Hodgkin lymphoma NPC (nasopharyngealis carcinoma) Néhány gyomorrákban NK/T sejtes lymphomákban az EBV a B sejteket és az oropharyngeális hámsejteket infektálja a CD21receptoron (complement receptor) keresztül Az infekció látens A B-sejtek immortalizálódnak polyclonalis B-sejtes proliferáció EBV-onkogének: LMP1 (latent membrane protein-1) az NF-κB-t és a JAK-t aktiválja (STAT signalling) konstitucionálisan aktív CD40 receptorként viselkedik EBNA-2 egy olyan proteint kódol, amely konstitucionálisan aktív Notch receptorként viselkedik transaktiválja a cyclin D-t Eredmény: a vírus-infectált, polyclonalis, immortalizált, B-sejtes proliferáció A betegség subclinicusan zajlik vagy MONONUCLEOSIS INFECTIOSA formájában jelentkezik Ez az első lépés a cancerogenesisben A második lépés a c-myc onkogén érintettsége transzlokáció: t(8;14) (c-myc/igh), t(8;22), t(2;8)

67 EBV (Epstein-Barr Virus) Burkitt lymphoma High grade/agressive B-cell lymphoma A leggyakoribb tumor a gyermekkorban Közép Afrikában és Új Guineaban Afrikai típus: % asszociáció az EBV-vel Európai típus: 15-20% asszociáció az EBV-vel

68 EBV (Epstein-Barr Vírus) Immundeficiens betegek B-sejtes lymphomája HIV pozitív AIDS betegek, transzplantált betegek polyclonálisként kezdődik monoclonálissá válik EBNA2, LMP-1-et expresszál Nasopharyngealis carcinoma endémiás Dél-Kínában, Afrika egyes részein, A sarkkör Inuit populációjában A NPC100%-a EBV-DNS-t tartalmaz klonális a vírus integrációja az EBV VCA antitest titer nagyon magas az EBV központi szerepet játszhat a patogenezisben genetikai vagy környezeti egyéb faktorok szintén fontosak a daganat keletkezésében LMP-1 expresszió LMP-1 aktiválja az NF-κB utat, valamint a VEGF, FGF2, MMP9, COX2

69 HBV, HCV (Hepatitis B és C Vírusok) A HBV és a hepatocelluláris carcinoma (HCC) szoros asszociációt mutatnak A HCC-k cca %-a HBV vagy HCV infekció miatt jön létre A HBV és HCV genom nem tartalmaz direkt onkogént A HBV endémiás a Távol Kelet és Afrika országaiban itt van a legmagasabb HCC incidencia is A HBV integrálódik a genomba Az integráció helye nem konzisztens A HBV és HCV onkogén vírus hatása multifaktoriális immun-mediált krónikus gyulladás hepatocyta pusztulás regeneráció (sejt színtű) cirrhosis HCC A molekuláris pathogenesis nem világos Az egyik kulcsfontosságú molekuláris lépés a fertőzött hepatocytákban: az NF-κB aktivációja apoptosis gátlás a proliferáló/regeneráló hepatocyták mutációkat halmoznak A HBV genom tartalmaz egy HBx-nevű gént egy csomó transzkripciós faktort és jelátviteli fehérjét aktiválhat HCV RNS vírus, még sokkal kevésbé ismert a daganatkeltő hatása Krónikus májsejt kársodás regeneráció HCV core proteinnek szerepe lehet a daganat keletkezésében

70 Helicobacter pylori Az első bacterium, amelyről kiderült, hogy szerepe van a carcinogenesisben HP infekció kulcsszerepe van a gyomor adenocarcinoma és lymphoma (MALT lymphoma) kialakulásában Chronicus, nem oldódó/perzisztáló gyulladás mucosa atrophia celluláris regeneráció (proliferáció) genotoxikus hatások intestinalis metaplasia dysplasia carcinoma Ez az eseménysorozat évtizedekig is tarthat és csak a HP+ betegek 3% -ban alakul ki tumor H. pylori genomja egy pathogenetikailag fontos területet tartalmaz CagA (cytotoxinassociated antigen) a jelátviteli cascade-ot aktiválja szabályozatlan GF-stimulációt utánoz A MALT lymphomák kialakulása nem teljesen értett H. pylori infekció HP reactive T-sejtek (immunválasz) polyclonalis B-sejtes proliferáció mutációk akkumulálódása monoclonalis MALToma (a tumorsejtek proliferációja T-sejt dependens marad) ebben a stádiumban a daganat reversibilis, a H. pylori antibioticum általi eradikációja eltűnteti a T-sejtek antigén stimulusát (nincs bacterium) megáll a proliferáció a tumor eltűnik Egy későbbi fázisban: addícionális mutációk, pl. t(11;18) az NF-κB-t konstitucionálisan aktiválja a H.pylori már nem kell a progresszióhoz.

71 Soklépcsős karcinogenezis: vastagbélrák epidemiológia, kísérletes adatok: a karcinogenezis soklépcsős folyamat a tumorok (emlő, CRC) teljes genom-szekvenálása: átlagban 90 mutáns gén ebből 11 gén mutációja nagyon nagy gyakorisággal egyetlen gén nem transzformálja a nem immortalizált sejtet, több együtt képes rá ras+myc együtt képesek a fibroblastokat transzformálni

72 A daganatok klinikai vonatkozásai A daganat hatása a szervezetre Klinikai problémák, még benignus daganat esetén is lehetnek: A tumor lokalizációja miatt a környező szövetek kompressziója, diszlokációja miatt A kis elülső lebeny hypophysis adenoma összenyomja, destruálja a környező normál mirígyet PANHYPOPITUITARISM Az endokrin szervek primer vagy metasztatikus tumora endocrine elégtelenséget okozhat Daganat a GIT-ben obstrukciót okoz ileus Funkcionális aktivitás (hormonok, paraneoplasia) Hormon szekréció inkább benignus tumorokban vagy jól differenciált malignus daganatokban, pl. INSULOMA insulin szekréció fatális HYPOGLYCAEMIA is kialakulhat Vérzés, infekció (erosio, ulceráció) GIT tumorai, vizeletelvezető apparátus tumorai, légutak tumorai melaena, haematuria, haemoptisis, véraspiratio Tumor ruptura/necrosis

73 A daganatok klinikai vonatkozásai Cachexia gyakori Testsúly csökkenése zsír és izom egyaránt Kifejezett gyengeség Anorexia (étvágytalanság) anaemia cachexiában a bazális metabolikus szint fokozott (az éhezéssel ellentétben, ahol az alap metabolizmus csökkent, amely ott tkp. adaptív reakció). A cachexia cytokin termelés TNF (tumour necrosis factor) miatt alakul ki, amelyet a macrophagok termelnek a tumorsejtek hatására. TNF a raktárakból mobilizálja a zsírt, csökkenti az étvágyat a TNF mellett az IL-1 és IFγ szintén fontos szerepet játszik a cachexia kialakulásában. Hatásuk synergisticus. Csökkentik a protein szintézist, serkentik a fehérjekatabolizmust a rákhalálozás 1/3-a cachexia miatt következik be, nem a tumortömeg következtében

74 Paraneopláziás szindromák Azok tünet együttesek, amelyek nem magyarázhatók a daganat lokális/metasztatikus terjedésével, vagy olyan (a tumorsejtek általi) hormon szekréciójával, amely a kiinduló szövetben is termelődik Nagyon fontos észlelni, mert: Mert PNS lehet az első jele egy occult neoplasmának. A beteg halálához vezethet Metasztatikus betegséget utánozhat Paraneopláziás szindrómák: Ectopiás hormon szekréció Hypercalcaemia Neuromyopathiák Acanthosis nigricans Hypertrophiás osteoartropathia Vascularis/haematologiai manifestációk

75 Clinical Syndromes Major Forms of Underlying Cancer Causal Mechanism ENDOCRINOPATHIES Cushing syndrome Small-cell carcinoma of lung ACTH or ACTH-like substance Pancreatic carcinoma Neural tumors Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone Small-cell carcinoma of lung; intracranial neoplasms Antidiuretic hormone or atrial natriuretic hormones secretion Hypercalcemia Squamous cell carcinoma of lung Parathyroid hormone related protein (PTHRP), Breast carcinoma Renal carcinoma Adult T-cell leukemia/lymphoma TGF-α, TNF, IL-1 Hypoglycemia Ovarian carcinoma Fibrosarcoma Insulin or insulin-like substance Other mesenchymal sarcomas Carcinoid syndrome Hepatocellular carcinoma Bronchial adenoma (carcinoid) Serotonin, bradykinin Pancreatic carcinoma Polycythemia Gastric carcinoma Renal carcinoma Erythropoietin Cerebellar hemangioma Hepatocellular carcinoma NERVE AND MUSCLE SYNDROMES Myasthenia Bronchogenic carcinoma Immunological Disorders of the central and peripheral nervous Breast carcinoma system DERMATOLOGIC DISORDERS Acanthosis nigricans Gastric carcinoma Immunological; secretion of epidermal growth factor Lung carcinoma Uterine carcinoma Dermatomyositis Bronchogenic, breast carcinoma Immunological OSSEOUS, ARTICULAR, AND SOFT-TISSUE CHANGES Hypertrophic osteoarthropathy and clubbing of the Bronchogenic carcinoma Unknown fingers VASCULAR AND HEMATOLOGIC CHANGES Venous thrombosis (Trousseau phenomenon) Pancreatic carcinoma Tumor products (mucins that activate clotting) Bronchogenic carcinoma Other cancers Nonbacterial thrombotic endocarditis Advanced cancers Hypercoagulability Red cell aplasia Thymic neoplasms Unknown OTHERS Nephrotic syndrome Various cancers Tumor antigens, immune complexes

76 Ectopiás hormon szekréció Cushing szindróma a betegek 50% -nak bronchus cc.-je van (SCLC) ACTH, corticotropin like peptide, ACTH precursor (PROOPIOMELANOCORTIN) csak ectopiás hormon szekrécióban Carcinoid szindróma (flush, asthmatic events, diarrhoea, endocardialis fibrosis) serotonin miatt Hypercalcaemia PTHRP (parathormon-related protein) termelése normál szövetek kis koncentrációban termelik, pl. izmok, csontszövet, ovarium, tüdő és emlő) tüdőcarcinomák (SCC), emlőrák is termelhet Neuromyopathies Perifériás neuropathia, corticalis cerebellaris degeneráció, polymyopathia, myastheniás szindróma Pathogenesis: nem ismert valószínűleg autoimmun reakció az alapja: autoantitestek generálódnak a tumor sejtek antigénjei ellen keresztreagálnak a neuronális antigénekkel Acanthosis nigricans Hagyományosan ez egy genetikai betegség, amelyet szürkésfekete bőrfoltok jellemeznek ezek verrucosus hyperkeratosisok általában fiatalokon 40 év felett paraneoplasztikus szindrómaként jelentkezik Hypertrophiás osteoartropathia Tüdőrákok 1-10%-ban: periostealis csont újdonképződés a hosszú csöves csontok distalis végén, arthritis, dobverőujjak Vascularis/haematologiai betegségek Migráló thrombophlebitis (Trousseau jel): pancreas és tüdőrák esetén DIC (APL, prostata adenocarcinoma) Mélyvénás thrombosis NBTE (mucin szekretáló adenocarcinoma)

77 Tumormarkerek A tumor-asszociált enzimek, hormonok, egyéb markerek kimutatása a vérben jelentősen hozzájárulhat a daganatok észleléséhez. Nagyon hasznos eszközök a terápia hatásosságának meghatározásában, valamint a tumor kiújulásában. példák: PSA (prostata specificus antigén, prostata adenocarcinoma, ) CEA (carcinoembryonalis antigén) CRC (colorectalis adenocarcinoma), pancreas cc., gyomorrák, emlőrák. AFP (alphafoetoprotein) HCC, yolk sac tumor, terato- és embryonalis carcinoma Az összes említett marker esetén igaz az, hogy nem zárja ki de nem is fedi fel 100%-ban a daganat jelenlétét.

78 Tumormarkerek

79 Grading és staging Egy adott daganat agresszivitását jelzi, illetve annak lokális és metasztatikus kiterjedtségét egy adott betegben A staging és grading a histopathologiai leletben hozzátartozik a pontos diagnosishoz Mindkettő szükséges a különféle kezelési protokollok összehasonlításához. Grading: a daganat differenciáltsága. Paraméterek: a sejtek differenciáltsága, a mitosisok száma és néhány architecturális jellemző (pl. mirigyformáló készség) Fokozatok: low grade, high grade (két kategória), low, intermediate és high grade (három kategória) illetve grade 1, 2, 3, 4 (négy kategória). A kritérium rendszer, az egyes fokozatok leírása változó Általában, kevés kivétellel, mint pl. a lágyrész sarcomák a grade-nek kevesebb hatása van a kezelésre a stage-hez hasonlítva. Staging: 1. a primer laesio méretén, lokális kiterjedtségén 2. a nyirokcsomó érintettség kiterjedtségén és 3. haematogen metastasisok jelenlétén alapul AJCC (American Joint Committee on Cancer Staging) fejlesztette ki a TNM rendszert T primer tumor, N regionalis nyirokcsomók és M metastasisok A T általában T1 és T4 közötti, ahol a T0 (Tis) az in situ laesiot jelöli, az N általában N1-N3 között mozog, amely az érintett nyirokcsomók számát, vagy az érintett nycs régiókat jelöli, az M pedig a metastasisok jelenlétét vagy hiányát (M0 or M1) jelöli