ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Korai arthritisek Szekanecz Zoltán A definitív autoimmun gyulladásos kórképek elõfutárai azok a nem differenciált formák, amelyek közül külön entitásnak tekinthetõ a nem differenciált polyarthritis (NDP), a nem differenciált collagenosis (NDC) és a korai rheumatoid arthritis (RA). Ezek a kórképcsoportok azonban mind klinikai képük, mind terápiájuk tekintetében átfedést mutatnak. Valószínûleg helyesebb lenne tehát ezeket a nem differenciált klinikai formákat közös néven korai arthritisnek nevezni. E betegek optimális gondozása speciális, korai arthritis klinikák keretében végezhetõ. A hatékony betegellátás részei a korai prognosztika és az ezeket, valamint a klinikai kép lefolyását figyelembe vevõ, flexibilis gyógyszeres terápia. rheumatoid arthritis, korai arthritis, polyarthritis Early arthritis Definitive autoimmune-inflammatory rheumatic diseases are often preceded by undifferentiated clinical syndromes including undifferentiated polyarthritis (UDP), undifferentiated connective tissue disease (UCTD) and early rheumatoid arthritis (RA). These are considered as distinct clinical entities. However, due to extensive overlapping patterns in clinical picture and treatment, these diseases may be commonly termed as early arthritis. The optimal follow-up of such patients may only be carried out at specialized early arthritis clinics. Effective patient care should include the early use of prognostic indicators, as well as flexible pharmacological therapy. Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1): rheumatoid arthritis, early arthritis, polyarthritis DR. SZEKANECZ ZOLTÁN (levelezõ szerzõ/correspondent), Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai Tanszék, H-4004 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., telefon: (52) , fax: (52) , szekanecz@iiibel.dote.hu Érkezett: január 10. Elfogadva: február 10. Az autoimmun és gyulladásos reumatológiai betegségek indulásakor gyakran nem sikerül azonnal végleges diagnózishoz jutnunk, mivel e kórképeknél rövidebb-hosszabb ideig tartó, nem specifikus bevezetõ szakasszal számolhatunk. Különösen a polyarthritiseket nehéz korán kórismézni, mivel számos kórkép részjelensége a sokízületi gyulladás 1 (1. táblázat). Mint a táblázatból is látható, a definitív kórképek mellett a bevezetõ szakaszban a betegség nem differenciált szindrómák formájában kezdõdhet. Az irodalomban legalább háromféle kórképcsoportot definiáltak, amelyek az ilyen jellegû betegségek bevezetõ szakaszát jelentik, és sok tekintetben átfedést mutatnak egymással. Közülük a nem differenciált polyarthritis (NDP; undifferentiated polyarthritis: UDP) korai polyarthritist jelent, amelyhez legalábbis kezdetben semmilyen autoimmun kórképre utaló szervi érintettség vagy jellegzetes immunszerológiai eltérés nem társul 2. Az igen pontosan definiált nem differenciált collagenosis (NDC; undifferentiated connective tissue disease: UCTD) a poliszisztémás autoimmun kórképek elõfutára, amelyben a nem differenciált polyarthritishez, a Raynaud-jelenséghez vagy a keratoconjunctivitis siccához 13 jellegzetes szervi manifesztáció vagy immunszerológiai eltérés közül legalább három társul 3, 4 (2. táblázat). Végül a korai rheumatoid arthritis a rheumatoid arthritis elõfutára, amelynek eredeti definíciója a két évnél rövidebb idõtartamú és/vagy még eróziókkal nem járó, a klasszikus klasszifikációs kritériumoknak megfelelõ rheumatoid arthritis volt. Manapság úgy tûnik, csak a 16 Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):16 20.

2 3 6 hónapja fennálló rheumatoid arthritist szabadna korai rheumatoid arthritisnek tekintenünk 5 8. Ezekkel az elnevezésekkel számos probléma van. Elõször, a három kórállapot jelentõs átfedést mutat, hiszen sokszor nehéz elkülöníteni a nem differenciált polyarthritist a korai rheumatoid arthritistõl, illetve a nem differenciált polyarthritis is átalakulhat késõbb nem differenciált collagenosissá vagy definitív autoimmun kórképpé 2. Másodszor, mivel a nem differenciált polyarthritis a késõbbiekben mind nem differenciált collagenosis, mind korai rheumatoid arthritis irányába futhat, elvileg a kezdet kezdetén a polyarthritisszel kezdõdõ nem differenciált collagenosis és a korai rheumatoid arthritis is nem differenciált polyarthritisnek tartható. Az mindenesetre szakmailag nehezen magyarázható, hogyha egy autoimmun kórkép polyarthritisszel kezdõdik, amit idõben késõbb követ a többi szervi manifesztáció, akkor nem differenciált polyarthritisrõl, míg idõben fordított sorrend esetén nem differenciált collagenosisról beszélünk, holott valójában ugyanarról a kórképrõl van szó 2 4. Mindezek alapján indokolt lenne a háromféle nem differenciált kórképformát egyetlen terminológiát használva korai arthritisnek nevezni. Mindez meghatározza ezeknek a betegeknek az összehangolt gondozási szisztémáját és a nem betegségspecifikus gyógyszeres terápiáját is. Nem differenciált polyarthritis Egy reprezentatív tanulmányban 524, nem differenciált polyarthritises beteget követtek két éven át, figyelték a polyarthritis differenciálódását. E betegeknek a folyamat kezdetén a definíciónak megfelelõen csak polyarthritisük volt. Két év elteltével a betegek 59%-ánál (313 beteg) remisszió (gyógyulás) következett be. Ezen esetek valószínûleg olyan infekciózus eredetû reaktív arthritisek, prereumatoid szindrómák lehettek, amelyek nem alakultak át krónikus folyamattá. A betegek mindössze 25%-ánál (127 betegnél) alakult ki típusos erozív polyarthritis (ezek 85%-a volt valódi rheumatoid arthritis). Végül, az esetek 16%-ában (84 betegnél) krónikus, nem erozív polyarthritis (szeronegatív rheumatoid arthritis, spondylarthropathia stb) fejlõdött ki. Mindez arra utal, hogy a nem differenciált polyarthritises esetek több mint fele magától meggyógyul, különösebb kezelést nem igényel, és csak egynegyedébõl alakul ki valódi rheumatoid arthritis 2. Igen fontos s ez nehézséget is jelent, hogy a korai arthritisek kezdetén a beteg olyan, viszonylag agresszív kezelésben részesüljön, amely nem differenciált polyarthritis, nem differenciált collagenosis és korai rheumatoid arthritis esetén 1. táblázat. Krónikus polyarthritisszel járó betegségek 1. Nem differenciált szindrómák Nem differenciált polyarthritis (NDP) Nem differenciált collagenosis (NDC) Poliszisztémás autoimmun kórképek Szisztémás lupus erythematosus (SLE) Szisztémás sclerosis (SSc) Polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) Kevert kötõszöveti betegség (MCTD) Sjögren-szindróma (SS) Rheumatoid arthritis (és speciális formái) Spondylarthropathiák Arthritis psoriatica (polyarticularis forma) Infekciózus kórképek Vírusfertõzés Bakteriális fertõzés Más mozgásszervi kórképek Köszvény (ritkán) Inflammált arthrosis Egyéb belgyógyászati kórképek Sarcoidosis Malignus betegségek (paraneoplasia) 2. táblázat. A nem differenciált collagenosis (UCTD) kritériumai 3, 4. Izolált Raynaud-jelenség, vagy nem differenciált polyarthritis/ lehetséges rheumatoid arthritis, vagy keratoconjunctivitis sicca, valamint legalább három az alábbi 11 közül: Raynaud-jelenség Myalgia/myositis Arthralgia/arthritis Bõrkiütés Serositis Keratoconjunctivitis sicca Központi idegrendszeri tünetek Tüdõérintettség Perifériás neuropathia Emelkedett Westergreen-érték Álpozitív eredményû luesszerológia egyaránt hatékony terápiát jelentsen; márpedig ezen idézett tanulmány alapján ez sok esetben nem (lenne) indokolt. Nem differenciált collagenosis Mivel e kórképrõl ugyanebben a lapszámban Bodolay Edit ír részletesen, két nagyobb tanulmány alapján azt szögezhetjük le, hogy a nem differenciált collagenosis külön klinikai entitásnak tekinthetõ, amely az esetek nagyobb részében 5 10 év után is nem differenciált collagenosis marad, s csak az esetek kisebb részében alakul ki definitív autoimmun gyulladásos kórkép 3, 4, 9. Egyetlen példát tekintve: Williams és Szekanecz Zoltán: Korai arthritisek 17

3 munkatársai 115, nem differenciált collagenosisban szenvedõ beteget öt évig követtek: 37 esetben öt év eltelte után is nem differenciált collagenosis volt a diagnózis, míg rheumatoid arthritis 4 esetben, SLE 12 betegnél, polymyositis/dermatomyositis 1 személynél alakult ki, szisztémás sclerosis pedig egyik betegüknél sem lépett fel 3. Tíz év eltelte után ugyanezen betegek közül 17 esetben maradt a diagnózis nem differenciált collagenosis, míg az említett négy definitív autoimmun betegség közül rheumatoid arthritis 5, SLE 9, szisztémás sclerosis 3 betegnél jelentkezett 4. Korai rheumatoid arthritis Mivel a korai rheumatoid arthritis esetében nem rendelkezünk külön diagnosztikus vagy klasszifikációs kritériumrendszerrel, ezekben az esetekben is a klaszszikus ACR-kritériumokat alkalmazhatjuk. Ezek azonban a korai rheumatoid arthritis esetében még kevésbé specifikusak és használhatóak, mint a hoszszabb lefolyású rheumatoid arthritissel kapcsolatban. A korai rheumatoid arthritis kérdéskörét több új megfigyelés rajzolta át. Mindenekelõtt, a radiológiai eróziókat tekintve, egy metaanalízisben a három hónapnál rövidebb fennállású korai rheumatoid arthritis esetében a betegek 26%-ánál alakultak ki eróziók, ugyanez az arányszám egyéves, kétéves illetve hét évnél hosszabb fennállású kórkép esetében sorrendben 62%, 68 77% és 81% volt 6, 7. Ez a tanulmány is igazolta, hogy az eróziók kialakulása három hónapos és egyéves betegségtartam között ugrásszerûen felgyorsul. Ezért az 1-2 éve tartó rheumatoid arthritis semmiképp sem tekinthetõ korai rheumatoid arthritisnek. Ezek alapján a kevesebb mint három hónap idõtartamú rheumatoid arthritis mint igen korai rheumatoid arthritis (very early RA: VERA) elkülönítendõ a már igen gyakran erozív, elhúzódó korai rheumatoid arthritistõl (late early RA: LERA) 6. Ugyancsak ismeretes, hogy az újabb képalkotó diagnosztikai eljárások mint az ízületi ultrahangvizsgálat és a csukló-kéz MRI a synovitist, illetve az eróziók kialakulását igen korán, a hagyományos röntgenvizsgálatot megelõzõen jelezhetik. A laboratóriumi vizsgálatok közül az antifilaggrin autoantitestek (anti-perinukleáris faktor: APF, antikeratin antitest: AKA, anticiklikus citrullinált peptid: accp) a rheumatoid arthritis legkorábbi szakaszában igen specifikus erre a betegségre, míg a beállt rheumatoid arthritis esetében már nem 5 8. Ezek az adatok alátámasztják, hogy a klasszikus ACR-kritériumok nem alkalmasak a korai rheumatoid arthritis diagnózisának megerõsítésére. Emiatt többen ajánlják, hogy vezessenek be külön kritériumrendszert a korai rheumatoid arthritisre; ez a feltételrendszer a röntgenfelvétel és a reumatoid faktor mellett/helyett az ultrahangvizsgálatot, az MRI-t és az antifilaggrin antitestek kimutatását is tartalmazza 8. Gondozási stratégia: prognosztika-terápia-diagnózis? A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a korai arthritisek (nem differenciált polyarthritis, nem differenciált collagenosis, korai rheumatoid arthritis) esetében legtöbbször nem várhatjuk meg a definitív diagnózis felállítását, hanem már elõbb el kell kezdenünk a gyógyszeres terápiát. Ráadásul, mint látni fogjuk, ma már igaz, elsõsorban a korai rheumatoid arthritis esetén olyan prognosztikai faktorokkal rendelkezünk, amellyel szintén igen korán megjósolható (lenne) a betegség kimenetele, és gyakran ez is megelõzi a diagnózis felállítását. Ezért a medicinában általában elfogadott és megszokott diagnózis-kezelésprognózis logikai sorrend helyett a korai arthritisek esetében gyakran a prognózis-kezelés-diagnózis sorrendet kell követnünk 6. Miért fontos a korai arthritis egységes gondozása, korai arthritissel foglalkozó klinikák létrehozása? Emery meghatározta, hogy az alapellátásban dolgozó kollégák milyen esetekben gondoljanak korai arthritisre. Eszerint legalább három duzzadt ízület, legalább 30 perces reggeli ízületi merevség és az ízületi sorok összenyomása esetén (például: kézfogáskor, a lábfej megszorításakor) a metacarpophalangealis és/vagy metatarsophalangealis ízületek nyomásérzékenysége esetén mindenképpen korai arthritissel foglalkozó klinikára érdemes utalni a beteget 5. Ismeretes, hogy az alapellátásban indokolatlanul megkezdett nem szteroid gyulladáscsökkentõ vagy kortikoszteroid-terápia a tüneteket elnyomva késleltetheti a pontos diagnózis felállítását. (A klinikán viszont haladéktalanul meg kell kezdenünk az immunszuppresszív kezelést) 5. Emellett a fent említett, a korai arthritis specifikusabb differenciálását lehetõvé tevõ finomabb módszerek (például: ultrahangvizsgálat, MRI, antifilaggrin antitestek, immunszerológiai és genetikai vizsgálatok stb.) egyébként is csak specializált intézetben, szakavatott specialista által kivitelezhetõ. Prognosztikai indikátorok A korai arthritisek indulásakor fel kell mérnünk a lehetséges kifutási lehetõségeket és a kimenetelt elõrejelzõ prognosztikai faktorokat. A nem differenciált polyarthritis és a nem differenciált collagenosis eseté- 18 Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):16 20.

4 ben a két kórképcsoport rendkívüli heterogenitása miatt is egyértelmûen rossz vagy jó prognózist jelentõ tényezõk nehezen értelmezhetõk. Ezzel szemben a (korai) rheumatoid arthritis esetében ezek a prognosztikai markerek elég jól definiáltak, és ezek közül néhány a korai arthritis többi formájára is adaptálható lenne. Korai rheumatoid arthritis esetében például klasszikusan kedvezõtlen prognosztikai jelnek számítanak: a nõi nem (a férfiakkal szemben), a gyors kezdet, a kiinduláskor is súlyos tünetek, a legalább egy éve tartós klinikai aktivitás, a több ízületet érintõ betegség, a magasabb koncentrációjú (vagy titerû) reumatoid faktor, a tartósan gyorsult vértestsüllyedés vagy emelkedett CRP-szint, az extraarticularis tünetek (például reumatoid csomók) jelenléte, a shared epitóp (HLA-DR4) megléte stb. Ezen és más indikátorok prediktív értékét (odds ratio: OR) egy tanulmány alapján a 3. táblázat szemlélteti, ahol a 2 feletti esélyhányados jelenléte valóban kedvezõtlen prognózist jelent 7. Más megfigyelések arra utalnak, hogy nem differenciált polyarthritis esetében több ízület érintettsége, eróziók kialakulása vagy a reumatoid faktor szeropozitivitása 2, a nem differenciált collagenosis esetében pedig a több szervi manifesztáció vagy többféle szerológiai pozitivitás jelenthet rosszabb prognózist 3, 4, 9. A korai arthritisek lehetséges kezelése 3. táblázat. Az indikátorok prediktív értéke 7. Indikátor OR Radiológiai progresszió (Sharp score) 26,5 Radiológiai progresszió (az ízületi rés beszûkülése) 9,1 IgA-reumatoidfaktor-pozitivitás 4,2 IgM-reumatoidfaktor-pozitivitás 3,5 Westergreen-érték 2,9 HLA-DR4 (shared epitóp) jelenléte 2,6 Reggeli ízületi merevség 2,3 CRP 2,0 Nõi nem 1,9 Antifilaggrin autoantitestek 1,8 Fájdalom mértéke (vizuális analóg skálán) 1,5 Ritchie-index 1,4 Betegségaktivitási index (DAS score) 1,2 OR (odds ratio): esélyhányados 4. táblázat. Lehetséges gyógyszeres terápiás stratégia a korai arthritis klinikákon Kortikoszteroid-kezelés (átlagosan fél évig). 2. Bázisterápia/immunszuppresszió (szteroiddal átfedésben, majd egyedül): lehetõleg 3 6 hónapon belül indítani, szükség esetén 4 6 hetente emelni. 3. Bázisterápia-váltás (esetleg kombináció). 4. Biológiai terápia (akár második vonalban). A nem differenciált polyarthritis, a nem differenciált collagenosis és a korai rheumatoid arthritis klinikai manifesztációi igen széles skálán helyezkednek el. A heterogenitás következtében a definitív autoimmungyulladásos kórképeknél bevált terápiás sémák ezekben az esetekben nehezen alkalmazhatók. Szerencsére az elmúlt években a gyógyszeres terápia területén ma már egyre nagyobb koherencia figyelhetõ meg, így számos immunszuppresszív szer (például methotrexat, azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin) a gyulladásos-autoimmun kórképek legtöbbjében (például rheumatoid arthritisben, SLE-ben, PM/DM esetén, szisztémás sclerosis kezelésekor) alkalmazhatók, tehát ebbõl a szempontból sem sürget a definitív diagnózis felállítása 6. A korai arthritisek kezelésére egyértelmû iránymutatás nem adható. Ezért egyetlen példán illusztrálunk egy lehetséges stratégiát (4. táblázat). Az osztrák gyakorlatban szinte minden korai arthritises esetben kortikoszteroid-kezelést alkalmaznak (általában 1-2 mg/ ttkg dózisban, átlagosan fél évig adva, a dózist fokozatosan csökkentve). A tapasztalat szerint az átmeneti, reaktív, prereumatoid folyamatok akár végleges remisszióba is kerülhetnek ebben a periódusban 10. (A nem differenciált polyarthritises betegnél jelentkezõ, spontán remissziót mutató esetekben sem lehet kifejezetten káros egy néhány hónapos szteroidkezelés 2 ). Átlagosan 3 6 hónapos betegségtartam után, a kortikoszteroid-kezeléssel átfedésben vezetik be a bázisterápiát: leggyakrabban methotrexatot vagy sulfasalazint, e szerek dózisát 4 6 hetente emelik a remisszió eléréséig vagy a maximális dózisig. Ineffektivitás esetén a kombinációk helyett inkább a váltást helyezik elõtérbe. Rheumatoid arthritis esetén a biológiai terápiát már a második-harmadik vonalban is alkalmazzák. Ezen stratégia mellett például korai rheumatoid arthritis esetén 27%-ban sikerül teljes, és 52%-ban részleges remissziót elérni 6. E kezelési protokoll racionáléját a következõ adatok is alátámasztják: a korai kortikoszteroid-kezelés létjogosultságát az is igazolja, hogy néhány tanulmányban a kortikoszteroidok egyedül vagy kombinációban adva bázisterápiás hatásúak is, így rheumatoid arthritisben lassíthatják a radiológiai progressziót. Nagyon korán alkalmazva a szteroidkezelés akár teljes remissziót is kiválthat A korai immunszupp- Szekanecz Zoltán: Korai arthritisek 19

5 resszió (bázisterápia) mellett az szól, hogy az egy éven belül elkezdett bázisterápia esetén másfélszer gyakrabban sikerül legalább részleges remissziót (ACR20) elérni, mint ha a bázisterápiát 10 éves betegségtartam után indítják 6. Elképzelhetõ, hogy a biológiai terápia is elsõsorban korai arthritisben hatékony. Példaként az ERA tanulmányban, korai arthritisben az etanercept hatékonyabbnak bizonyult a methotrexatnál, amit hosszabb tartamú rheumatoid arthritis esetében már nem figyeltek meg 13. Összefoglalás Bár a nem differenciált polyarthritis, a nem differenciált collagenosis és a korai rheumatoid arthitis külön entitásként (is) értelmezhetõ, a gyakorlatban a gyakori klinikai átfedés, a kórállapotok kezdeti idõszakában észlelhetõ nagyfokú hasonlóság és a korai, gyakran a végleges diagnózis felállítását megelõzõ immunszuppresszív kezelés szükségessége alapján a korai arthritis közös elnevezés ajánlható. Gondozási szempontból a három kórképcsoportnak a definitív diagnózis megszületéséig lehetõleg közösen, korai arthritis klinikákon való követése javasolt. A diagnózis felállításának megkönnyítése érdekében valószínûleg új kritériumok bevezetése, valamint a differenciálást megkönnyítõ, specifikusabb, szenzitívebb diagnosztikai eljárások bevonása szükséges a korai rheumatoid arthitis, a nem differenciált polyarthritis és a nem differenciált collagenosis diagnosztizálásához. A legutóbbi adatok alapján az elsõ 3 6 hónap meghatározó a kimenetel szempontjából; tehát az idõ sürget, elkerülhetetlen a betegutak megkönnyítése, ezen belül az alapellátásban dolgozó kollégák és a betegek jobb informálása. A korai arthritist ellátó klinikákon vagy a más formátumban mûködõ gondozási szisztémákban gyors, flexibilis követés, a prognosztikai faktorok figyelembevételével végzett és az aktuális klinikai lefolyást követõ terápiamódosítás szükséges. Miután a korai arthritis, és az ebbõl differenciálódó kórképek is változhatnak idõvel, különösen kezdetben indokolt lehet a diagnózis idõnkénti áttekintése, szükség esetén revíziója. A betegellátás valóban csak dinamikusan, lehetõleg rövid elõjegyzéssel mûködõ korai arthritis klinikák keretében mûködhet optimálisan. IRODALOM 1. Cavazzana I, Franceschini F, Belfiore N, Quinzanini M, Caporali R, Calzavara-Pinton P, et al. Undifferentiated connective tissue disease with antibodies to Ro/Ssa: clinical features and follow-up of 148 patients. Clin Exp Rheumatol 2001;19: Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a predicition mode for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46: Williams HJ, Alarcon GS, Neuner R, Steen VD, Bulpitt K, Clegg DO, et al. Early undifferentiated connective tissue disease. V. An inception cohort 5 years later. J Rheumatol 1998;25: Williams HJ, Alarcon GS, Joks R, Steen VD, Bulpitt K, Clegg DO et al. Early undifferentiated connective tissue disease (CTD). VI. An inception cohort after 10 years. J Rheumatol 1999;26: Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61: Aletaha D, Eberl G, Nell VPK, Machold KP, Smolen JS. Practical progress in realisation of early diagnosis and treatment of patients with suspected rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61: Combe B, Dougados M, Goupille P, Cantagrel A, Eliaou JF, Sibilia J, et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001;44: Scott DL. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria. Arthritis Rheum 2002;46: Mosca M, Tavoni A, Neri R, Bencivelli W, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least 1 year. Lupus 1998;7: Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44: Kirwan JR, Lim KK. Low dose corticosteroids in early rheumatoid arthritis. Can these drugs slow disease progression? Drugs Aging 1996;8: Landewe RBM, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MAFJ, Markusse HM, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46: Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002;46: (Az összefoglaló elõadás formájában elhangzott a DEOEC III. Sz. Belgyógyászati Klinikáján október 11-én tartott, A poliszisztémás autoimmun betegségben szenvedõ betegek diagnosztikai, terápiás és gondozási kérdéseinek áttekintése címû munkaértekezleten.) 20 Magy Immunol/Hun Immunol 2003;2(1):16 20.