FÖLDES TAMÁS PROLINOL-ÉTER ALAPÚ ORGANOKATALIZÁTOR MŰKÖDÉSÉNEK ELMÉLETI VIZSGÁLATA IMRE TUDOMÁNYOS DIÁKKÖRI DOLGOZAT. Vegyész MSc II.

Átírás

1 TUDOMÁNYOS DIÁKKÖRI DOLGOZAT FÖLDES TAMÁS Vegyész MSc II. évfolyam PROLINOL-ÉTER ALAPÚ ORGANOKATALIZÁTOR MŰKÖDÉSÉNEK ELMÉLETI VIZSGÁLATA Témavezető: DR. PÁPAI IMRE MTA TTK Szerves Kémiai Intézet tudományos osztályvezető EÖTVÖS LORÁND TUDOMÁNYEGYETEM TERMÉSZETTUDOMÁNYI KAR 2012

2 EVOLUTION In the beginning God made Man. He worked the dirt with his hands. Then God decided to give Man science, Man should be useful (like an applience.) But soon Man s knowledge grew too great, To the heading science he couldn t relate Sor God said Lets have different fields, We ll divide them up, see what it yields. Enter physics, chemistry, bio, They sprang up around the Nile. But chemistry surpassed the rest, Far and away it was the best. Experiment was God s decree Experiment did chemists with lots of glee But soon their tests began to bog, They found themselves deep in a fog. Give us some help they cried to God." God looked around, then gave the nod. Enter Einstein, Heisenberg, Bohr, Reaction paths were clear once more. With the theorists God send direction And then he stopped, he d made perfection. /Thomas A. Holme, 1981./ 2

3 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 5 2. Irodalmi áttekintés Organokatalízis Prolin alapú organokatalízis Difenilprolinol-trimetilszilil-éter katalizált Michael-addíció Célkitűzések Alkalmazott elméletek és módszerek Átmeneti állapot elmélet Szabadentalpia számítása Transzlációs hozzájárulás Rezgési hozzájárulás Forgási hozzájárulás Elektronikus hozzájárulás Oldószereffektus az SMD modell Az elektronikus energia számítása Sűrűségfunkcionál elmélet Számítási eredmények és következtetések Az elméleti szint kiválasztása Konformációs vizsgálat Az énamin konformációs vizsgálata A bulky-csoport konformációs vizsgálata A C-C kapcsolás és az oxazin-oxid forma vizsgálata A ciklobután állapot vizsgálata A reakcióprofilok összehasonlítása

4 6. Kísérleti eredmények Az izobutanal és a β-nitrosztirol közötti reakció Az izobutanal és a β-metil-β-nitrosztirol közötti reakció Az elméleti és kísérleti tapasztalatok összefoglalása Összefoglalás Köszönetnyilvánítás Irodalomjegyzék 42 Melléklet 46 4

5 1. Bevezetés A szintetikus kémiai kutatások terén az utóbbi negyven évben igen nagy szerepet kaptak az enantioszelektív katalitikus reakciók. Különösen érvényes ez a megállapítás az élő szervezetekhez szorosan kötődő ágaknál, többek között a peszticidek vagy még inkább a gyógyászati készítmények gyártásában, ahol ma már alapvető követelmény az egyes termékek optikai tisztaságának ellenőrzése és biztosítása is. Nemcsak preparatív, de gazdasági szempontból is előnyös, ha a számunkra kedvezőbb konfigurációjú forma képződését elősegítjük annak izomerjeivel szemben. Így egyszerre csökkenthető az adott mennyiségű termék előállításához szükséges költséges reaktánsok, elválasztástechikai segédanyagok és nem utolsó sorban a környezetvédelmi szempontból is kockázatot jelentő melléktermékek mennyisége. Ebben nyújtanak segítséget a királis katalizátorok, amelyek a termék különböző izomerjeihez vezető reakcióutakat az eltérő kölcsönhatások miatt eltérő mértékben módosítják. A célzottan sztereoszelektív szintézisek jelentős hányadában a múlt század végén enzimek vagy átmeneti fémeket tartalmazó vegyületek játszották a katalizátor szerepét [1], és csupán néhány egyedi esetben számoltak be fémmentes szerves vegyületek alkalmazásáról [2,3], de nem ismerték fel a jelentőségüket. A 90-es években azonban ezekre a folyamatokra terelődött a figyelem [4-6], egyre szélesebb körben kezdték kutatni és kiaknázni a bennük rejlő lehetőségeket. Azóta több katalitikus irányvonal is körvonalazódott, amelyeknél a további cél a reakciók mechanizmusának pontos megismerése, illetve finomhangolása. Ebben nyújt segítséget a reakciók in silico vizsgálata, amit a kvantumkémiai módszerek és az informatika fejlődése tett lehetővé. A számítógépes kémia és a laboratóriumi kísérletek ilyen ötvözése minden eddiginél hatékonyabban képes leírást adni a rendszerek viselkedéséről és elősegíteni a fejlesztést. A munkám során az MTA TTK Elméleti kémiai Laboratóriumának, illetve a finn University of Jyväskylä (Department of Chemistry, Nanoscinece Center) preparatív kutatócsoportjának együttműködésében vettem részt egy prolinol-éter alapú organokatalizátor mechanizmusának felderítésében számítógépes kémiai módszerekkel. 5

6 2. Irodalmi áttekintés 2.1. Organokatalízis Az organokatalízis születése az 1860-as évhez köthető, amikor is Justus von Leibig vizet addícionáltatott diciánra acetaldehid jelenlétében [7]. Ez volt az első feljegyzett organokatalitikus reakció. A XX. század elején, 1912-ben Brending és Fiske hidrogén-cianidot addícionált benzaldehidre. Megfigyelték, hogy a folyamat kinin, illetve alkáli-kininidek jelenlétében nemcsak gyorsabban lejátszódik, de emellett kismértékű (ee. < 10 %) enantioszelektivitás is megjelenik [8]. A következő fél évszázad preparatív kutatásai mellett nem született olyan átfogó tanulmány, ami arra utat volna, hogy ez idő alatt nagyobb jelentőséget tulajdonítottak volna ennek az irányvonalnak. Megemlítendő többek között Pracejus és munkatársai által 1960-ban felfedezett reakció (1. ábra), amelyben a metanol addícióját fenil-metil-keténre O-acetil-kinin mellett hajtotta végre [9,10] igen jó hatásfokkal (74 % ee). 1. ábra Pracejus és munkatársai által végrehajtott katalitikus reakció [9,10] ben azonban Yang [11], Shi [12], Denmark [13] és munkatársaik megmutatták, hogy az optikailag tiszta aldehidek hatékonyan képesek katalizálni az egyszerű alkének enantioszelektív epoxidálását. Ez a felismerés, illetve a következő évek felfedezései [14-16] alapozták meg az organokatalízis, mint kutatási irányvonal létrejöttét. Az organokatalizátorok rövid időn belül igen nagy népszerűségre tettek szert a laboratóriumi kutatásokban, köszönhetően annak a ténynek, hogy határozott előnyökkel rendelkeznek a korábban használt fémorganikus rendszerekhez képest. Először is a szükséges reagensek nagy hányada (ideértve az aminosavakat, szénhidrátokat és hidroxil-savakat) a természetben is megtalálható, méghozzá gyakran optikailag tiszta formában, ezért a kinyerésük többnyire olcsón és egyszerűen megoldható akár ipari 6

7 méretekben is. Emellett ezek a kisméretű molekulák (ellentétben az igen veszélyes, például nehézfémeket tartalmazó vegyületekkel) általában nem toxikusak és környezetkímélők, ami lehetőséget teremt a kémiai kutatások kiterjesztésére az ipari és kutatási területeken is, a biológiában, a biokémiában, a farmakológiában [17]. Ezzel együtt viszont csökkenthetőek azok a kényszerek, amit az érzékeny fémorganikus vegyületek megkövetelnek - gondolva itt az inert kísérleti körülményekre, a rendkívül drága, nagytisztaságú vegyszerekre - ugyanis az organokatalizátorok jellemzően jóval ellenállóbbak a levegőre és a vízre [18] Prolin alapú organokatalízis A prolin alkalmas ligandum az átmenetifém-katalízisben, királis irányító heterogén hidrogénezésben, emellett az organokatalízis irodalmában is kitüntető szerepet kap. Ennek oka, hogy egyrészt olcsó és nagymennyiségben előállítható mindkét optikai izomerjének tiszta formája, a funkciós-csoportjai alkalmassá teszik többféle típusú katalitikus folyamatban való részvételre (2. ábra). 2. ábra Prolin alapú organokatalízis legfontosabb típusai [19] Az 1970-es években a prolin-alapú organokatalízis igen hasznosnak bizonyult különféle gyógyszeripari készítmények, például szteroid alapú fogamzásgátlók vagy a kortizon előállításában [19]. Az 1990-es évek úttörő munkáinak hatására például a Mannich-, és a Michael-reakciók, illetve az α-aminációk területén is felbukkant az felhasználhatóságának lehetősége. Yamaguchi kísérletei [20] bizonyították, hogy a szekunder aminként potenciálisan alkalmas α,β-telítetlen aldehidek és malonátok imínium-katalizált Michael-addíciójának katalizálására. α,β-telítetlen aldehidek és karbonil vegyületek között Kozikowski és munkatársai [21] 1989-ben, illetve Momose és munkatársai [22] mutattak be 1992-ben olyan Michael-addíciót, amelyben énamin, azaz HOMO-aktiválás (highest occupied molecular orbital legmagasabb betöltött molekulapálya) helyett imínium, vagyis LUMO-aktiváláson (lowest unoccupied 7

8 molecular orbital legalacsonyabb betöltetlen molekulapálya) keresztül sikerült Michael-addíciót végrehajtani. Ketonok és aldehidek közötti, List és kutatócsoportja által prezentált aldol reakciókban, mint énamin katalizátor vett részt [23]. Szintén List munkásságához köthető a ketonok, aldehidek és aminok közötti háromkomponensű Mannich-reakció prolin katalizált megvalósítása [24]. A módszer előnye, hogy egyaránt alkalmas aromás és alifás aminok átalakítására igen nagy regio-, enantio-, és diasztereoszelektivitási eredmények mellett, amelyeket jelentősen befolyásol az aldehid elektronszerkezete [19] Difenilprolinol-trimetil trimetilszilil szilil-éter katalizált Michael-addíció addíció Miután világossá vált, hogy a prolin karboxil-csoportja a bifunkciós organokatalízisben igen hatékonyan képes hidrogénkötések kialakítására, a kutatók figyelme arra irányult, hogy milyen módon lehet a sztérikus irányítását tovább fokozni ben Hayashi és munkatársai [25], illetve Jørgensen és munkatársai [26] egymástól függetlenül kimutatták, hogy nagyméterű, árnyékoló atomcsoportok beépítésével, például difenilprolinolként valóban megnövekedett enantioszelektivitás érhető el, miközben a reakcióidő is csökken (3. ábra). 3. ábra Hayashi és kutatócsoportja által vizsgált prolinol származékok, kékkel jelölve a központi szerephez jutott formát [25] Utóbbi tulajdonsága a lipofil oldószerekben való oldhatóságának növekedésére is visszavezethető. A hidroxil-csoport szililezése emellett fokozza a katalizátor hatékonyságát mind a szelektivitás, mind a reakciósebesség terén. A szilil-csoport térigényének növelése azonban a reakcióidő megnyújtását teszi szükségessé, így a n-propanal és nitrosztirol közötti, hexánban történő Michael-addícióban leghatékonyabbnak a trimetilszilil-csoport bizonyult (10 mol% kat., 0 C, 5h, 85 %, 99 % ee). Hayashi és munkatársai arról is beszámoltak [25], hogy nitrosztirol mellett számos más alkil- és aril-szubsztituált nitroalkén, illetve n-propanal mellett más lineáris aldehidek is reakcióba vihetőek egymással, viszont izobutanal esetén szokatlanul hosszú reakcióidőt és alacsony szelektivitást tapasztaltak (20 mol% kat., 23 C, 96h, 8

9 85 %, 68 % ee). Vizsgálataikat az (E)-nitrosztirol után a (Z)-nitrosztirolra is kiterjesztették, amely hasonlóan eredményesnek bizonyult, bár gyors átalakulást figyeltek meg a két izomer között (10 mol% kat., 0 C, 5h, 84 %, 99 % ee). Az elmúlt években több kutatócsoport is foglalkozott a reakció mechanizmusának felderítésével. A témában Seebach és munkatársai 2011-ben jelentettek meg egy összefoglaló jellegű cikket [27]. Elképzelésük szerint a királis katalizátor az aldehiddel savkatalizált kondenzációs egyensúlyi reakcióban énamint képez (4. ábra). A következő lépésben az énamin a nitrosztirollal C-C kapcsoláson keresztül zwitterionos intermediert alkot. Amikor a reakcióelegyből molekulaszitával elvonták a vizet, sikerült azonosítani az énaminnal és nitrosztirollal termikus egyensúlyban lévő ún. ciklobután (CB) formát, ami minden esetben megjelent, függetlenül a választott aldehidtől és nitrosztirol helyettesítésétől valamely származékával. A nagyméretű csoportokat tartalmazó reagensek a [2+2] addíció termékeként jellemzően lassabban, de stabilabb, akár izolálható és kristályosítható terméket képeztek. O Ar O H NO 2 H R 1 N H R 1 H 2 O H 2 O R 1 Ar N H HA A R 1 Ar N H N NO 2 NO 2 R 1 A NO 2 N HA R 1 Ar O N N H O Ar R 1 NO 2 R 2 4. ábra Seebach és munkatársai által javasolt katalitikus mechanizmus [27] 9

10 A katalitikus ciklus további részében a zwitterionban található nitronátcsoport melletti szénatomot az oldatba adagolt (a 4. ábrán HA-val jelölt) sav protonálja és imíniumion keletkezik. Ekkor az imíniumion deprotonálódással énamint képezhet, vagy a reakcióelegyben található vízzel hidrolizálva adhatja a terméket és a katalizátort. (Az imíniumiont nem sikerült NMR készülékkel detektálni a reakcióelegyben.) A sav szerepével kapcsolatban Seebach és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a protonátadás valószínűsége a sav erősségének növelésével együtt nő, viszont ezzel együtt a katalizátor amin-csoportja is képes protonfelvételre, ami megakadályozza az énamin-képződést. Kísérleteikben a 4-nitrofenol bizonyult a legideálisabbnak. Blackmond és munkatársai [28] kalorimetriai, illetve in situ NMR vizsgálatokat végeztek a rendszeren. Az általuk megállapított, a nitrosztirolra és az aldehidre nézve nulladrendű kinetika megerősítette, hogy a katalitikus ciklus sebesség-meghatározó lépése mindkét szubsztrátmolekula addíciója után található, vagyis az intermedierek felhalmozódása, ún. steady-state katalízis jellemzi a folyamatot. Mivel víz hozzáadására nem változik jelentősen a reakcióidő, arra a következtetésre jutottak, hogy a katalitikus kört záró hidrolízis lépés szintén nem sebesség-meghatározó. A további vizsgálatokat molekulaszita jelenlétében végezték, így meg tudták figyelni a ciklobután termék-énaminná való konverzióját sav jelenlétében. Emellett felvetették egy alternatív útvonal lehetőségét a két intermedier között [29], amelyben a korábbi feltételezésekkel ellentétben a ciklobután nem csupán parazita szerepet tölt be (5. ábra). O A N N Me 1 H Me NO 2 Me Me 2 NO 2 Ph Ph 5. ábra (fent) Blackmond és csoportja által felvetett alternatív útvonal. (lent) Az izobutanal alacsony reakciókészségére feltételezett magyarázat [28] 10

11 Mivel a [2+2] addíció reverzíbilis, a CB egyes izomereinek relatív stabilitása igen erősen befolyásolhatja a reakció szelektivitását [28]. A propanalból származtatott ciklobutánt és ecetsavat tartalmazó rendszeren végzett NOESY kísérletben EXSY keresztcsúcsokat kerestek. A 2 szénatomhoz tartozó hidrogénnél (5. ábra, lent) ilyet nem sikerült észlelni, amiből arra következtettek, hogy a belőle hidrogénvesztésen keresztül képződő nitronát-anionban az 1 és 2 szénatomok között kettős kötés alakul ki. A modell alapján megmagyarázható az izobutanallal végzett kísérletek alacsony hozama és sebessége. Ekkor ugyanis a lépés végrehajtásához esszenciális protonvesztés annak hiányában nem történhet meg. Szintén figyelemre méltó az a tény, hogy a modell szerint a 2 szénatom a terméket adó reverzíbilis hidrolízis előtt sp 2 hibridállapotú, ami magyarázatot adhat a termék epimerizációjára. Pápai, Pihko és kollégáik közös munkájukban kvantumkémiai számításokat és kinetikai vizsgálatokat végeztek a rendszeren [30]. Az elméleti kémiai modellek nem támasztották alá a zwitterionos forma, mint stabil intermedier megjelenésének lehetőségét a potenciális energia felületen. Ehelyett viszont igen stabilnak bizonyult a nitrosztirol [4+2] konjugált addíciójából származó ún. dihidrooxazin-oxid (OO) forma, amely a gyűrűzáráskor kád-, majd félszék konformációt vesz fel, amelyhez mélyebb energia tartozik. A savval való reakciója előtt egylépésben képes a hattagú gyűrű átrendeződésével ciklobutánná alakulni. 6. ábra Pápai és Pihko által feltételezett egyensúlyi reakció az énamin és a nitro-olefin addíciójára, amelyben oxazin-oxid képződik [30] A rendszerhez adott sav az oxazin-oxid protonálásával és felnyitásával képzi a 4. ábrán feltüntetett imíniumiont. Az OO speciest sikeresen azonosították 2D-NMR (COSY, NOESY, HMQC) vizsgálatokkal. A CB és OO forma stabilitását és relatív előfordulásukat erőteljesen befolyásolják a kapcsolódó ligandumok 7. ábra. Seebach és kutatócsoportjának 2012 nyarán megjelentetett cikkében számoltak be arról, hogy több esetben sikerült izolálni és Röntgen-diffrakciós vizsgálatnak alávetni a ciklikus intermedierek valamelyikét. A 3-metilbutanal nem reagált a 3,3-dimetil-1-nitrobut-1-énnel katalitikus körülmények között. Molekulaszita jelenlétében azonban sikerült a CB formát izolálni (7. ábra fent). A (E)-2-nitro-1- fenilprop-1-én igen lassan reagált 3-metilbutanallal, azonban a katalizátorral képzett 11

12 énamin és a nitroolefin reakciójában kimutatták és izolálták az 1,2-oxazin-N-oxid vegyületet (7. ábra középen). A Pihko és preparatív csoportja által már interpretált (E)-2-nitro-1-fenilprop-1-én és propanal közötti Michael-addícióban a víz elvonása mellett nagy konverzióval sikerült az OO forma előállítása (7. ábra lent) [31]. Fontos megjegyezni, hogy az NMR spektrumok alaposabb vizsgálatát követően Blackmond is megerősítette az OO forma jelenlétét [32]. 7. ábra Seebach és kutatócsoportja által vizsgált reakciók és az izolált speciesek [31] Az újabb eredmények tükrében a reakció mechanizmusa részben módosításra szorul. A hat- és négytagú gyűrűs intermedierek jelenlétét független elméleti és gyakorlati tanulmányok is megerősítik, ennek ellenére a tudományos közéletben mindeddig nem sikerült konszenzusra jutni a konjugált addíciót követő állapotról (zwitterionos vagy gyűrűs intermedier). A három irányvonalban ezek on- és off-cycle szerepe a szignifikáns eltérés. Ez természetesen magával vonja a savval való kitüntetett reakcióban való különbséget is. A katalizátorral végzett reakció megértéséhez tehát szükség van ennek a kulcsfontosságú szakasznak a teljes körű feltérképezésére. 12

13 3. Célkitűzések Pápai és kutatócsoportja által végzett kvantumkémiai számítások figyelemre méltó eredménnyel jártak [30]. Nemcsak megjósolták egy olyan molekula jelenlétét, amelyet a korábbi spektroszkópiai módszerek segítségével nem tudtak azonosítani, de in silico vizsgálataik arra is rámutattak, hogy feltételezhetően milyen alapvető fontosságú a katalitikus ciklusban. Ebből kiindulva egy sor olyan laboratóriumi kísérletet sikerült megtervezni és végrehajtani, amelyek egy lépéssel közelebb kerülhetünk a teljes megértéshez. A kutatócsoportjukhoz csatlakozva én is részt veszek a mechanizmus felderítésében. A fő cél egy olyan átfogó tanulmány összeállítása, amely a reakció minden lépésére kiterjedve értelmezi az átalakulásokat és megmagyarázza a sztereokémiai tapasztalatokat. Ehhez azonban szükség van a sebességmeghatározólépés alapos vizsgálatára. A jelen munka célja, hogy alaposabban megfigyeljük a protonálási folyamatot megelőző, a Michael-addíció következtében kialakult állapotot. Két egyszerű reakciót kívántunk megvizsgálni, amelyek az izobutanal és a nitrosztirol, illetve annak α- helyzetben szubsztituált származéka között játszódnak le (8. ábra). Mindkét reakciónál toluol és kloroform oldatban is szerettük volna a folyamat szabadentalpiaprofilját feltérképezni. R 1 R 2 1. Me H 2. Me Me 8. ábra A kutatómunka során megvizsgált reakciók összefoglalása Elsődleges feladatnak az intermedierek relatív stabilitását és az egymásba való átalakulásukhoz szükséges aktiválási energiák meghatározását tűztük ki magunk elé. Végül a vizsgált vegyületekkel végrehajtott laboratóriumi kísérletek tapasztalatait kívántuk összevetni a modellünkből származó eredményekkel. 13

14 4. Alkalmazott elméletek és módszerek 4.1. Átmeneti állapot elmélet Tekintsünk egy hipotetikus k reakciósebességi állandóval jellemezhető elemi reakciót, amelyben A és B kiindulási anyagokból X és Y termékek keletkeznek: k A + B X + Y (4.1) Az átmeneti állapot elmélet szerint az A és B egységek reakciója először egy, a reaktánsok és a termék közötti állapotot, aktivált komplexet eredményez. Átmeneti állapotról (AB ) a folyamat két végpontját összekötő potenciális energia görbe maximumának elérésekor beszélünk. Mivel a feltételezésünk szerint AB egyensúlyban van reakcióba lépő A-val és B-vel, az X koncentrációjával kifejezett sebesség felírható: A + B k 1 AB k 2 X + Y (4.2) [ X] = k [ AB ] = k k [ A][ B] = k [ A][ B] d dt (4.3) Ahol az AB átmeneti állapot felől a kiindulási anyagok felé k 1, a termékek felé k 2 a reakciósebességi állandó. Molekuláris szinten az átalakulás sebességét meghatározza az egyes komponensek kvantumállapota. Makroszkopikus szinten a reakciósebesség megadható az állapotokhoz tartozó mikroszkopikus sebességek Boltzmann-faktorral súlyozott összegével. Ezekből a feltevésekből kiindulva, statisztikus mechanikai módszereket segítségül véve levezethető, hogy a reakciósebességi együttható nagysága: ΔG k T kbt B k = e (4.4) hc 0 Ahol h a Planck-állandó, c 0 az egyensúlyi koncentráció, T a termodinamikai hőmérséklet, k B a Boltzmann-állandó, ΔG pedig az átmeneti állapot eléréséhez szükséges szabadentalpia nagysága: ΔG ( AB ) G( A) G( B) ( ) = G (4.5) Eszerint tehát az elemi reakciók sebessége megbecsülhető a reaktánsok (G(A), G(B))és az átmeneti komplex szabadentalpiájának (G(AB )) különbségével, emellett eldönthető, hogy a párhuzamos reakcióutak közül melyik jut domináns szerephez [33]. 14

15 4.2. Szabadentalpia számítása A szabadentalpia hatékony kiszámításához több jelentős egyszerűsítést kell alkalmaznunk. A modell az ideális gáz harmonikus oszcillátor merev rotátor közelítésen alapszik, amelyben a részecskék nem hatnak kölcsön egymással, így gáz halmazállapotú rendszerek leírására megfelelő. Az oldatfázisú reakciók leírásához azonban szükségünk van egy korrekciós tagra, amellyel figyelembe vesszük a szolvatáció hatását [34-35]. Első lépésben tehát a Born-Oppenheimer közelítés mellett értelmezett potenciális energia felületen megkeressük a kitüntetett állapotokhoz tartozó szerkezetek geometriáját, és meghatározzuk az elektronikus energiáját (E). A normálkoordináták, rezgési frekvenciák és fő tehetetlenségi nyomatékok kiszámításával megbecsülhetjük a szabadentalpia hozzájárulást (G ENT ) és zéruspont energiakorrekciót (E ZP ), amelyet végül a kiválasztott oldószermodell segítségével korrigálhatunk (G SOLV ): G = E + E + G + ΔG (4.6) ZP A G ENT tag az alábbi egyenlet segítségével írható fel: G = H TS (4.7) Ahol H és S a rendszer moláris entalpiáját és entrópiáját, T pedig a hőmérsékletét jelöli. A moláris entalpia és entrópia a statisztikus mechanikai definíciójuk értelmében az alábbi módon számíthatóak ki: ENT 2 ln q H = RT + RT T SOLV V V (4.8) ln q S = R + R ln ( q( V, T) ) + RT ln (4.9) T Ahol R az egyetemes gázállandó, V a kitöltött térfogat, q pedig a molekuláris partíciós függvény. Ha feltételezzük, hogy a különböző (elektronikus, rezgési, forgási, transzlációs) módusokra jutó energiaértékek összegezhetőek, akkor a partíciós függvény felbontható e tagok külön-külön vett partíciós függvényeinek szorzatára: q = q q q q (4.10) Következményeképpen H, S és G is felbontható összegalakban: el el vib vib rot tr H = RT + H + H + H + H (4.11) el vib rot rot S = R + S + S + S + S (4.12) G = G + G + G + G (4.13) el Ahol az egyes partíciós függvények az alábbi formulából származtathatóak: vib rot tr tr tr 15

16 j= 1 εij k T B q = g e (4.14) i Ahol g ij jelöli az i-edik módushoz tartozó j-edik állapot degeneráltsági fokát, ε ij pedig a hozzárendelt energiát. A G ENT korrekciós tag meghatározásához tehát a módusok partíciós függvényeinek előállítása szükséges. ij Transzlációs hozzájárulás A transzlációs partíciós függvény a dobozba zárt részecske modelljéből következik. Mivel pontszerű, ezért kizárólag a három térbeli koordináta menti mozgásoknak megfelelő kinetikus energia jellemzi a viselkedését. A homogén térben, egymástól független irányokban, három dimenzióban értelmezett transzlációs partíciós függvény alakja: q 3D tr 3 2 2πmkBT k BT = (4.15) 2 h p Ahol m a vizsgált részecske tömege, p pedig a rendszer nyomása. A (4.8) és (4.9) egyenletek alapján a moláris belsőenergia és a moláris entrópia értéke: 3 U tr = RT (4.16) 2 5 S tr = R ln( q tr ) + (4.17) Rezgési hozzájárulás Egy N darab atomot tartalmazó molekulához általános esetben 3N-6 különböző, ν i frekvenciájú normálrezgés rendelhető. A (4.14) egyenlet módosításával kaphatjuk a molekuláris vibrációs partíciós függvényt: hνi 3N 6 2kBT e hνi i= 1 2k T q = (4.18) vib 1 e A (4.8) és (4.9) egyenletek alapján a moláris belsőenergia és a moláris entrópia értéke: 3N = 6 hνi 1 1 U vib R + hν i= 1 B 2 i (4.19) k k BT e 1 B 16

17 3N 6 hνi hν i 1 kbt S vib = R ln 1 e (4.20) hνi = i 1 kbt k BT e Forgási hozzájárulás Egy általános, nemlineáris, sokatomos molekula, amely I 1, I 2, I 3 fő tehetetlenségi nyomatékokkal és σ szimmetriafaktorral rendelkezik az alábbi rotációs partíciós függvénnyel jellemezhető: q rot = 2 π 8π k BT 2 σ h 3 2 I I 1 2 I 3 (4.21) A (4.8) és (4.9) egyenletek alapján a moláris belsőenergia és a moláris entrópia értéke: S rot U rot = = R 3 RT ( q ) + ln rot (4.22) (4.23) Elektronikus hozzájárulás Az előzőektől eltérően az elektronikus gerjesztési energia olyan nagy k B T-hez képest, hogy az exponenciális faktor kis értéke miatt az alapállapoton kívül jó közelítéssel nem jelenik meg számottevő populáció. Ekkor a (4.14) egyenlet szerint: q el = g 0 (4.24) Ahol g 0 az ε 0 relatív energiájú alapállapot multiplicitása. A (4.8) és (4.9) 0 = egyenletek alapján a moláris belsőenergia és a moláris entrópia értéke: U = N ε 0 (4.25) el A 0 = ( ) 0 S el = R ln g 0 = (4.26) Zárt héjú molekulák multiplicitása 1, ezért ebben az esetben a mindkét komponens értéke pontosan nulla. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a relatív energiákat minden rendszer egyedi alapállapotához viszonyítva írtuk fel, ezért a szabadentalpia kiszámításához meg kell keresni a vizsgált geometriához tartozó elektronikus energia (E) nagyságát. 17

18 Oldószereffektus az SMD modell A szolvatáció hatását a Truhlar és Cramer nevéhez fűződő, 2009-ben bemutatott SMD (Solvation Model Density) kontinuum modellel becsültük [36]. A közelítés azon alapul, hogy az oldott részecske kölcsönhatásba lép az őt körülvevő, dielektromos kontinuumként közelített oldószer-molekulákkal. Ennek során a részecske polarizálja a molekulákat, amelyek visszahatva perturbálják a részecske elektronszerkezetét. Így iteratív eljáráson keresztül kapjuk meg a ΔG SOLV korrekciós tag nagyságát. Az oldószermodellekben általában a pozíciótól független a polarizáció mértéke, ami az erős, specifikus kölcsönhatások esetén számottevő hibát okoz. Truhlar és Cramer az SMD keretén belül három tagja bontja fel az oldószer hatását: ΔG = ΔG + ΔG + ΔG (4.27) SOLV ENP Az ENP a szabadentalpia elektromos, nukleáris és polarizációs komponensekre utaló rövidítés. A nukleáris tag a gáz- és oldatfázisban tapasztalható geometriák eltéréséből származik, ami gázfázisban végzett optimálás single point számítással végzett korrekciójakor kiesik. Az oldószer ebben az értelmezésben csupán relatív permittivitásával jelenik meg, ami egy skalárfüggvénnyel írható fel inhomogén, izotróp közegben. A közeg töltései nem, csupán az egységnyi térfogatra jutó töltéssűrűség (szabad töltéssűrűség ρ f ) jelenik meg explicit módon. A ΔG CDS tag írja le a részecske és az első szolvatációs szféra közötti rövidtávú kölcsönhatásokat. Nagysága arányos a részecske oldószer molekulák által elérhető felszínével (solvent-accessible surface area SASA), az arányossági tényezőt az oldószer fizikai tulajdonságai határozzák meg. A ΔG C korrekció tartalmazza a gázfázisú és az oldatfázisú standard állapotok közötti koncentrációkülönbségből adódó szabadentalpia korrekciót. A módszer alapbeállításai szerint azonban ez a tag nem ad járulékot. CDS C 4.3. Az elektronikus energia számítása A relatív elektronikus-energia viszonyok hatékony megbecslése alapvető a reakciók mechanizmusainak vizsgálatában, ugyanis ez a tag adja a legnagyobb járulékot. Az egyes rendszerek eltérő elektronszerkezete kvantumkémiai számítások végzését teszi szükségessé, amelyek célja az alapállapotú rendszer leírása. Ehhez kénytelenek vagyunk számunkra elfogadható mértékű hibát okozó elhanyagolások (relativisztikus effektusok, elektronkorreláció, általunk megadott bázison értelmezett hullámfüggvény) beiktatására. 18

19 A kvantummechanika II. posztulátuma szerint a rendszer egyértelműen jellemezhető a hozzátartozó hullámfüggvénnyel, amely az őt alkotó részecskék háromhárom térbeli és egy-egy spin koordináta függvénye, és ami az idő-független Schrödinger-egyenlet megoldásaként megkapható. Az általunk keresett fizikai tulajdonságok megkaphatóak a hozzájuk tartozó operátor segítségével. Az energia esetén ez a Hamilton-operátor, aminek ismeretében szisztematikusan megkereshető az energiaminimum, így az alapállapot. Az ezen alapuló Hartree-Fock módszer az elektronkorreláció mellőzése miatt csupán közelítés, de megjelenése óta számos más módszert fejlesztettek ki, amelyek alapja a variációs vagy a perturbációs elv. A variációs elven alapuló eljárásokban minél több determináns-alakú függvényt (Slater-determináns) használunk a rendszer hullámfüggvényének variációs közelítésekor, annál jobban közelíthető a korreláció hatása (pl. Configuration Interaction CI módszerek). Emellett alkalmazhatunk perturbációs elven alapuló módszereket (MP-eljárások), ahol a korrelációmentes rendszeren végzett számításokból kiindulva annak hatását korrekciós tagok hozzáadásával vezethetjük be. Emellett sajátos halmazt képeznek a sűrűségfunkcionál elméleten (Density Functional Theory DFT) alapuló eljárások Sűrűségfunkcionál elmélet A megfelelő elméleti szint kiválasztásához mérlegelnünk kell, hogy a rendszerünk vizsgálatakor milyen típusú és mértékű hibát engedhetünk meg magunknak. A pontosság fokozása ugyanis képes számottevően megnövelni a számítások számítógépes infrastruktúra- és időigényét. Olyan eljárást kell tehát keresnünk, amellyel elég gyorsan jutunk a kísérletekkel jól egyező eredményekre. A legtöbb szerves kémiai és biológiai rendszer Hartee-Fock módszeren alapuló korreláció konzisztens leírása nem lehetséges. Erre kíván megoldást nyújtani a sűrűségfunkcionál elmélet használata. A Hohenberg és Kohn által felállított elmélet két elemi tételre épül. Az első tétel kimondja, hogy egy elektromos töltésekből (például elektronokból és atommagokból) felépülő modellrendszer alapállapotához rendelhető energiáját egyértelműen meghatározza annak elektronsűrűsége. Ez könnyen belátható, ha figyelembe vesszük, hogy a Hamilton-operátoron alapuló egzakt leíráshoz elegendő a rendszert alkotó elektronokat és magokat jellemző három információ: az elektronok száma megkapható az elektronsűrűség teljes téren vett integráljával az atommagok térbeli elhelyezkedése megfelel az elektronsűrűség függvény maximumainak pozíciójával 19

20 az atommagok töltése kifejezhető a függvény magoknál vett deriváltjai segítségével. Ennek ismeretében megalkotható az elektronsűrűség keresett fizikai tulajdonsághoz rendelt egyértelmű funkcionálja. A második tétel értelmében az elektronsűrűség variációs elv segítségével közelíthető. Eszerint az általunk megalkotott ρ p próbasűrűségen értelmezett energia funkcionál alsó korlátja a ρ 0 egzakt, alapállapothoz rendelt sűrűséghez tartozó energia: [ ρ ] E[ ] E (4.28) p ρ 0 Az alapállapot Ψ hullámfüggvényéből a sűrűségfüggvény közvetlenül meghatározható annak kvantummechanikai definíciója alapján: 2 ( 1) = N Ψ( r1σ 1, r2σ 2, r3σ 3, K, rnσ N) dr2kdrndσ1kdσ N K ρ r (4.29) Ahol az első elektron ρ(r 1 ) hozzájárulását leíró képletben N az elektronok számát, r i az i-edik elektron térkoordinátáját, σ i pedig a spinkoordinátáját jelöli. A Kohn-Sham elmélet szerint azonban a leíráshoz kiindulhatunk egy hipotetikus, nem kölcsönható rendszerből is, amelyet később korrekciós tagokkal egészítünk ki. Ez alapján a DFT energia a következő tagokkal fejezhető ki: E [ ρ] T [ ρ] + E [ ρ] + J[ ρ] E [ ρ] = (4.30) DFT S ne + Ahol T S [ρ] a Slater-determinánssal meghatározott kinetikus energiát, E ne a magok és elektronok közötti Coulomb-kölcsönhatást, J az elektronok közötti Coulombkölcsönhatást, E XC pedig az elektronok közötti kicserélődési energiát is tartalmazó korrekciós tag. Utóbbi becslésére a DFT módszerek megjelenése óta többféle eljárást is kifejlesztettek: A lokális sűrűség közelítést tartalmazó funkcionálok (Local Density Approximation LDA) homogén elektrongázként írják le a lokális elektronsűrűséget. Mivel meglehetősen rosszul közelítik az abszolút energiák különbségét, és nem megbízhatóak kötések, kölcsönhatások erősségének becslésére sem, nincs gyakorlati jelentőségük. A sűrűség gradiensének bevezetésével kapott Generalized Gradient Approximation, vagyis GGA funkcionálok, illetve a kinetikus energia sűrűséget is magukba foglaló ún. meta-gga funkcionálok jóval megbízhatóbbak a kötési energiák becslésében, köszönhetően a hosszú távú kölcsönhatások hatékonyabb kezelésének. XC 20

21 A Hibrid-funkcionálok (hibrid-gga) egzakt Hartree-Fock kicserélődést használnak az E XC tag meghatározására. Jellemző példája a kis szerves molekulák szerkezetvizsgálatára széles körűen alkalmazott B3LYP funkcionál. Érdemes megemlíteni az általánosított random-fázis (Generalized Random Phase Approximation GRPA) módszerek csoportját, amelyek perturbációs módszerekkel veszik figyelembe a korreláció hatását, emiatt azonban nagy számolási igénnyel rendelkeznek, így ma még kevésbé népszerűek. 21

22 5. Számítási eredmények és következtetések 5.1. Az elméleti szint kiválasztása A vizsgált szerves kémiai rendszerek megbízható leírásához olyan módszert igyekeztünk kijelölni, mely megbízható termokémiai és kinetikai adatokat szolgáltat és emellett hatékonyan képes kezelni a másodrendű kötőerők hatását. A választásunk a Chai és Head-Gordon által kifejlesztett ωb97x-d funkcionálra [37] esett. A szemi-lokális gradiens-korrigált sűrűségfunkcionálok a molekuláris rendszerek aszimptotikus jellegű tartományain és a disszociációs folyamatokban az elektronok önmagukkal vett kölcsönhatásnak problémájában nem elhanyagolható hibával járulnak az eredményekhez. Jó példa erre a fent említett B3LYP funkcionál is. Az utóbbi azonban kvalitatív módon kiküszöbölhető a teljes egészében Hartree-Fock kicserélődésen alapuló hosszú távú elektron-elektron kölcsönhatások bevezetésével (Longrange Corrected LC). Az ωb97x-d olyan DFT-D (sűrűségfunkcionál elmélet empirikus diszperzió korrekcióval) módszer, amellyel a nemkovalens rendszerek leírásában jobb eredmények érhetőek el, miközben a kovalens modellek esetén minden esetben megbízhatóbbnak bizonyult. A funkcionál ezért kiválóan alkalmas termokémiai és kinetikai számítások végzésére, illetve nemkovalens kölcsönhatások természetének jellemzésére. A számunkra szükséges szerkezetek és szabadentalpiák meghatározásához a vizsgált elemi reakciók kiindulási anyagain és termékein egy több lépésből álló protokollt alkalmaztunk, amelyhez a Maestro programcsomag 9.1-es verziójába épített MacroModel szoftvert [38] és a Gaussian09 programcsomagot [39] használtuk: 1. Monte Carlo konformáció-analízis, OPLS_2005 erőtér gázfázisban, 2. szerkezetoptimálás, ωb97x-d/6-311g(d,p) szint, gázfázis E 0 3. rezgési analízis ωb97x-d/6-311g(d,p) szinten, gázfázisban, termokémiai adatok számítása G 0 4. single point számítás, ωb97x-d/6-311g(d,p) szint, SMD oldószermodel G sol 5. single point számítás ωb97x-d/ g(3df,3pd) szint, gázfázis E 0 6. Az ωb97x-d/6-311g(d,p) szintű szabadentalpia és elektronikus energia különbségével megbecsülhető a szabadentalpia-korrekció nagysága: ΔG corr = G E (5.1)

23 A ωb97x-d/6-311g(d,p) szintű, oldatfázisú és gázfázisú elektronikus energia különbségével becsülhető a szolvatációs korrekció nagysága: ΔG sol = G E (5.2) sol Az így kapott eredmények felhasználásával közelíthető a ωb97x-d/ g(3df,3pd) szintű oldószerkorrigált szabadentalpia nagysága: ( G E ) + ( G ) 0 0 sol E 0 0 G = E + (5.3) Minden egyes számolásban ultrafine grid beállítással biztosítottuk a numerikus integrálások pontosságát. A Gaussian09 programmal végzett gázfázisú kvantummechanikai számításokban 1 atm nyomású rendszereket vizsgálunk. Az oldatokban azonban 1 mol/l-es a vizsgált anyag koncentrációja, amely 24,465 atm nyomásnak megfelelő részecskesűrűségnek felel meg, vagyis a fent leírt eljárás eredményét az ebből eredő hatásokkal korrigálni kell. A statisztikus termodinamika összefüggéseit felhasználva kiszámítható, hogy a korrekció: ( 24,465) ΔG conc = RT ln (5.4) Ennek nagysága hozzávetőleg 1,89 kcal/mol, amely minden jelenlévő komponens szabadentalpiáját ugyanakkora mértékben módosítja, vagyis olyan elemi lépésekben érezteti hatását, amelyben a reaktánsok és a termékek száma különböző. Az egyes komponensek szabadentalpia értékei tehát megkaphatóak az (5.5) formula segítségével. ( G0 E 0) + ( G E 0) ΔGconc G = E + sol + (5.5) A több komponenst, például az aldehidet, a nitrosztirolt és a katalizátort tartalmazó oldatra vonatkozó szabadentalpia értéket a szeparált rendszerek szabadentalpiájának összegeként számítottuk ki Konformációs vizsgálat Az énamin konformációs vizsgálata Ha az aldehid α-helyzetű metilezésének hatását szeretnénk megérteni, akkor első lépésben az énaminok konformációs viselkedéséről kell információt gyűjteni. A propanal és a katalizátor egyensúlyi kondenzációs reakciójában keletkező klasszikus énaminnak a C=C kettős kötés (E vagy Z izomer) és a C-N kötés körüli 23

24 orientációja szempontjából (syn vagy anti pozíció) - négy geometriája különböztethető meg (9. ábra) [40]. 9. ábra A propanalból származó énamin négyféle orientációja [40] Az egyes molekulák relatív stabilitása megbecsülhető a hozzájuk tartozó, toluolban és kloroformban kapott relatív szabadentalpiák összehasonlításával (10. ábra). E-anti E-syn Z-anti Z-syn 10. ábra A propanalból származó énamin négyféle geometriája optimálás után Az egyes szerkezetekhez tartozó, E-anti orientációhoz viszonyított szabadentalpia értékek kcal/mol egységben az 1. táblázatban találhatóak. 24

25 Geom. G(toluol) / kcal/mol G(kloroform) / kcal/mol E-anti 0,00 0,00 E-syn 1,99 2,04 Z-anti 2,71 2,78 Z-syn 6,35 6,42 1. táblázat Az egyes énamin szerkezetekhez tartozó, E-anti orientációhoz viszonyított szabadentalpia értékek kcal/mol egységben A számítások alapján toluolban és kloroformban is az E-anti geometria bizonyult a legstabilabbnak, összhangban a Sunoj és Shinisha által végzett számításokkal [40]. A 10. ábrán jelölt, Ångström egységben mért távolságokat megfigyelve megállapítható, hogy az énamin pirrolidin-gyűrűjéhez és a nitrogénhez kötődő alifás láncokhoz tartozó hidrogének között destabilizáló hatású sztérikus kölcsönhatások lépnek fel. Az E-anti geometria esetén mérhető 2,39 Å és 2,43 Å H H távolságok E-syn konformációban 2,22 Å és 2,43 Å értéket vesznek fel. Z-anti pozícióban mindkét távolság lecsökken 2,22 Å-re. Z-syn helyzetet felvéve a taszító ág exponenciális jellegű felfutása miatt a 2,56 Å távolságból adódó energiacsökkenés nem tudja kompenzálni az igen rövid, egymástól 2,07 Å-re elhelyezkedő hidrogének taszítását. Mind a négy esetben a bulky-csoport sc-exo térállása, és a pirrolidin-gyűrű ún. down konformációja bizonyult a legstabilabbnak. Ekkor érvényesülnek ugyanis a kedvező CH-π kölcsönhatások. Azonban feltűnő, hogy az alifás lánc térfoglalása miatt megváltozik az OSiMe 3 csoport helyzete, ami szintén előnytelen. Az izobutanalból származtatott, énamin esetén az α-szénatomhoz két metilcsoport kapcsolódik, vagyis a kettős kötés körüli rotáció alapján megkülönböztetett E és Z térállások ekvivalensek lesznek, így két geometria írható fel (11. ábra). N N anti syn 11. ábra Az izobutanalból képzett énamin anti és syn térállásai A fent leírt kölcsönhatásokat figyelembe véve a syn szerkezet energetikailag kedvezőtlen, ezért a továbbiakban az anti pozícióból kiindulva folytattuk a 25

26 vizsgálatainkat. Az bebizonyosodott, hogy a propanalból származó énamin Z-anti konformációjában az α-helyzetű metil-csoport és a heterociklusos hidrogének igen feszített térállásba vannak kényszerítve. Ekkor feltételezhető, hogy az alifás lánc N-C kötése körüli torziójával kialakulhat olyan szerkezet, amelyben ez a feszültség valamennyire enyhül. A szerkezetoptimálás előtt az N-C kötés körül manuálisan forgattuk el az alifás láncot, majd ezekből a pozíciókból indítottunk szerkezetoptimálást. Az optimált szerkezetek a 12. ábrán láthatóak. N (P)-anti 12. ábra Az izobutanal anti térállásához tartozó pozitív (P) és negatív (N) irányba torzított orientáció optimált geometriái A (P)-anti, vagyis az N-C kovalens kötés körül pozitív torziós szöggel elforgatott helyzetben a molekula ωb97x-d/6-311g(d,p) szinten kapott elektronikus energiája mintegy 3,11 kcal/mollal magasabb, köszönhetően a kettőskötés kedvezőtlen térállásának. Az egyensúlyi állások közötti átalakulás gátja közelítőleg 3,7 kcal/mol. Eszerint, bár a reakció során az (N)-anti struktúra dominál, a sztereoszelektivitás leírásakor nem szabad megfeledkezni a mellette jelenlévő (P)-anti speciesről sem A bulky-csoport konformációs vizsgálata Bulky-csoportnak az katalizátor pirrolidin-gyűrűjéhez kapcsolód kiterjedt régióját nevezik. A következőkben ennek a viselkedését vizsgáltuk. Először arra voltunk kíváncsiak, hogy a metil-csoport jelenléte hogyan módosítja a stabil szerkezet helyzetét, és a bulky-csoport rotációjának gátmagasságait. Mindkét énamin, illetve az α-helyzetben metilezett esetén az (N) és (P) módosulat konformációs vizsgálatát elvégeztük. Az ωb97x-d/6-311g(d,p) szinten optimált szerkezetekből kiindulva a torziós szög megkötésével 20 -os lépésközökkel hajtottunk végre részleges szerkezetoptimálást ωb97x-d/6-31g(d) szinten (13. ábra). 26

27 13. ábra A bulky-csoport 20 -os lépésközzel végrehajtott körbefordításához tartozó energiaprofil (bal oldal) a propanal esetén (jobb) az izobutanal N és P térállása esetén A 13. ábra két grafikonján jól látható, hogy a bulky-csoport a korábban megfigyelt sc-exo formájában a legkedvezőbb térállású. Az igen nagy (10-12 kcal/mol) magasságú gátak arra engednek következtetni, hogy a képződő énamin bulkycsoportjának konformációja nem módosul jelentősen. Érdemes arra a tényre is figyelmet fordítani, hogy a jobboldali grafikonon összehasonlított (N) és (P) szerkezetek között a stabil konformációs pozíciókban 2-4 kcal/mol energiakülönbség tapasztalható az (N) konformer javára. Párhuzamban az fejezet megállapításaival tehát, valóban az (N)-anti geometria a meghatározó szerepű A C-C C kapcsolás és az oxazin-oxid oxid forma vizsgálata A Michael-addíció során a HOMO-aktivált aldehid szénatomjára elektrofil támad a nitrosztirol pozitívan polarizált szénatomja. A konjugált addíció a komponensek között többféle irányból megtörténhet. A jelen tanulmány azonban nem foglalkozik a folyamat sztereokémiájával, így csupán a legkedvezőbb térálláshoz tartozó ún. Si/Si támadási irányt [40] mutatjuk be (14. ábra). 14. ábra Az énamin és a nitrosztirol közötti Si/Si irányú Michael-addíció [40] 27

28 A két rendszer ehhez tartozó átmeneti állapotai és a reaktánsokhoz viszonyított relatív szabadentalpiák a 15. ábrán és a hozzátartozó aláírásban láthatóak. 15. ábra A C-C kapcsolás átmeneti szerkezetei (baloldal) a R 2 =H esetén 23,2 kcal/mol toluolban, 21,0 kcal/mol kloroformban, (jobboldal) a R 2 =Me esetén 26,9 kcal/mol toluolban és 24,8 kcal/mol kloroformban Megfigyelhető, hogy a nitroolefin metilezése nem változtatja meg jelentősen az átmeneti állapotban kovalens kötést kialakító szénatomok 2,06 Å-ös távolságát, illetve az alifás metil-csoportok kedvezőtlen helyzete mindkét esetben fennáll (melléklet M1. ábra). Ennek ellenére 3,7 kcal/mol aktiválási energia különbség jelentkezik. 16. ábra A metil-csoport beépítésének hatása a C-C kapcsolás átmeneti állapotaihoz tartozó geometriák összehasonlításában (baloldal) R 2 =H (jobboldal) R 2 =Me 28

29 Mindkét reakcióban a benzolgyűrű 2,20 Å távolságra, az alifás metil-csoportok 2,02 Å és 2,08 Å távolságra helyezkednek el a pirrolidin-gyűrűtől, a nitrosztirol CH hidrogénje 2,23 Å-ről 2,27 Å-re kerül az énamin metil-csoportjától. A β-metil-βnitrosztirol metil-csoportja és a környező csoportok hidrogénjei igen erős taszításba kerülnek, köszönhetően a 2,27 Å, 2,18 Å és 2,35 Å távolság miatt fellépő sztérikus kölcsönhatásnak. A C-C kötés kialakulása után gyűrűzáródás az oxazin-oxid kialakulásához vezet. A katalitikus ciklus jellemzéséhez a Pápai és munkatársai által az addíció átmeneti állapotához tartozó geometriából indított IRC (intrinsic reaction coordinate) számításokkal kapott kádszerkezet helyett a cikkükben szintén jellemzett, a potenciális energia felületen mélyebben fekvő félszék-konformációt választottuk a vizsgálatok célpontjának (17. ábra): 17. ábra Az oxazin-oxid származékok szerkezetei (baloldal) a R 2 =H esetén 1,2 kcal/mol toluolban, -0,3 kcal/mol kloroformban, (jobboldal) a R 2 =Me esetén -2,0 kcal/mol toluolban és -3,7 kcal/mol kloroformban A két szerkezetben a központi gyűrűhöz kapcsolódó ligandumok helyzete nem változik jelentősen. Az aldehid metil-csoportjainak környezetétől mért távolságai alig módosulnak (2,09 Å és 2,36 Å távolság a pirrolidin-gyűrűtől, 2,31 Å távolság a fenilcsoport melletti hidrogéntől, illetve 2,09 Å és 2,36 Å távolság a pirrolidingyűrűtől és 2,29 Å távolság a fenilcsoport melletti hidrogéntől, melléklet M2. ábra). A toluolnál tapasztalt 3,2 kcal/mol, és a kloroformnál tapasztalt 3,4 kcal/mol energiakülönbség egyrészt az NO 2 nitrogénatomja melletti metil-csoport elektronküldő hatásának, másrészt a trimetilszilil-csoport pozitívan polározott hidrogénjei és a gyűrűhöz kapcsolódó negatívan polározott oxigénje közötti kedvező elektrosztatikus 29

30 vonzásnak köszönhető, amely a távolság 2,70 Å-ről 2,52 Å-re való csökkenésével még kedvezőbbé válik A ciklobután állapot vizsgálata A Michael-addíció után kialakult stacionárius állapotból a képződött oxazin-oxid egylépésben képes átrendeződéssel ciklobutánná alakulni (18. ábra). A ciklobután species központi eleme egy négytagú gyűrű, amelyben várhatóan jóval nagyobb az oldalláncok zsúfoltsága. Emiatt arra számítottunk, hogy a metil-csoport megjelenése ebben az esetben kiugró mértékben befolyásolja az energiaviszonyokat. Sőt, ennek hatása már az izomerizáció átmeneti állapotában is érvényesül. N Ph R 2 NO 2 Old.sz. Ph N R 2 O N O R 2 =H,Me Old.sz.=toluol,CHCl ábra A vizsgált, oxazin-oxid és a ciklobután közötti átrendeződéses reakció A folyamat során a C-O kötés felnyílik, és a két atom távolodni kezd egymástól. Ezzel párhuzamosan a nitrocsoport elfordul és a korábbi orientációjához képest jelentősen elfordulva stabilizálódik az OSiMe 3 metil-csoportjaival kölcsönhatásban. A kovalens kötést kialakító szénatomok közötti távolság az átmeneti geometriában nitrosztirol esetén 2,50 Å, az aktiváláshoz szükséges energia 20,4 kcal/mol toluolban, 16,7 kcal/mol kloroformban (melléklet M3. ábra). A β-metilnitrosztirolban hidrogént helyettesítő metil-csoport a C-C távolság megnyújtásában is érezteti hatását, amely 2,57 Å ebben az esetben. Az aktiváláshoz szükséges energia ekkor 25,5 kcal/mol toluol, és 21,4 kcal/mol kloroform oldószermodell figyelembevételénél (19. ábra). Az aktiválási energiák között megjelenő mintegy 5 kcal/mol energiakülönbség egybevág azzal a megfigyeléssel, hogy a metil-csoport hidrogénjei a környező hidrogénatomokhoz jóval közelebb helyezkednek el. A metil-csoport nemcsak a pirrolidin-gyűrű taszítása miatt torzítja el a szerkezetet, de módosítja a vicinális helyzetű, tőle 2,21-ről 2,00 Å csökkenő távolságra lévő benzolgyűrű térállását is. 30

31 19. ábra A metil-csoport beépítésének hatása az oxazin-oxid és a ciklobután közötti átalakulás átmeneti állapotaihoz tartozó geometriák összehasonlításában (baloldal) R 2 =H, 20,4 kcal/mol toluolban, 16,7 kcal/mol kloroformban (jobboldal) R 2 =Me, 25,5 kcal/mol toluolban, 21,4 kcal/mol kloroformban A ciklobután esetén a vártnak megfelelően igen jelentős különbséget tapasztaltunk a kiindulási termékekhez viszonyított szabadentalpia értékek között. Olyannyira, hogy a relatív szabadentalpia-skálán a toluolban -5,5 kcal/mol, kloroformban -6,5 kcal/mol mélyen elhelyezkedő szerkezetek 2,8 kcal/mol és 1,9 kcal/mol magasságba tolódnak, vagyis az erősen exergonikus folyamat endergonikussá válik. A stabilitás szempontjából megvizsgálva kijelenthető, hogy erre a metilezett szárazék CB formájának átalakulásához szükséges szabadentalpia nagysága mintegy 8 kcal/mollal kisebb. A metil-csoporttal leginkább taszításba a 20. ábrán látható, tőle 2,08 Å-re lévő, énamin-oldallánccal kerül. 20. ábra Az ciklobután származékok szerkezetei, a nyilak a négyes gyűrű pozícióját jelölik (baloldal) a R 2 =H esetén -5,5 kcal/mol toluolban, -6,5 kcal/mol kloroformban, (jobboldal) a R 2 =Me esetén 2,8 kcal/mol toluolban és 1,9 kcal/mol kloroformban 31

32 5.5. A reakcióprofilok összehasonlítása A toluol SMD modellben vizsgált reakciók során megjelenő stabil szerkezetek és átmeneti állapotok szabadentalpia értékeit egyetlen grafikonon egyesítve kaptuk a 21. ábrát. A grafikon függőleges tengelyén a kiindulási anyagokhoz (aldehid + énamin + katalizátor) viszonyított relatív szabadentalpia skála látható kcal/mol egységben. Vízszintesen a vizsgált stacionárius pontok és átmeneti állapotok láthatóak, valamint a hozzájuk rendelt értékek. 21. ábra Toluol SMD modellel vizsgált reakciószakasz szabadentalpia profilja ald=izobutanal, ns=nitrosztirol (kék R 2 =H, piros R 2 =Me), kat=katalizátor, TS C-C=szénszén kapcsolás átmeneti állapota, TS OO-CB=oxazin-oxid-ciklobután átrendeződés átmeneti állapota Mindkét vizsgált reakció első lépése az izobutanal-énamin kialakulása (22. ábra), amely a számítási eredmények szerint enyhén endergonikus folyamat (ΔG toluol =1,0 kcal/mol). Mivel az énamin az oldatban már a reakcióidő elején nagy mennyiségben megjelenik, ezért nem tulajdonítanak neki sebesség-meghatározó vagy sztereo szelektivitásban meghatározó szerepet. Habár a kialakuló egyensúly a termodinamikailag kedvezőbb reaktáns oldal felé tolódik el, ami csökkenti a konjugált addícióra potenciálisan képes forma arányát. Ez elnyújtja a reakcióidőt, amely hosszabb epimerizációs szakaszt eredményez. 32

33 22. ábra Az énaminképződést leíró egyszerűsített reakcióegyenlet A C-C kapcsolás mindkét olefin esetén jelentős gáttal rendelkezik, különösen a metilezett olefin származéknál. A nitrosztirolnál becsült 23,2 kcal/mol magasságú gát nem akadályozza meg a reakció lejátszódását szobahőmérsékleten, de jelentősen elnyújtja a folyamatot. A másik reakció 26,9 kcal/mol magasságú gátja viszont már több napos reakcióidőt követel meg. Ehhez viszonyítva a stabil intermedierek közötti átalakulás gátja az R 2 =H esetben alacsonyabb 19,2 kcal/mol, a R 2 =Me esetén 27,5 kcal/mol magasságú gát választja el őket. A két állapot stabilitása a két folyamatban eltérő. Az első reakcióban a CB species -5,5 kcal/mol szabadentalpia értékkel rendelkezik, míg az OO forma esetén ez 1,2 kcal/mol. Ekkor tehát a négyes gyűrűt tartalmazó származék dominál a rendszerben. Az OO származékká való konverziójához 25,9 kcal/mol szabadentalpia szükséges, ami rendkívül lassú átalakulást feltételez a két állapot között. A második reakcióban a CB forma nagyobb zsúfoltsága miatt a vártnak megfelelően az OO forma jóval stabilabbnak bizonyult. Bár a CB specieshez tartozó 2,8 kcal/mol, és az OO specieshez tartozó -2,0 kcal/mol szintek között csupán 4,8 kcal/mol különbség található, az OO szerkezet átalakulásához mindegy 27,5 kcal/mol szabadentalpia érték szükséges, ami rendkívül magas, és felveti a termék szobahőmérsékleten történő izolálhatóságának lehetőségét. Ezt a Michaeladdíció során képződő C-C kötés felbontásához szükséges szabadentalpia (28,9 kcal/mol) nagysága is segítheti. A kloroform SMD modell segítségével kapott reakcióprofil jellege rendkívül hasonló a toluol esetén tapasztalttal (23. ábra). 33

34 23. ábra Kloroform SMD modellel vizsgált reakciószakasz szabadentalpia profilja ald=izobutanal, ns=nitrosztirol (kék R 2 =H, piros R 2 =Me), kat=katalizátor, TS C-C=szénszén kapcsolás átmeneti állapota, TS OO-CB=oxazin-oxid-ciklobután átrendeződés átmeneti állapota Rögtön szembetűnik azonban, hogy a stabil intermedierek mindegyike alacsonyabban helyezkedik el a relatív szabadentalpia skálán. Emellett az átalakulásokhoz tartozó gátak is alacsonyabbak. Eszerint a polárisabb kloroform, mint oldószer a reakcióidő szempontjából pozitívan befolyásolja a rendszer viselkedését. A Michael-addícióhoz tartozó gát magassága azonban még így is túlságosan magas (R 2 =H 21,0 kcal/mol, R 2 =Me 24,8 kcal/mol). 34

35 6. Kísérleti eredmények A laboratóriumi kísérleteket kérésünkre, a velünk együttműködésben dolgozó finn University of Jyväskylä (Department of Chemistry, Nanoscinece Center), Petri M. Pihko által vezetett preparatív kutatócsoportjában dolgozó Dr. Sahoo Gokarneswar végezte. A következőkben az általa végzett kísérletek tapasztalatai kerülnek ismertetésre Az izobutanal és a β-nitrosztirol közötti reakció O 4ÅMS N NO 2 H Ph N toluol-d8 H NO 2 Ph 24. ábra A kísérlet során lejátszódó reakció az izobutanal és a nitrosztirol között NMR mintatartóba a következő anyagok lettek bemérve: toluol-d8 0,6 ml izobutilaldehid 15,2 μl, 12,0 mg, 0,166 mmol 100 mol% amin-katalizátor 54,2 mg, 0,166 mmol, 100 mol% (E)-(2-nitroprop-1-én-1-yl)-benzol 24,8 mg, 0,166 mmol, 100 mol% molekulaszita 4 Å, porított, 20 mg A cső rázatásával biztosították a komponensek egyenletes elkeveredését, majd 2 percig ülepedni hagyták a szemcséket. A mintatartót egy Bruker Avance 500 MHzes NMR készülékbe helyezték, 40 percen keresztül 5 perces időközönként, majd 20 órán keresztül 15 percenként vettek fel a rendszerről 1 H-NMR spektrumokat. Az egyes komponensek koncentrációjának becslésére a következő jelek intenzitását követték (az egyes elnevezések pontosabb magyarázata a 25. ábrán és a hozzátartozó képaláíráson olvasható, a követett jeleket bemutató spektrumrészletek a melléklet M4. ábráján): 35

36 izobutilaldehid az aldehid-csoport dublettje: 9,24 ppm CB species a gyűrű nitro-csoportja melletti CH jele: 5,35 ppm énamin a piperidin-gyűrű N-atomja melletti CH jele: 5,81 ppm A mért koncentrációk időbeli változása a 25. ábrán látható: 25. ábra A 1 H-NMR spektroszkópiai módszerrel követett reakció megfigyelt koncentrációinak változása az eltelt idő függvényében piros=izobutanal, fekete=énamin, narancs=ciklobután A reakció során kialakuló CB származék koncentrációja arra enged következtetni, hogy meglehetősen stabil speciesről beszélhetünk, amely megfelelő körülmények között izolációra is ad lehetőséget. A CB állapot stabilitásának becsléséhez a 20 óra vizsgálati idő után kapott elegyet magasabb hőmérsékleten is megvizsgálták. Azt tapasztalták, hogy 30 C-ról (10 C-os lépésekkel) 90 C-ra emelve a hőmérsékletet a CB koncentrációja fokozatosan csökkent, miközben az énamin koncentrációja nőtt. 36

37 6.2. Az izobutanal és a β-me metil til-β-nitrosztirol közötti reakció H O Ph NO 2 N H 4ÅMS toluol-d8 Ph N O N O 26. ábra A kísérlet során lejátszódó reakció az izobutanal és a β-metilnitrosztirol között NMR mintatartóba a következő anyagok lettek bemérve: toluol-d8 0,6 ml izobutilaldehid 15,2 μl, 12,0 mg, 0,166 mmol 100 mol% amin-katalizátor 54,2 mg, 0,166 mmol, 100 mol% (E)-(2-nitroprop-1-én-1-yl)-benzol 27,2 mg, 0,166 mmol, 100 mol% molekulaszita 4 Å, porított, 20 mg A cső rázatásával biztosították a komponensek egyenletes elkeveredését, majd 2 percig ülepedni hagyták a szemcséket. A mintatartót egy Bruker Avance 250 MHz-es NMR készülékbe helyezték, majd 10 órán keresztül vettek fel a rendszerről 1 H NMR spektrumokat 15 perces időközönként. Az egyes komponensek koncentrációjának becslésére a következő jelek intenzitását követték (az egyes elnevezések pontosabb magyarázata a 27. ábrán és a hozzátartozó képaláíráson olvasható, a követett jeleket bemutató spektrumrészletek a melléklet M5. ábráján): izobutilaldehid az aldehid-csoport dublettje: 9,24 ppm OO species a piperidin-gyűrű N-atomja melletti CH jele: 4,71 ppm énamin a piperidin-gyűrű N-atomja melletti CH jele: 5,81 ppm A mért koncentrációk időbeli változása a 27. ábrán látható: 37

38 27. ábra A 1 H-NMR spektroszkópiai módszerrel követett reakció megfigyelt koncentrációinak változása az eltelt idő függvényében piros=izobutanal, kék=β-metilnitrosztirol, fekete=énamin, narancs=oxazin-oxid Ebben az esetben az előzőhöz igen hasonló tendencia mutatkozott az énamin kialakulásában. Ez a koncentrációjának követéséből közvetlenül és az aldehid koncentrációjának megfigyeléséből közvetetten is megállapítható. A nitrosztirol koncentrációja lassan, egyenletesen csökken, miközben a megjelenő OO species koncentrációja ugyanilyen tempóban növekszik. Az igen lassú konverzió ellenére az OO forma nagy stabilitást mutatott, mivel 30 C-ról (10 C-os lépésekkel) 90 C-ra növelve az elegy hőmérsékletét egészen 70 C-ig nem volt tapasztalható jelentős változás, majd lassan énaminná kezdett alakulni. 38

39 6.3. Az elméleti és kísérleti tapasztalatok összefoglalása A kvantumkémiai módszerek segítségével kapott mechanisztikus modellünket és a laboratóriumi kísérletek során kapott eredményeket és megfigyeléseket összevetve megállapítható, hogy az általunk ismertetett protokoll segítségével a megfigyelt szakasz jól leírható elméleti kémiai módszerekkel. Az izobutanal és a nitrosztirol toluolban vizsgált reakciója során valóban lassan alakul ki az egyensúly, köszönhetően az aldehidből származó metil-csoportok és környezetük közötti sztérikus kölcsönhatásoknak. A modellel összhangban az oxazinoxid forma 1 H-NMR vizsgálattal nem mutatható ki a nagy mennyiségben jelenlévő ciklobután mellett. Utóbbi igen stabilnak mondható. Az izobutanal és a β-metil-β-nitrosztirol közötti reakcióban még lassabb a konverzió, amely a nitrosztirol mennyiségének csökkenéséből és az oxazin-oxid mennyiségének növekedéséből látható. Ebben az esetben a CB species nem mutatható ki a rendszerben, alátámasztva a számításokban kapott mintegy 6 kcal/mol relatív szabadentalpia különbséget. A CB forma kialakulásra nézve metil-csoport beépülése kedvezőtlen, ugyanis a sztérikusan zsúfolt molekulában az atomok túlságosan közel kerülnek a környező hidrogénekhez. Három kritikus régiót sikerült megkülönböztetni. A nitrosztirol aromás gyűrűje a legkedvezőbb orientációjában is igen közel kerül a metil-csoport hidrogénjeihez. Az énamin alifás oldalláncával a Michael-addícióban és a zsúfolt CB-ban is taszítás lép fel. A pirrolidin-gyűrű nitrogénatomja melletti CH 2 csoport hidrogénjeivel való kölcsönhatásában minden esetben destabilizálja a molekulát. Az OO forma lazább geometriája enyhíti az aromás gyűrűvel való taszító kölcsönhatást, az énamin oldalláncai pedig igen távol kerülnek a nitrosztirol metilcsoportjától. Megmarad viszont az igen erőteljes kölcsönhatás a pirrolidin-gyűrűvel. Ez a kölcsönhatás akadályozza az α-helyzetben szubsztituált aldehidek hatékony felhasználást, a katalizátor tehát ebből a szempontból alkalmatlan. Olyan aktiváló partner kifejlesztésére van szükség a jövőben, amely a nitrogén melletti pozícióban nem fejt ki taszítást a szubsztrátra. 39

40 7. Összefoglalás Munkánk során, a prolinol-éter alapú organokatalizátorok egy kiemelkedő tagjának, az difenilprolinol-trimetilszili-éternek vizsgálatával foglalkoztunk. Az általa katalizált reakciók egyik meghatározó szakaszának felderítése érdekében, a kutatócsoport által korábban összeállított protokoll segítségével két tipikus reakciót tanulmányoztunk toluolban és kloroformban, amelyek az izobutanal és a β- nitrosztirol, illetve az izobutanal és a β-metil-β-nitrosztirol között játszódnak le. Első lépésben az énaminként aktivált aldehid konformációanalízisét végeztük el, kitérve a katalizátor nagyméretű oldalcsoportjának helyzetére és hatására. Eközben összehasonlítottuk a propanalból előállított énamin oldalcsoportjának konformációs profiljával. Ezután az aldehid és az olefin Michael-addícióját vizsgáltuk, ahol sikeresen megtaláltuk az irodalomban leírt oxazin-oxid és ciklobután formák megfelelő származékait, illetve a kettő közötti átalakuláshoz tartozó átmeneti állapotot. A két reakció azonos pontjaihoz tartozó szabadentalpiák különbségét sikerült sztérikus hatásokkal megmagyarázni, amelyek esetén külön figyelmet fordítottunk a nitrosztirolhoz kapcsolódó metil-csoport hozzájárulására. A felvázolt szabadentalpia-profilokon alapuló következtetéseinket NMR spektroszkópiai módszerrel követett kísérletekkel hasonlítottunk össze. Ennek eredményeképpen egyrészt megállapítottuk, hogy a modellünk kiválóan alkalmas a katalizátorral végzett Michael-addíciók e szakaszának modellezésére, illetve, hogy a prolinol-éter alapú vegyület szerkezetéből adódóan nem alkalmas az α-helyzetben szubsztituált reagensek közötti folyamat hatékony katalizálására. Az általunk végzett munka során tehát amellett, hogy sikerült hatékonyan modellezni egy jelentős organokatalizátor működését két reakciójának adott szakaszában, megmutattuk, hogy milyen hatásokat kell kiküszöbölni a jövőben, hogy használhatóságát kiterjesszük. Tervünk, hogy az így nyert tapasztalatok segítségével magyarázatot adunk a katalizátor kiemelkedő sztereoszelektivitására, és további lehetőségeket térképezünk fel annak javítására. A finn együttműködő partnerrel további közös mechanisztikus tanulmányokat és szintetikus fejlesztéseket tervezünk. 40

41 8. Köszönetnyilvánítás Elsőként témavezetőmnek, Pápai Imrének szeretnék köszönetet mondani, aki lehetőséget biztosított számomra, hogy a kutatócsoportban dolgozhassak, és akinek tanácsai, javaslatai és útmutatásai nélkül ez a dolgozat nem jöhetett volna létre. I am really grateful to Sahoo Gokarneswar, who made it possible to compare the results of the computationaly monitored reactions with experimental studies.. Meg szeretném köszönni Madarász Ádámnak a számításokban és az eredmények értelmezésében nyújtott segítségét, valamint Kótai Biankának, aki a téma irodalmával kapcsolatban látott el számos kulcsfontosságú összefoglalóval és természetesen jó tanácsokkal. Hálás köszönettel tartozom Dudás Erikának, Papp Dórának, Bazsó Fanninak, Lukáts Andrásnak és Nagy Péternek, akik nélkül ez a dolgozat nem készülhetett volna el. Szeretném megköszönni az MTA KK BKI Organokatalízis Laboratóriumában és az Elméleti Kémiai Csoportban dolgozó minden egyes embernek, akikkel élmény volt minden nap együtt dolgozni. Végül, de nem utolsó sorban szeretnék köszönetet mondani a családomnak és a barátaimnak, akikre mindig számíthattam. 41

42 9. Irodalomjegyzék [1] Jacobsen, E. N., Pfaltz, A., Yamamoto, H., Eds; Comprehesive Asymmetric Catalysis Springer; Heidelberg, [2] Hajos, Z. G. Parrsh, D. R. Asymmetric Synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry J. Org. Chem. 1974, 39, [3] Eder, U., Sauer, G. R., Wiechert, R. Optically active 1,5-indanone and 1,6- naphtalenedione derivates Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496. [4] Tu, Y., Wang, Z., Shi, Y. An efficient asymmetric epoxidation for trans-olefins mediated by a fructose derived ketone J. Am. Chem. Soc. 118, (1996) [5] Denmark, S. E., Wu, Z., Crudden, C., Matsuhashi, H. Catalytic epoxidation of alkenes with oxone. 2. Fluoro ketones J. Org. Chem. 62, (1997) [6] Yang, D. et al A C2 symmetric chiral ketone for catalytic asymmetric epoxidation of unfunctionalized olefins J. Am. Chem. Soc. 118, (1996) [7] Justus von Leibig, Ueber die Bildung des Oxamids aus Cyan Annalen der Chemie 113, , 1860 [8] G. Brending, P. S. Fiske Biochem. Z. 1912, 46, 7. [9] Pracejus, H., Justus Leibigs Ann. Chem. 1960, 634, 9-22 [10] Pracejus, H., Mätje, J., Prakt. Chem. 1964, 24, [11] Yang, D. et al. A C2 symmetric chiral ketone for catalytic asymmetric epoxidation of unfunctionalized olefins. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996). [12] Tu, Y., Wang, Z. & Shi, Y. An efficient asymmetric epoxidation for trans olefins mediated by a fructose derived ketone. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996). [13] Denmark, S. E., Wu, Z., Crudden, C. & Matsuhashi, H. Catalytic epoxidation of alkenes with oxone. 2. Fluoro ketones. J. Org. Chem. 62, (1997). [14] Sigman, M. & Jacobsen, E. N. Schiff base catalysts for the asymmetric Strecker reaction identified and optimized from parallel synthetic libraries. J. Am. Chem. Soc. 120, (1998). 42

43 [15] Corey, E. J. & Grogan, M. J. Enantioselective synthesis of α amino nitriles from N-benzhydryl imines and HCN with a chiral bicyclic guanidine as catalyst. Org. Lett. 1, (1999). [16] Miller, S. J. et al. Kinetic resolution of alcohols catalyzed by tripeptides containing the N alkylimidazole substructure. J. Am. Chem. Soc. 120, (1998). [17] King, H. D. et al. Enantioselective synthesis of a highly potent selective serotonin reuptake inhibitor. An application of imidazolidinone catalysis to the alkylation of indoles with an α,β-disubstituted α,β-unsaturated aldehyde. Org. Lett. 7, (2005). [18] Macmillan, D. W. C. The advent and development of organocatalysis Nature, 455, , [19] List, B., Proline-catalyzed asymmetric reactions Tetrahedron 58, 2002, [20] Yamaguchi, M., Yokota, N., Minami, T., The Michael Addition of Dimethyl Malonate to α,β- Unsaturated Aldehydes Catalyzed by Proline Lithium Salt J. Chem Soc., Chem. Commun. 1991, 23, [21] Kozikowski, A. P., Mugrage, B. B., Synthesis of optically active thiadecalins and thiahydrindans by a proline-catalyzed intramolecular Michael reaction J. Org. Chem. 1989, 54, [22] Hirai, Y., Takashi, T., Yamazaki, T., Momose, T., Heterocycles in asymmetric synthesis. Part 1. Construction of the chiral building blocks for enantioselective alkaloid synthesis via an asymmetric intramolecular Michael reaction J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1992, 1, [23] List, B., Lerner, R. A. & Barbas, C. F. III. Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions. J. Am. Chem. Soc. 122, (2000). [24] List, B., The direct catalytic asymmetric three-component Mannich reaction J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, [25] Hayashi, Y., Gotoh, H., Hayashi, T., Shoji, M., Diphenylprolinol Silyl Ethers as Efficient Organocatalysts for the Asymmetric Michael Reaction of Aldehydes and Nitroalkenes Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, [26] Jørgensen, K. A., Franzèn, J., Marigo, M., Fielenbach, D., Wabnitz, T. C., Kjærsgaard, A., A General Organocatalyst for Direct α-functionalization of Aldehydes: Stereoselective C-C, C-N, C-F, C-Br, and C-S Bond-Forming 43

44 Reactions. Scope and Mechanistic Insights J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, [27] Seebach, D., Hayashi, Y., Patora-Komisarska, K., Benohoud, M., Ishikawa, H., Organocatalyzed Michael Addition of Aldehydes to Nitro Alkenes Generally Accepted Mechanizm Revisited and Revised Helv. Chim. Acta 2011, 94, [28] Blackmond, D. G., Burés, J., Armstrong, A. Mechanistic Rationalization of Organocatalyzed Conjugate Addition of Linear Aldehydes to Nitro-olefins J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, [29] Blackmond, D. G., Burés, J., Armstrong, A., Curtin-Hammett Paradigm for Stereocontrol in Organocatalysis by Diarylprolinol Ether Catalysts J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, [30] Sahoo, G., Rahaman, H., Madarász, Á., Pápai, I., Melarto, M., Valkonen, A., Pihko, P. M., Angew. Chem. Int. Ed., elfogadva (DOI: /anie ) [31] Seebach, D., Sun, X., Sparr, C., Ebert, M-O., Schweizer, W. B., Beck, A. K., 1,2-Oxazine N-Oxides as Catalyst Resting States in Michael Additions of Aldehydes tonitro Olefins Organocatalyzed by α,α-diphenylprolinol Trimethysilyl Ether, Helv. Chim. Acta, 2012, 95, [32] Blackmond, D. G., Burés, J., Armstrong, A., Correction to Curtin-Hammett Paradigm for Stereocontrol in Organocatalysis by Diarylprolinol Ether Catalysts J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, [33] Ruff, F., Csizmadia, G. I., Szerves Reakciómechanizmusok Vizsgálata Nemzeti Tankönyvkiadó, Budapest [34] McQuarrie, D. A., Simon, J. D. Molecular Thermodynamics, University Science Books, [35] Jensen, F., Introduction to Computational Chemistry, John Wiley & Sons, [36] Truhlar, D. G., Cramer, C. J., Marenich, A. V., Universal Solvation Model Based on Solute Electron Density and on a Continuum Model of the Solvent Defined by the Bulk Dielectric Constant and Atomic Surface Tensions J. Phys. Chem. B 2009, 113, [37] Chai, J-D., Head-Gordon, M., Long-range corrected hybrid density functionals with damped atom-atom dispersion corrections, Phys. Chem. Chem. Phys., 2008, 10,

45 [38] Macromodel embedded in Maestro suite (Version 9.1); Schrödinger, Inc.: Portland, OR, [39] Gaussian 09, Revision A.02, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, O. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, D. J. Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, [40] Sunoj, R. B., Shinisha, C. B., Unraveling high precision stereocontrol in a triple cascade organocatalytic reaction Org. Biomol. Chem., 2008, 6,

46 Melléklet 46

47 M1.. ábra A C-C kapcsolás átmeneti szerkezeteiben fellépő sztérikus kölcsönhatások, kivéve a nitrosztirol β-helyzetű metil-csoportjának viszonyát (baloldal) R 2 =H (jobboldal) R 2 =Me M2.. ábra Az oxazin-oxid származékok szerkezetei (baloldal) R 2 =H esetén 2,09 Å és 2,36 Å távolság a pirrolidin-gyűrűtől, 2,31 Å távolság a fenilcsoport melletti hidrogéntől (jobboldal) R 2 =Me esetén 2,09 Å és 2,36 Å távolság a pirrolidin-gyűrűtől és 2,29 Å távolság a fenilcsoport melletti hidrogéntől 47

48 M3.. ábra A kovalens kötést kialakító szénatomok közötti távolság az oxazin-oxid és a ciklobután közötti átalakulás során az átmeneti állapothoz tartozó geometriák összehasonlításában (baloldal) R 2 =H, 20,4 kcal/mol toluolban, 16,7 kcal/mol kloroformban (jobboldal) R 2 =Me, 25,5 kcal/mol toluolban, 21,4 kcal/mol kloroformban 48

49 M4. ábra Az izobutanal és a β-nitrosztirol közötti reakció során az egyes komponensek koncentrációjának becsléséhez követett jeleket bemutató spektrumrészletek. Bruker Avance 500 MHz, 1 H-NMR M5. ábra Az izobutanal és a β-metil-β-nitrosztirol közötti reakció során az egyes komponensek koncentrációjának becsléséhez követett jeleket bemutató spektrumrészletek. Bruker Avance 250 MHz, 1 H-NMR 49