A évben diagnosztizált emlőrákok összehasonlító elemzése immunhisztokémiai leletek alapján

Átírás

1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar Orvosi laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai analitikus szak Képalkotó diagnosztikai analitika specializáció A évben diagnosztizált emlőrákok összehasonlító elemzése immunhisztokémiai leletek alapján Szakdolgozat Konzulens: Dr. Antalfi Bálint Címzetes Egyetemi Docens Készítette: Bereczki Ivett IV. évfolyam DX5RF7 Miskolc 2017

2 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés Az emlő fejlődése Az emlő anatómiája Az emlő diagnosztikája Az képalkotó vizsgálómódszerek emlőelváltozások esetében Mammográfia CAD az emlőszűrésben Emlő ultrahang MR diagnosztika Galactográfia CT diagnosztika PET-CT Intervenciós eljárások Mintavétel vezérlése Aspirációs citológia Core-biopszia Az emlő pathológiája Benignus emlő tumorok Malignus emlőbetegségek Karcinoma Ductalis karcinoma Lobuláris karcinóma Emlőszarkóma Prognosztikai prediktív faktorok speciális vizsgálata Immunhisztokémiai receptormeghatározás Az emlőrák TNM és stádium meghatározása Az emlő daganatainak terjedése A kutatásom bemutatása Hipotéziseim: A kutatás eredménye Kutatási eredményeim ismertetése Korcsoporti megoszlás alapján Konklúzió Irodalomjegyzék

3 1. Bevezetés Az emlőrák a nők egyik leggyakoribb daganatos megbetegedése. Az évenként felfedezett új esetek száma folyamatosan emelkedett az elmúlt évszázad második felében. A diagnosztika és terápia állandó fejlődése ellenére az emlődaganatok jelenleg is a nők éves korosztályának egyik vezető haláloka, sőt, életkortól függetlenül is a nők halálozásának második leggyakoribb oka. Előfordulási gyakorisága a fejlett országokban fokozatosan növekszik. Évente körülbelül 4000 új beteget regisztrálnak. Az új megbetegedések jelentős hányadát még mindig előrehaladott klinikai stádiumban ismerik fel, bár a világszerte terjedő szervezett szűréseknek köszönhetően egyre több olyan kis daganatot is sikerül felfedezni, amelyek semmilyen panaszt vagy tünetet nem okoznak. [1;16] Az emlődaganat kialakulásának kockázatát több rizikófaktor is növelheti. Ezek közé tartozik például, ha valakinek a családjában az elsőfokú nőrokonai körében vagy a távolabbi rokonok között halmozottan fordul elő emlődaganat, a gyermektelenség, ha az első terhesség 30 év felett következett be, a korai menarchae, a késői menopauza, a fogamzásgátló hormontartalmú gyógyszerek szedése, korábbi mellrák a beteg kórelőzményében, az elhízás vagy akár az alkoholfogyasztás is. [4;13] Tény tehát, hogy nagyon komoly problémával állunk szemben, amit nem szabad félvállról venni. Ahogyan ma már az is elfogadott tény, hogy a gyógyulási esélyek a lehető legkorábban felállított diagnózissal egyenesen arányosak. A következőkben tehát kitérek röviden az emlő fejlődésére, anatómiájára, a lehetséges diagnosztikai módszerekre, név szerint a képalkotói vizsgálómódszerekre, valamint a két legelterjedtebb intervenciós eljárásra. Ezután szakdolgozatomban taglalom az emlőpatológia fogalmait, kitérek a jó, illetve rosszindulatú daganatokra, a témakörhöz kapcsolódó fogalmakra, eljárásokra. Végezetül pedig bemutatom kutatásomat, amelyet a MISEK Kft. HUNIKO KDK által működtetett, klinikai és szűrővizsgálatokat is végző Mamma Centrumban végeztem Diósgyőrben. Módszerem retrospektív dokumentumelemzés, melynek során a 2015/2016-os évben szűrő és klinikai vizsgálatok alkalmával felfedezett 2

4 és diagnosztizált női emlődaganatos betegek anamnézisét, vizsgálati leleteit, valamint a kórszövettani vizsgálatok eredményeit dolgozom fel. 3

5 2. Az emlő fejlődése Fiú és lánygyermekeknél pubertás korig nincs különbség fejlődés szempontjából. Pubertás kortól, vagyis lányoknál a menstruációs kortól a hormonok hatására az emlők fejlődésnek indulnak. Menstruáció alkalmával a női emlő szerkezetében ciklikus változások lépnek fel. A női nemi hormon, az ösztrogén hatására tüszőrepedés előtt az emlő mirigyei és ductusai enyhén kitágulnak és megnagyobbodnak. Ennek hatására érzik a nők a menstruáció előtti mellfeszülést. Tüszőrepedés után a progeszteron fejti ki hatását, aminek következtében az emlőállomány nagyobb részét alkotó zsíros kötőszövet megszaporodása, vizenyős duzzanata következik be. Ezek a változások a menstruáció végén az emlők megnagyobbodását eredményezik. Terhesség alatt a mirigyállomány megnő, a zsírkötőszöveti arány a mirigyállományéhoz képest csökken. Ez az állapot a szoptatás ideje alatt áll fenn. A tejelválasztás befejeztével a lebenykék sorvadásnak indulnak, ami az emlő nagyságának csökkenéséhez vezet, de a terhesség előtti méretnél általában nagyobb marad. Menopauza alatt a lebenykék jelentős része elsorvad, helyenként teljesen felszívódik, vagy csak a kivezető csövük marad meg. Az emlőben izomszövet nincs, a mellkasfali izmok az emlők alatt helyezkednek el, de az emlő is tartalmaz vérereket és nyirokereket.[1;5] 4

6 3. Az emlő anatómiája Az emlő a mellkas elülső felszínén a 2. és az 5. bordák között található, a szegycsont széle és az elülső hónaljvonal közötti mirigyes szerv. Alakját a változó mennyiségben lerakódott zsírszövet és a kötőszövetek aránya határozza meg. Elülső részén van a papilla mamme (emlőbimbó), aminek a tetején nyílnak a tejmirigyek kivezető csövei, a ductus lactiferusok. A mellbimbóban található simaizmok ingerlésre összehúzódnak és a bimbót kiemelik. A bimbót pigmentált bimbóudvar veszi körül, ahol faggyúmirigyek, verejtékmirigyek, és ritkán szőrtüszők találhatóak. Az emlő elsősorban sugarasan elhelyezkedő, tejet termelő lebenyekből (lobulusokból), valamint a tejet összegyűjtő és az emlőbimbóhoz vezető csőrendszerből, (ducutsokból) állnak. 1. kép (Az emlő felépítés) Szüléskor a mirigyállomány csökevényes, az emlőbimbó alatti területre lokalizálódik. A pubertás idején a ductusok növekednek, valamint elágazódnak. A férfiakban a mirigyállomány fejlődése ezen a ponton be is fejeződik. A nemi érés során a ductusok tovább ágazódnak és a lebenykék is fejlődésnek indulnak. Ebben az időben alakul ki a női emlő felnőttkori mérete és formája. Mérete szoptatás idején jelentősen megnagyobbodik. A lebenykék között helyezkedik el az a kötőszöveti állomány, amely az emlő támaszát adja, formáját biztosítja. A zsírszövet, amely a 5

7 mirigyek és kötőszöveti állomány közötti területet tölti ki, az életkor előrehaladtával sorvadásnak indul. Ezen a három alkotóelem aránya szabja meg a mellek méretét, alakját, feszességét, összességében egyéni jellemzőjét. [11;19] Az emlőt vizsgálati szempontból öt részre osztják fel (lásd 2.kép): 1. külső-felső kvadráns 2. külső-alsó kvadráns 3. belső-felső kvadráns 4. belső-alsó kvadráns 5. areola mögötti terület 2. kép (Az emlő felosztása vizsgálati szempontból) Az emlőnek nincs saját izomzata, csupán a bőr tartja és a kötőszöveti állomány rögzíti a mellkasfalhoz. Az emlő vérellátását a bordaközi artériákból kapja (arteria mammaria interna, anterior performans, arteria axilaris mammaria ág). Nyirokelvezetése három irányba történik: elsősorban a hónalji, illetve a kulcscsont alatti és a mediastinalis nyirokcsomók felé. Ezek ismerete fontos, hiszen a daganat metastasisok leggyakoribb helyei. [11;18] 6

8 Az emlő laterális része az elsődleges út, itt a nodi limfatici pectorales és a nodi limfatici intercostales útján az axilláris nyirokcsomókba történik az elvezetés. Körülbelül nyirokcsomó található az axillában, de ez egyénenként eltérhetnek. Az emlő mediális felső részéből szintén a nodi limfatici intercostales útján a hónalji nyirokcsomóba, mediális alsó részéből pedig a parasternális nyirokcsomókba történik a nyirokelvezetés. Ennek gyakorlati jelentősége az őrszem (szentinel) nyirokcsomók esetében van. A szentinel nyirokcsomó egy vagy néhány olyan nyirokcsomó, amelyekben először képződik a limfogén áttét. Mivel ezek a limfogén áttétek legvalószínűbb helyei, lényegében őrzik a régió többi nyirokcsomóit, amelyek csak ezt követően, másodlagosan lesznek áttétesek. Megfelelő vizsgálatok során (vitális festés + radiokolloid jelölés) az áttétes nyirokcsomók láthatóak és eltávolíthatóak, hogy utána hisztopatológiai feldolgozásra kerüljenek, ezzel megerősítve az áttét gyanúját. [7;16;17] 3. kép (Az emlőt ellátó nyirokrendszer) 7

9 4. Az emlő diagnosztikája Az emlőrák korai felismerésének rendkívül fontos szerepe van. A legegyszerűbb módszer a rendszeres önvizsgálat, melyet a betegek saját magukon végezhetnek el, emellett kiemelten fontos a szűrővizsgálatokon való rendszeres részvétel. Az önvizsgálat segít az emlő elváltozás mielőbbi felismerésében és kezelésében. Az emlők önvizsgálata valójában fizikális vizsgálatnak is megfelel, de nem helyettesíti a szakorvos fizikális vizsgálatát. Önvizsgálatot tükör előtt a legelőnyösebb végezni, minden hónapban a menstruációt követő napokban minden 20 év feletti nőnek Az képalkotó vizsgálómódszerek emlőelváltozások esetében Mammográfia A modern képalkotó emlődiagnosztika alapmódszere a röntgen mammográfia, mely során a női emlőről natív röntgenképeket készítenek. A felvételtechnika nehézsége abból adódik, hogy a vizsgált szövetek (bőr, zsír, kötőszövet, erek) egymáshoz viszonyított sugárelnyelő képessége és sűrűsége közötti különbség minimális, ezért kv csőfeszültséget használnak. A mammográfia a lágyrész diagnosztika egyik legfontosabb és legjobban elterjedt diagnosztikai ágazata. Alapvizsgálatként mindkét emlőről kétirányú felvételt készítenek. Általában egy fej-láb (cranio-caudalis) irányút és egy oldal vagy félferde irányú felvételt. Legfontosabb a félferde oldalirányú, medio-laterális (MLO felvétel fokos szögben készített) felvétel, mivel az emlő legnagyobb területét képezi le. A felvételek megkülönböztetésére megfelelő jelöléseket használnak éves kor felett kötelező, valamint többször szült nőknél, főleg nagyobb emlőkkel rendelkező nőknél 30 év alatt is az. Szükség esetén kiegészítve célzott, nagyított felvételekkel, vezérelt mintavétellel. A direkt digitális mammográfia bizonyítottan jobb eredménnyel szolgál hagyományos társánál. A mammográfia az egyetlen, tudományosan igazolt eljárás az átlagos rizikójú nők szűrésére. [17] 8

10 4. kép (Az emlőkről készült összehasonlító latero-laterális felvételen a bal emlőben az axilláris nyúlványban elmosott kontúrú kis szolid képlet ábrázolódik, a szövettani vizsgálat malignitást igazolt a piros körrel jelezve) CAD az emlőszűrésben Egy számítógépes program és egy radiológus együtt ugyanolyan biztonsággal fedezi fel a mellrákot, mint két radiológus. Két radiológus egymástól független képelemzése a gyakorlat ma emlőszűrésben, az emlő mammográfiás röntgenképeinek értékelésénél. Legalább 12 európai országban két radiológus néz át minden egyes felvételt. A második áttekintés 14 százalékkal növeli a rákos elváltozások felismerési arányát. Ha az egyik szakembert számítógép helyettesíti, a felismerési arány alig változik. [24;25] Emlő ultrahang Az ultrahang ma már a mammográfia elengedhetetlen része. Az ultrahangos vizsgálatról általában elmondható, hogy a szervezetre nem káros, a beteg számára nem fájdalmas, nincs sugárterhelés, gyors és - megfelelő szakember kezében - megbízható, pontos diagnózist ad. Az emlő ultrahangos vizsgálata két részből áll: az orvos által végzett tapintásos vizsgálatból és magából az ultrahang vizsgálatból. Ekkor az emlőket és a hónaljárkokat egyaránt vizsgáljuk. Önmagában az ultrahangot csak meghatározott 9

11 esetekben alkalmazzák, jellemzően 30 éves kor alatt éves kor felett a mammográfa szükség esetén kiegészítő eljárás. Az eljáráshoz speciális ultrahang berendezés szükséges: 7-10 MHz-es tranzducerek a legalkalmasabbak az emlő vizsgálatára. Az emlő UH-vizsgálata önmagában nem alkalmas sem emlőrákok primer diagnosztikájában, sem szűrésében. Azonban kiválóan alkalmazható solid és cystosus képletek elkülönítésére, az ábrázolódott képletek szerkezetének és a környező szövetek leírására, az ismert képletek követésére. Az emlőultrahangvizsgálatot a többi régióhoz hasonlóan a szakma szabályainak megfelelően negatív esetben is képileg dokumentálni kell. Color-Doppler nem kötelező, de kiegészítőnek alkalmazható. [3;7] 5. kép (Emlő Ultrahangvizsgálat: karcinóma látható) MR diagnosztika Az emlő daganatos elváltozásainál a mammográfia és az ultrahang mellett értékes kiegészítő módszer az emlő MR vizsgálat. Az MR szerepe kiemelkedő jelentőségű a postoperatív elváltozások elkülönítésében. A mammográfiára alkalmatlan dens emlők, az implantátumot tartalmazó emlők vizsgálatában, valamint tumor gyanú esetén, amikor a hagyományos vizsgálatokkal nem találtak elváltozást. Az emlők MR vizsgálatát speciális tekerccsel végzik, kontrasztanyagot és dinamikus mérésmódokat alkalmazva. A malignitás csak akkor zárható ki, ha az elváltozást egyáltalán nem tartalmaz. 10

12 A vizsgálat hason-fekve történik. Az emlőket az emlőtekercsbe helyezzük tekintettel arra, hogy az emlőtekercs vizsgáló részeibe helyezett emlők a légző mozgás következtében mozoghatnak, ha a tekercs nem rendelkezik az emlők fixálására alkalmas rendszerrel. A vizsgálat során a kezek előrenyújtva helyezkednek el. [4;12] 6. kép (Emlő MR vizsgálat: mindkét oldali emlőben implantátum, illetve a bal oldali emlőben, az emlő külső részében magas jelintenzitású térfoglaló folyamat látható, nyilakkal jelölve.) Galactográfia A galactográfia során a tejmirigyek kivezető csatornáinak egy részét vízoldékony kontrasztanyggal töltik fel diagnosztikus célból. A legfőbb indikáció az egyoldali véresen váladékozó emlő, de színtelen, vagy más színű váladék esetén is használatos. Abszolút ellenjavallat a gyulladás. Először a standard cranio-caudalis és mediolateralis irányú natív felvételeken mikromeszesedést kell keresni. Az emlőrákok kb. 70%-a valamilyen Le Gall típusú mikromeszesedést mutat, mely rák gyanúját vetik fel. (pl.7. kép) 11

13 ) 7. kép (Emlőrák Mikrokalcifikációja) Vékony, sialográfias típusú dilatátorral gyakran ki kell tágítani a tejvezetéket, majd rövid, tompa végű tűvel kevés (0,1 1,5 ml) kontrasztanyagot juttatni be, vékony katéterrel, vagy katéter nélkül. A beavatkozás fájdalmatlan. A tű kihúzása után egy csepp steril gélt helyeznek a bimbóra, amely megakadályozza a kontrasztanyag kicsorgását és el lehet készíteni a cranio caudális és medio-laterális irányú, valamint szükség esetén célzott és nagyított felvételeket. A vizsgálat végén a gél letörlésével a kontrasztanyag kicsepeghet CT diagnosztika Ezt a vizsgálómódszert az rosszindulatú emlődaganatok esetében ritkán vesszük igénybe. CT vizsgálat ebben az esetben mellkasi, hasi-kismedencei, illetve esetlegesen koponya CT vizsgálatot jelent, melynek fő szerepe a metastázisok kimutatása. Az áttétek kiterjedésének és lokalizálásának megadása a stádium besorolást teszi lehetővé, ezáltal az esetlegesen már meglévő szövettani lelet birtokában hozzájárulhat a további kezelés megválasztásában. 12

14 PET-CT A PET-CT vizsgálatban két módszert egyesítenek: a PET és a CT technikát. Ezeket egy időben, egymás mellett alkalmazva lehetővé válik a normális, valamint a kóros működési állapotok megjelenítése és a CT segítségével, azok pontos térbeli ábrázolása is. A módszer nagy előnye, hogy egyetlen vizsgálóeljárás keretében megállapítható a betegség súlyossága és stádiuma. A daganat izotópfelvétele meghatározhatja a legintenzívebb anyagcseréjű helyeket a szervezetben, ahonnan a szövettani mintavételt célszerű elvégezni és a daganat lehetséges áttéteit. A vizsgálat megmutatja a daganatellenes kezelés eredményességét, valamint a restaging-ben is fontos szerepe van. A PET-CT vizsgálat előnyei, hogy eredményesen, pontosan és biztonságosan mutatja a leggyakoribb rákos elváltozásokat. Felvilágosítást képes adni arról, hogy a daganat csak egy szervben található, vagy már áttéteket képzett távoli szervekben is [2] 4.2. Intervenciós eljárások Mintavétel vezérlése A mintavétel mindig képalkotó módszerrel vezérelt, tapintható vagy nem tapintható elváltozásoknál egyaránt. Ultrahangvezérelt mintavételnél javasolt az emlőből és a regionális nyirokcsomókból is mintát venni. Mammográfiával vezérelt (szereotaxiás) mintavételezés szükséges a nem tapintható, ultrahanggal nem azonosítható és malignitást felvető elváltozásokban (pl. mikrokalcifikáció). MR vezérelt mintavételre abban az esetben kerül sor, amikor a kontrasztanyagos MR vizsgálattal észlelhető elváltozás a hagyományos képalkotók számára okkult marad, és az MR vizsgálattal sem lehet állást foglalni a dignitás kérdésében. [17] Aspirációs citológia Az aspirációs citológia (FNA) és a core-biopszia egyaránt rendkívül fontos a diagnosztikában és a terápiás tervezésben. A citológia gyorsabb, olcsóbb, de pontatlanabb eljárás. Az aspirációs citológia (FNAB: Fine Needle Aspiration Biopsy) rövid ideig tartó eljárás, amely során egy vékony orvosi tűt ultrahangvezérlés mellett 13

15 bevezetünk az elváltozásba, majd vákuum segítségével sejteket, egyes esetekben váladékot nyerünk ki. Ezután a mintát mikroszkópos vizsgálatra küldjük. [3] (lásd 6.kép: bal oldali ábra FNAB mintavétel) Core-biopszia A core-biopszia pontosabb, hiszen kiküszöböli a tévedések, fibrótikus elváltozások, valamint a kezelt emlőben kialakult léziók megítélését. Szövettani eredményt ad, csökkenti az elvégzendő diagnosztikus műtétek számát. Általában 2-3 db 1 mm vastag, 10 mm hosszú hengert kapunk. Lényeges, hogy a szövethengerek a hossztengelyükkel párhuzamosan kerüljenek a blokkba. Ezeket a kis biopsziákat több rétegben vizsgáljuk. Célszerű lehet a sorozatmetszeteket rögtön előkezelt tárgylemezre felvinni, mert a kérdéses terület elfaragódhat, mielőtt immunhisztokémiai vizsgálatot végeznénk azon. A kezelt lemezre húzott, hematoxilin-eozin festett metszetek alkalmasak második lépésben immunhisztokémiai reakciók elvégzésére. Vákuumasszisztált mintavétel esetén nagyobb volumenű minták kerülnek feldolgozásra, az eszközök függvényében szövethengerek vagy kisebb fragmentumok formájában. Amennyiben a meszesedést tartalmazó hengereket a mintavevő elkülönítette, ezeket célszerű elkülönítetten feldolgozni a szövettani vizsgálat során. [3] (lásd 8. kép jobb oldala) 8. kép (FNAB módszer és Core-biopsziás módszer) 14

16 5. Az emlő pathológiája A daganat a szervezet maradandóan megváltozott sejtjeiből felépülő kóros szövetburjánzás, amelynek növekedése a kiváltó ok megszűnése után is állandóan, a gazdaszervezet haláláig folytatódik. A tumorokat két csoportba soroljuk, jóindulatú (benignus), és rosszindulatú (malignus) daganatok. Tekintsük előbb a jóindulatú daganatokat Benignus emlő tumorok A benignus tumorok általában lassan, a környező szöveteket félretolva növekednek. Kicsi a sejtek oszlásszáma, hasonlítanak a környezetükhöz és tokkal elhatárolódnak. Növekedésük helyhez kötött, műtét után ritkán újulnak ki, és a szervezetben való szétterjedésre nem hajlamosak, azonban többszörösek, ismétlődőek, kétoldaliak is lehetnek. A benignus emlőelváltozások radiológiai jeleire jellemző, hogy mammográfián a kontúrok simák, megszakítás nélküliek. Néha látható széli sáv, amely a toknak felel meg. Ennek ellenére, bizonyos jól differenciált karcinómák ugyanilyen képet adhatnak a környező zsírszövet szabályos diszlokációja miatt. A densitás a szomszédos emlőszövethez viszonyítva alacsony, vagy közepes. A mammográfián teljesen átlátszó elváltozások mindig benignusak. Ultrahangon a belső echoszerkezet általában homogén, echoszegény, solid erimék, vagy echomentes, folyadéktartalmú képletek. Ezek néha un. echodúsak is lehetnek. Inhomogenitás a meszesedések, vagy a tályogban lévő szövettörmelékek, illetve a hematómában lévő alvadékok képeznek. [3] 15

17 5.2. Malignus emlőbetegségek 9. kép (benignus tumor sejtjeinek mikroszkópikus képe) Az emlő rosszindulatú daganatainak alapvető felosztása: hám eredetű - karcinóma, kötőszöveti eredetű - szarkóma, illetve egyéb típusokra osztjuk. A malignus tumor növekedése gyors, a tumor környezet infiltrációja miatt nehezen iktatható ki, és nem tökéletes eltávolítás után újra kinőhet (recidíva), továbbá keletkezési helyétől távol, más szervekben hasonló áttéti gócokat (metastasis) képezhet. A malignus tumorban a parenchíma növekedésével gyakran nem tartanak lépést a stróma erei, emiatt regresszív elváltozások következhetnek be. Szövetileg vizsgálva a malignus tumorban általában a parenhima van túlsúlyban, amelynek sejtjei a kiindulási szövet sejtjeinél kevésbé differenciáltak, atípusosak. A malignus tumor sejtjeinek atípiája sokféle formájában nyilvánul meg, amelynek ismerete azért fontos, mert ezek révén tudjuk a malignus tumorokat a benignusoktól megkülönböztetni. [3;4;9;15] 10. kép (malignus tumor sejtjeinek mikroszkópikus képe) 16

18 5.3. Karcinóma Ma már elfogadott tény, hogy a gyógyulási esélyek a lehető legkorábban felállított diagnózissal egyenesen arányosak. A praeklinikai szakba, azaz amíg a daganat nem tapintható, a legnagyobb a gyógyulás esélye. Az emlődaganatok általában mmes tapintható terimék, amikor fizikálisan felismerhetőek, és körülbelül felük már nyirokcsomó áttétet adott addigra. A mammográfiás szűrés az emlődaganatokat korábban ismerik fel. Az ekkor kiszűrt dudor kisebb, mint 15mm, és csak 20-30%- nál van nyirokcsomó áttét. Az emlőrákok megoszlására jellemző, hogy 50%-a a külső/felső quadransba, 20%-a centrálisan, 10-10%-a a belső/felső és belső/alsó negyed egyaránt, míg 10%-a a külső alsó quadransban fordul elő. (lásd 11.kép) A különböző típusú karcinómák osztályozása a szövettani és szegmentális eredetük alapján a ductuson kívüli infiltráció fokának és a tumor-normális mirigyállomány arányának figyelembe vételével történik. A lobulusok vagy ductusok hámjából indul ki a malignus emlődaganatok 98%-a. [3;4] 11. kép (Emlőrákok elhelyezkedési gyakorisága) Ductalis karcinóma Az invazív ductális karcinóma a leggyakoribb emlőrák típus, melyben feltételezések szerint a rák a tejcsatornából indul, majd a tejcsatorna falán keresztül az emlő zsírszövetébe tör be. Ezek a leggyakrabban előforduló tumorok, leginkább a ductusok harmadrendű ágaiban alakulnak ki. Az emlőrákok 2%-a in situ ductalis karcinóma (DCIS). Különböző szerkezetű lehet, a carcinoma papilare-tól a comedocarcinoma felé lassan progrediálva, a ductusok belsejében növekszik és emiatt kedvezőbb prognózisú. 17

19 Az invasiv ductalis karcinóma az emlőrákok körülbelül 75%-át teszi ki. Különböző alcsoportok léteznek, ezeknél elsősorban a differenciatio fokát veszik figyelembe. Léteznek sajátos alcsoportok is, amelyeket különféle eltérő szövettani jellemzők alkotnak. Az emlőbimbó Paget kór és a mastitis carcinomatosa két olyan fogalom, melyeket nem szabad külön szövettani entitásnak tartani. Ezek bármilyen fajta emlődaganat terjedési formáinak megfelelnek [5;7] 12. kép (Invazív ductális karcinóma HE festéssel) Lobuláris karcinóma Az intralobuláris ductusok végződéséből indulnak ki. Az emlőrákok 1%-a in situ lobuláris karcinóma (LCIS). 90%-ban a hormonális aktivitás időszakában keletkezik előszeretettel, többgócú és kétoldali. Nincs közvetlen radiológiai képe, gyakran multicentrikus és bilaterális. Az in situ lobuláris karcinómák közül csupán 20% válik 5 éven belül invasivvá. Az emlődaganatok 5%-a infiltratív lobuláris karcinóma. Az ösztrogén receptor kb. 90%-ban pozitív, ellentétben a többi invasiv emlőrák esetében tapasztalt 55%-kal. [3] Emlőszarkóma Az emlőszarkóma csoportja a malignus emlőtumorok másik, de sokkal ritkább formája. Kiindulhatnak akár egy meglévő benignus tumor mezenhímális részéből, ilyenkor az epithelialis rész aránya csökken, majd el is tűnhet. Erre példa az úgynevezett phyllodes. A többi lényegesen ritkább előfordulású szarkóma közvetlenül az emlőmirigy kötőszövetből eredhet. [3] 18

20 5.5. Prognosztikai prediktív faktorok speciális vizsgálata A szteroidreceptor-meghatározás optimális módszere az immunhisztokémia. A szteroidhormon-receptorok: ösztrogén-,progeszteron-, valamint androgén receptor típusúak lehetnek. A herceptin (HER 2-státusz) meghatározása invasiv rákok esetében indokolt, mely részben a HER 2 fehérje overexpressziójának, részben a HER2 gén amplifikációján alapul. A proliferáció megítélésére a Ki67 proliferációs marker IH-vizsgálata a legelterjedtebb. Az osztódó tumorsejtmagok százalékos arányát kell megadni az összes tumorsejtre vonatkoztatva. [18;23] 13. kép (bal oldali képen sejtmaghoz kötötten ösztrogén receptor pozitív daganat látható, a jobb oldalon lévő képen sejtmembránhoz kötötten HER-2 pozitív elváltozást látható) 5.6. Immunhisztokémiai receptormeghatározás A daganat citológiai vagy szövettani vizsgálatának részeként számos esetben végeznek immunhisztokémiai vizsgálatokat (IHC) is a patológián. Az immunhisztokémia a daganatos sejtek molekuláris összetételéről ad információt. Így tehát pontosabb képet tudnak adni a tumorok eredetéről, s hogy a ráksejtek mennyire térnek el a normál sejtektől. Vizsgálják a daganat gyógyszeres 19

21 kezelhetőségére utaló jeleket (például hormonérzékenység) és a betegség kilátásait jelző értékeket, prognosztikai markereket. Az immunhisztokémiai vizsgálatok akkor is támpontot nyújtanak, ha nem tudjuk pontosan, hogy honnan indult ki a daganat. Az IH módszer mind a magban, mind a citológiában jelenlévő ER és PgR morfológiai kimutatására alkalmas, tehát a daganatos szövetben lévő összes funkcionáló és nem működő receptorokat is képes kimutatni. Ezért az IH módszer és a biokémiai DCC technika (ld. laboratóriumi eljárások) egyaránt kiegészítő eljárásnak tekinthetők. Ahol a feltételek adottak, mind a biokémiai, mind az IHreceptor meghatározást érdemes elvégezni. A költségmegtakarítás és a szakmai észszerűség szempontjait figyelembe véve a vizsgálatok tervezése az alábbi megoszlásban indokolt. Ha a tumor a biokémiai DCC módszerrel negatívnak bizonyul, immunhisztokémiával viszont pozitív, pozitív receptorstátuszként kell értékelni, és a betegeknél az ilyen esetekre vonatkozó kezelési protokollt kell alkalmazni. Ugyanez vonatkozik a klinikai gyógyszerek alkalmazására is. A szteroidreceptor státusz ismerete meghatározó jelentőségű az emlőrákos betegek komplex kezelésének indikálásakor. Ma rutin vizsgálatként az immunhisztokémiai hormon meghatározás a legelterjedtebb. [6;20] 5.7. Az emlőrák TNM és stádium meghatározása A betegség stádiumát a tumorméret (T), a regionális nyirokcsomó érintettség (N) és a távoli metasztázisok jelenléte/hiánya segítségével állapíthatjuk meg. [9] 20

22 T N M p T N M 8. kiadása szerinti felosztás TNM (tumor, nódus, metasztázis) ptx- elsődleges daganat nem vizsgálható pt0 Nincs elsődleges daganat ptis tumor in situ - DCIS ducalis carcinoma - LCIS lobularis carcinoma - Paget a bimbó Paget-betegsége a daganat nélkül pt1 tumor 2cm kisebb - ptmic az elsődleges daganat kisebb, mint 0,1 cm - pt1a 0,1-0,5 cm között - pt1b nagyobb, mint 0,5 cm, de kisebb, mint 1 cm - pt1c nagyobb, mint 1 cm, de kisebb, mint 2cm T2 az elsődleges daganat több mint 2 cm, de kevesebb, mint 5cm T3 az elsődleges daganat több mint 5 cm T4 az elsődleges tumor, a mellkasfalat vagy a bőrt érinti - pt4a eléri a mellkas falát, de az izmot nem - pt4b ha a daganattól függően van másik göb - pt4c mind az A mind a B jelen van - pt4d gyulladásos carcinoma (hám eredetű) Nx a nyirokcsomó nem vizsgálható N0 nincs nyirokcsomó áttét N1 Elmozdítható hónalji nyirokcsomó áttét N2a Áttétet egymáshoz vagy környező képlethez kötött hónalji nyirokcsomóban N2b Klinikailag nyilvánvaló mamma interna meletti nyirokcsomókban N3a Kulcscsont alatti nyirokcsomóban N3b Hónalj és a mamma interna melletti nyirokcsomóáttét N3c Kulcscsont feletti nyirokcsomóáttét 1. Mx nem tudjuk, hogy van-e áttét 2. M0 nincs áttét 3. M1 van áttét 21

23 Ezek alapján a klinikai stádiumok: 5.8. Az emlő daganatainak terjedése 1. Percontinuitáem (környezet felé terjedés) 2. Lymphogén 3. Haematogén 4. Neoduct képződés. Jelen esetünkben csak a lymphogén esetet ismertetem. Az emlő daganatok terjedése a regionális nyirokcsomók felé indul meg, ami függ a primer daganat helyétől, továbbá távoli helyekre is adhatnak metasztázist. Ilyen regionális nyirokcsomók az axilláris nyirokcsomók. Leggyakrabban a külső negyed daganatok adnak ide nyirok metasztázist. Az artéria mamma interna melletti nyirokcsomókba a belső negyedben lévő daganatok adnak metasztázist, de ez ritkább előfordulású. Az intramammális nyirokcsomó metasztázisok kevésbé gyakoriak. A leggyakoribb távoli metasztásisok a csontokban, a tüdőben, a májban, a bőrben és a mellékvesében fordulnak elő. 22

24 6. A kutatásom bemutatása Célkitűzésem, hogy a szakirodalomban fellelhető adatok alapján felvetett hipotéziseimet a ban a Mamma Centrumban vizsgált emlőrákos betegek kartonjai tanulmányozásával bebizonyítsam vagy megcáfoljam Hipotéziseim: hez képest a kórfában van-e változás 30 és alatti és a 60 év fölötti rosszindulatú daganat előfordulásban. 2. A rosszindulatú daganatok a bal oldali előfordulási gyakorisága jelen időszakban és igazolható-e? 3. Az irodalmi adatokhoz képest, adataink szerint eltérő-e az emlő rosszindulatú daganat negyed beli előfordulási gyakoriság eseteinkben. 4. Az 2012-hoz képesti - irodalmilag ismert - immunhisztokémiai előfordulási gyakorisághoz képest jelen anyagunkban van-e eltérés? 6.2. A kutatás eredménye Kutatásomat a MISEK Kft. diósgyőri telephely rendelőintézetében, a HUNIKO KDK által működtetett, klinikai és szűrő vizsgálatokat is végző Mamma Centrumban végeztem. A 2015/2016-os évet választottam, hogy feltételezéseimet megcáfoljam vagy bizonyítsam Kutatási eredményeim ismertetése január 1. és december 31. között páciens lett behívva szűrővizsgálatra, amiből 5670 fő jelent meg. Évre lebontva 2015-ben szűrővizsgálatra behívottak száma fő volt, amiből csupán 3057, azaz a behívott nők mindössze 25%-a jelent meg ban sem sokkal jobb a helyzet, ekkor 8852 nőből mindössze 2613 hölgy jelent meg (29%). Elszomorító az a tény, hogy mindkét 23

25 évben a nők több mint 70 százaléka egyszerűen nem volt hajlandó részt venni egy akár életmentő szűrővizsgálaton. A vizsgált betegekből összesen 212 fő került visszahívásra malignitás gyanúja miatt, és 176 esetben core biopszia karcinómát igazolta. Éves felosztása az alábbi táblázatban látható. (lásd: 1.táblázat) Év Behívott Megjelent Visszahívott táblázat Korcsoporti megoszlás alapján A 39. életévüket még be nem töltött nők közül 10 hölgynél találtak rosszindulatú elváltozást a szűrések során. A korcsoportból további 7 hölgynél jelentkezett elváltozás. A év közötti páciensekből 27 hölgynél diagnosztizálták ugyanezt. Az év között a betegek száma már 30-ra növekedett. Kimagasló érték a éves korosztálynál figyelhető meg, ahol 51 főnél, míg év között 41 hölgynél találtak rosszindulatú elváltozást. Életkort tekintve elmondható, hogy a rosszindulatú daganatos elváltozások már a 29 év alatti nőket is fenyegeti. Az előző korfákhoz képest a megjelenés eltolódott 5-10 évvel. (1.diagram) 24

26 Első tézisemre az eredménye hogy a 2012 évhez képest a vizsgált időszakban 10 esetben sikerült igazolni. Azaz a korfa elmozdulást mutat a 30 év alatti és a 60 év feletti években. Felvetem, hogy az emlőszűrést ezen adatok alapján 60 év fölötti időszakra is ki kellene terjeszteni. Korfa megoszlás diagram (Betegek korfa szerinti megoszlása) 2.Tézisem: A rosszindulatú daganatok a bal oldali előfordulási gyakorisága jelen időszakban és igazolható-e? A vizsgálaton részt vevő hölgyek eredményeiből az is kiderült, hogy összességében a jobb vagy a bal oldali emlőben fordul elő több elváltozás. (2.diagram) 25

27 Oldaliság megoszlása bal 55% jobb 45% jobb bal 2. diagram (Oldaliság megoszlása a bal és jobb emlő között) Amint az a 2. diagramon is látható, az esetek 55%-ában a daganat bal oldalon fordult elő, míg a jobb oldalon 45%-ban volt fellelhető az elváltozás. Jelen vizsgálati adatokban és a szakirodalmat összehasonlítva túlsúly igazolható, melynek okát klinikailag nem ismerjük. Harmadik tézisem: Az irodalmi adatokhoz képest, adataink szerint eltérő-e az emlő rosszindulatú daganat negyedbeli előfordulási gyakoriság eseteinkben? A jobb oldali emlőben az külső alsó lebenyben 4, belső alsó részben 6 főnél volt elváltozás. Belső felsőnél 19, amíg a külső felső negyedben 51 nőnél. Míg a bal oldali emlőben, a külső-alsó lebenyben 7, belső-alsóban pedig 4 betegnél találtak elváltozást, addig a felső-belsőben 18, továbbá a külső-felsőben 69 betegnél fedeztek fel rosszindulatú elváltozást. (3. diagram) 26

28 ELVÁLTOZÁSOK MEGOSZLÁSA A BAL EMLŐBEN K Ü L S Ő F E L S Ő K Ü L S Ő A L S Ó B E L S Ő F E L S Ő B E L S Ő A L S Ó ELVÁLTOZÁSOK MEGOSZLÁSA A JOBB EMLŐBEN K Ü L S Ő F E L S Ő K Ü L S Ő A L S Ó B E L S Ő F E L S Ő B E L S Ő A L S Ó 3. diagram (Elváltozások megoszlása a két emlőben) Összevetve a két ábrát, megközelítőleg hasonló a területi eloszlás a két emlőben. Mindkét emlőben az irodalmi adatokkal egyezően a külső felső negyedben fordult elő az emlőrák, de eseteinkben számszakilag szignifikáns elmozdulás igazolható a külső negyedbeli előfordulást tekintve. Ennek okát az irodalmi adatok tanulmányozásakor nem találtam. (lásd. 14. kép) 27

29 14. kép (A rózsaszínnel jelzett számok az irodalmi a fekete számozású a saját adatom jobb bal oldaliság jelzésével) Negyedik tézisem: A 2012-höz képesti - irodalmilag ismert - immunhisztokémiai előfordulási gyakorisághoz képest jelen anyagunkban van-e eltérés? A betegeken elvégzett immunhisztokémiai vizsgálatokat összevetettem azok St. Gallen-i beosztásával. Ebből azt a következtetést vontam le, hogy a 176 betegem közül 83 fő tartozik bele a hormon receptor pozitív HER-2 negatív halmazba, ami az esetek 41%-át fedi le. 58 fő a Luminalis B-szerű csoportba osztható, melyekben alacsony hormon-receptor-expresszió valamint magas Ki-67 jelölés tartozik. 16 beteg került a Luminális A-szerű részbe, amelyekre jellemző a hormonreceptor-expresszió és alacsony Ki nőnél lehetett megfigyelni a hormonreceptorok negativitását és a HER-2 pozitivitását. Mindössze 15 páciensnek volt tripla-negatív az eredménye, mely során mind a hormonreceptorok mind a HER-2 negatívként jelent meg festéskor. Triple-negativitásnál a rosszindulatú sejtek nem rendelkeznek ösztrogénnel, progesteronnal illetve a HER-2 növekedési faktorral. Ez a kombináció a betegek 15%-nál fordul elő. Diagnosztikai szempontból nem kedvező a beteg számára, mivel az egyik legagresszívabb fajta közé tartozik. Gyakran ad áttéteket és nagy a visszatérés kockázata. A Ki-67 fehérje szövettani meghatározása a rákos sejtek növekedésének, osztódásának mérésére alkalmas módszer. A magas értékű Ki-67 azt jelenti, hogy a sejt gyorsan osztódik, és a gyógyulási esély is rosszabb. Ez az érték 20%-nál kezdődik. 28

30 HER-2-nek fontos szerepe van a sejtek optimális növekedésének és fejlődésének szabályozásában. Ilyen sejtek találhatók az emlő tejtermeléséért és elvezetéséért felelős struktúrájában is. Immunhisztokémia során ezeket a receptorokat vizsgáljuk, hogy a sejtfelszínén mennyi fehérje receptor található. Ha HER-2 + akkor normális a fehérjék száma. HER-2 2+ lehet normális, de lehet kóros is. Ilyenkor fontos további vizsgálatokat végeznünk. HER-2 3+ biztos pozitivitást jelent. HER-2 pozitív betegek alkalmasak lehetnek a célzott biológiai kezelésre. A betegek majdnem 25%-a HER- 2 pozitív, ami legtöbb esetben rossz prognózis mivel a betegek terápiája során rosszabb válasszal jár együtt. Ezért fontos a HER-2 státuszának pontos meghatározása. Az ösztrogén és progeszteron receptorok érzékenysége fontos részét képezi a terápia során. A rákos sejteknél előfordulhat több variációban: hogy tartalmaz-e ilyen receptorokat, vagy sem, ha igen milyen arányban. A hormon pozitív daganattal rendelkező nők diagnózisa legtöbb esetben jobb, nagyobb eséllyel reagálnak a kezelésre, mint azok a nők, akikből hiányzik ez a receptor. Most pedig tekintsük az immunhisztokémiai reakciók core-biopsziában St. Gallen-i 2012 évi felosztási gyakoriságot felosztás szerint. (4. diagram) St. Gallen szerinti immunhisztokémiai megoszlás triplet negatív hormon receptor negatív HER-2 + hormon receptor pozitív HER-2 - Luminális A- szerű Luminális B- szerű betegszám diagram (St. Gallen szerinti immunhisztokémiai megoszlás) 29

31 A fenti felosztással megegyező elosztási típushoz képest 176 esetből 8 esetben eddig nem tapasztalt triplet pozitivitás igazolódott melynek genetikai vizsgálata az emlővizsgálat új irányvonala. A téziskérdésemre a válasz, hogy megjelent egy új immunhisztokémiai entitás az emlőrákok esetében. Ez az új megállapítás komoly klinikai kemoterápiás konzekvenciával jár. 30

32 7. Konklúzió Szakdolgozatom témakörével foglalkozva kiderült számomra, hogy nőtársaim nem veszik elég komolyan a szűrővizsgálatokon való részvételt. Ezt mi sem bizonyítja jobban, hogy az általam felhasznált adatok alapján az emlővizsgálatra behívott nők több mint 70%-a nem jelent meg. Az irodalmi adatok szerint kívánatos 60% helyett, ami felveti a szervezés hiányosságát, és a nők egészségmegőrző szemléletét, amit az egészségfejlesztési irodán (EFI) keretén belül javítani lehet. Az alacsony részvételi aránynak több oka lehet, egyrészről a mai 45. életévüket már betöltött nők olyan társadalomban szocializálódtak, ahol ez a témakör tabunak számít. A foglalkoztatási politika miatt a munkaidőben végzett egészségi felmérések szűrővizsgálatokra megjelenni nem tudnak. Harmadrészt a betegség várhatóbb kimenetével nincsenek tisztában, negyedrészt utazási körülmények is szerepet játszanak. Ezt próbálja kiküszöbölni az úgynevezett szűrőbuszok helyszínre (például: falu) való kijutása. Továbbá szerintem érdemes lenne a helyes önvizsgálat menetét beágyazni az oktatásba, és időben megtanítani azt az elkövetkező generációknak. A korfa elmozdulást mutat a 30 év alatti és a 60 év feletti években. Felvetem, hogy az emlőszűrést ezen adatok alapján 60 év fölötti időszakra is ki kellene terjeszteni. Láthattuk, hogy a rosszindulatú daganatos emlő elváltozások 55%-ban a bal emlőben találhatóak meg, ezen belül is az esetek 63-65%-ban a külső/felső negyedben. Ebből levonható, hogy a felső/külső rész nagyobb figyelmet igényel. Immunhisztokémiai szempontból az a konklúzió vonható le, hogy megjelent egy új korábban nem ismert úgynevezett triplet pozitív entitás, melynek komoly kemoterápiás konzekvenciája lehet. 31

33 8. Irodalomjegyzék [1] Dr. Kun Judit Gabriella: Az emlő anatómiája újabb ismeretek a laktáló emlő ultrahangos vizsgálatai alapján sanyagahoz/az_emlo_anatomiaja [2] E. L. Rosen, W. B. Eubank, D. A. Mankoff. FDG PET, PET/CT, and Breast Cancer Imaging. RadioGraphics 2007; 27:S215-S229 [3] EdiCerf Uroradiológia Nőgyógyászati És Szülészeti Radiológia Emlő Diagnosztika; Francia Oktató radiológusok Társasága és a Magyar Radiológusok Társasága, 1997 [4] Forrai Gábor-Riedl Erika: Képalkotó Diagnosztika és Intervenciós Radiológia Tankönyv Emlődiagnosztika fejezet [5] Geddes DT.: Inside the lactating breast: the latest anatomy research. J Midwifery Womens Health Nov-Dec; 52(6): [6] Hanna W, Barnes P, Berendt R, et al. Testing for her2 in breast cancer current pathology challenges faced in Canada. Curr Oncol 19: , 2012 [7] Harkányi Zoltán-Morvay Zita: UltraSzonográfia; Minerva Kiadó Kft. Budapest, 2006 [8] [9] [10] [11] [12] [13] 32

34 [14] torzsanyagahoz/az_emlo_anatomiaja [15] hologia.pdf. 16] Monoki Erzsébet : Nem tapintható emlőtumorok és őrszemnyirokcsomók izotópos jelölése; Magyar Radiológia c. folyóirat, 81. évf. 2007/5-6, oldal. [17] Országos Mammográfiás Szűrési Munkabizottság (02. verzió): A mammográfiás emlőszűrés és a korai emlőrák diagnosztikájára és terápiájára vonatkozó irányelvek gyűjteménye, Budapest, 2004 [18] Tarsoly Emil: Funkcionális anatómia; Medicina Könyvkiadó Rt. Budapest,1999 [19] Varga Lajos, Minik Károly, Papp László, Botos Ákos: Szekréciós Juvenilis emlőcarcinoma, LEGE ARTIS MEDICINE, Új Magyar Orvosi Hírmondó, Küllönlenyomat, (5-6): oldal [20] Kollai M: Az emlő felépítése és működése; SOTE Klinikai Kísérleti Kutató II. sz. Élettani Intézet, Budapest, Nővér Praxis,1998, 1 évfolyam, 2. szám, oldal. [21] Ranger NT, Lo JY, Samei E, et al. A technique optimization protocol and the potential for dose reduction in digital mammography. Med Phys 37: , 2010 [22] TNM-atlasz A rosszindulatú daganatok TNM-klasszifikációja és stádiumbeosztása. Zafír Press, 2009 [23] Williams SL, Birdsong GG, Cohen C, et al. Immunohistochemical detection of estrogen and progesterone receptor and HER2 expression in breast carcinomas: comparison of cell block and tissue block preparations. Int J Clin Exp Pathol 2: ,

35 [24] Funke M, Obenauer S, Hermann KP et al.: Soft copy versus hard copy findings in digital mammography. Radiologe. 2002; 42: [25] Dr. Lengyel, L. és Mtsai: Emlőszűrés, az emlőrák korai diagnosztikája. (Orvosképzés ) 34