Lyme szindróma. Deák Judit. Szegedi Tudományegyetem Klinikai Mikrobiológiai Diagnosztikai Intézet

Átírás

1 Borrelia burgdorferi fertőzések diagnosztikája, prognózisa, poszt- Lyme szindróma és s a klímav maváltozás Deák Judit Szegedi Tudományegyetem Klinikai Mikrobiológiai Diagnosztikai Intézet

2 Témakörök Vektorok Borrelia spp. Gazdaszervezet Transzmisszió Dg Manifesztáció Non-Hodgkin lymphoma? Reinfekció Poszt-Lyme Dg/manifesztáció Epidemiológia Th Prevenció Klímaváltozás

3 Vektorok elterjedése Stanek et al, Lancet 2012,

4 Ixodes ricinus fejlődési alakjai Lárva Nympha Stanek et al, Lancet 2012,

5 Ixodes ricinus fejlődési ciklusa

6 A kullancsok hány %-a hordoz borreliát Átlagosan 13,7 (0-49,1) Kifejlett egyedek 18,6 Nympha 10,1 Lárva < 10 Sarkkör közeli norvég háziállatok (kutya, macska) vektoraiban, 29% (PCR) Stromdahl et al: Zoonoses and Public Health, 2012

7 Taxonomia Rend Család Faj Species Betegség S Spirochaeta P Christispira I T.pallidum Syphilis R Treponema T.pertenue Frambosia O T.carateum Pinta C Spirochaetaceae T.vincentii Tonsillitis H B.recurrentis A B.duttonii E Borrelia B.hispanica Vtérő láz T B.hermsii A B.parkeri L B.burgdorferi Lyme-kór E Leptosiraceae Leptospira L.interrrogans M.Weil S L.biflexa

8 15 genotípusból 5 human pathogen Borrelia burgdorferi sensu stricto USA Borrelia burgdorferi sensu lato EU Borrelia afzelii EU Borrelia garinii EU B. bavariensis, B. spielmanii EU Borrelia valaisiana, B. lusitaniae EU

9 Európai B. burgdorferi sensu lato genospeciesek fertőzési ciklusai Stanek et al, Lancet 2012,

10 Borrelia spp.-ek elterjedtsége között k Európában European Food Safety Authority, EFSA Journal 2010; 8(9):1723

11 Borreliák gazdái Vadon élő állatok: szarvas, rágcsálók Háziállatok: ló, kutya, bárány szarvasmarha egér

12 Borrelia burgdorferi okozta megbetegedések Erythema migrans 89 % Arthritis 5 % Neurológiai fertőzések 3 % Borrelia lymphocytoma 2 % Acrodermatitis chr atrophicans 1 % Cardiális fertőzések <1 %

13 B.b. szaporodása a bőrben E(C)M Másodlagos gyűrűszerű bőrreakciók Kullancscsípés Inkubáci ció: : nap Inkubáci ció: : héth Inkubáci ció: : hóh Disseminatio a vérrel Meningitis Carditis Váz-, izomr. Szem abnorm. Transmissio Lyme kór lefolyása ACA Reziduális kórokozók (?) védett helyeken Inkubáció: 6 hó - 30 év Intermittaló chr. arthritis Chr. encephalopathia, polyneuropathia v. leukoencephalitis Chr. cardiomyopathia

14 Borrelia burgdorferi Traveling incognito? Miért ilyen sikeres kórokozó? Adhézió vektorhoz, gazdához Elhárító folyamatok tökéletesítése Suppressor proteinek Maszk - gazdaszervezetben komplement rendszere ellen Quorum sensing - LuxS MetK, Pfs enzimek - (mechanizmis, mellyel más baktériumok jelenlétét monitorozza környezetében, és válaszol ) Fikrig E Mikrobes and Infections, Hovius JWR, J Invest Dermatol, ,

15 Laboratóriumi diagnosztikai lehetőségek Tenyésztés EIA IHA Sötétlátóteres mikroszkóp IIF Immundot PCR Wblot/Line blot

16 C6 EIA érzékenysége Jernberg et al: C6 peptide ELISA / Sweden, Eur J Clin Microbiol 2006: Összehasonlító vizsgálatok Immunetics Quick ELISA C6 Virotech Borrelia / Genzyme Liaison Borrelia (DiaSorin Jól korreláltak a klinikai manifesztációk mindegyikében C6 esetében EBV keresztreakciós álpozitivitás alacsonyabb volt.

17 Borrelia burgdorferi sensu latospecifikus IgM és IgG (western blot) 1. csík: Negatív kontroll, 2. csík Pozitív kontroll, 3. csík T.I natív vér Mareczky Zs; Domján K; Kocsis L; Deák J: Acrodermatitis chronica atrophicans korai felismerése Bőrgyógy Venerol Szle 83:

18 PCR Korai dg., a szerológiai markerek megjelenése előtt Új aktív fertőzés konfirmációja (korábbi, szeropoz.) Konfirmáció Atípusos EM Neuroborreliosis (korai késői) Lyme arthritis Legkülönbözőbb minták alkalmassága Synovialis folyadék Szövet Liquor Vér

19 Erythema migrans Terjedő vörös, kékes-vörös folt, (átmérő: 5 cm) A folt centrális része lehet feltisztult A külső (haladó) kör megkülönböztethető, tipikusan intenzív Stanek et al, Lancet 2012,

20 Az erythema migrans szerológiai diagnózisa A kezeletlen esetek 40-60%-ában borrelia specifikus IgM és/vagy IgG van jelen Szignifikáns titer emelkedés mutatható ki a 3. és 6. héten levett vérmintákban Szignifikáns titer csökkenés mutatható ki az antibiotikum kezelés után 3 hónappal Korán n megkezdett antibiotikum kezelés s után n hiányozhat az antitest válaszv A szerológiai dg alátámasztja a klinikai dg-t de nélkülözhető Atípusos tünetek esetén: akut és rekonvaleszcens savó

21 Cardiális infekció Acut kezdet, atrioventricularis (I III) vezetés Ritmuszavarok, myocarditis v. pericarditis Alternatív lehetőségek kizárása DG: Szignifikáns borrélia specifikus IgG antitest szint emelkedés, vagy csökkenés demonstrálandó páros vérmintában Szerológiai teszt rendszerint pozitív, ha negative és erős a klinikai gyanú, convalescens minta vétele javasolt (2 6 héttel később) III-as típusú atrioventricularis blokk. Ritka komplikáci ció kardiális borrelia infectióban ban. Nau et al, Deutsches Arzteblatt,

22 Lyme arthritis Recurrens v. perzisztáló izületi elváltozás Duzzanat egy v. több nagyizületnél Alternatíve lehetőségek kizárása DG: Acut Lyme arthritisben szignifikáns titer emelkedés: 3-6. hét között, v. spec. IgG magas titerben Krónikus Lyme arthritisben specifikus IgG magas titerben Synoviális folyadékból PCR megkísérelhető Nau et al, Deutsches Arzteblatt,

23 Borrelia lymphocytoma Dr.Khalil Al-Yousifi - Kuwait Fájdalmatlan kékes-vöröses nodula v. plaque, rendszerint a fülön Lobos fül helix, mamilla v. scrotum Gyakrabban fordul elő gyermekek fülén, mint felnőttekén

24 A borrelia lymphocytoma (BL) vagy lymphadenosis benigna cutis szerológiai diagnózisa Szignifikáns titer emelkedés mutatható ki a 3. és 6. héten levett vérmintákban Szignifikáns titer csökkenés mutatható ki az antibiotikum kezelés után 3 hónappal Ha negatív a teszt konvaleszcens (2 6 hét) mintából ELISA

25 Erythema chronica atrophicans Hosszan fennálló vörös, v. kékes-vörös folt az extensor végtag felszíneken Tömött tapintatú duzzanat Idővel atrophiássá válik Induratio és fibroid csomók csontos Prominenciákig DG: Magas titerben borrelia specifikus IgG kimutatása Stanek et al, Lancet 2012,

26 Borrelia fertőzés és non-hodgkin lymphoma rizikó Korábban kapcsolat írtak le Chlamydia psittaci, HCV, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori és non-hodgkin lymphoma (NHL) között A borrelia fertőzést követő krónikus bőrelváltozások, atrophiát követő lymphocytás beszűrődés, az ACA a gyomor MALT lymphomájára anlóg elvált. Nodalis B sejtes lymphomából B.burgdorferi specifikus DNS-t mutattak ki. A szerzők 3055 NHL és 3187 kontroll esetet vizsgáltak. A NHL borrelia infekció v. B.b.-spec antitest jelenléte esetén nem (OD 1.3), de a Mantle sejt lymphoma esetén az OD 3.6 ( ) volt. Schöllkopf et al, Primer cutan B sejtes lymphoma 12/22 (55%) Jelic et al.1999 Marginal zone lymphomas and B.b. (15 közleményre hivatkozik) Ferreri et al 2013 Schöllkopf et al, Blood (12) Jelic et al. Hematol Oncol Ferreri et al: Seminars in Cancer Biol

27 Lyme kór k r manifesztáci ciói i a központi idegrendszerben a Faciális paresis b Pleocytosis c Borrelia vasculitis d intrathecalis antitest képződés Nau et al, Deutsches Arzteblatt,

28 Lyme neuroborreliosis (LNB) Korai LNB <6 hó Kp-i és perifériás idegrendszer, vmint gvelő (Bannwarth syndrome) Késői LNB >6 hó Kp-i és perifériás idegrendszer

29 Korai neuroborreliozis szerológiai diagnosztikája Szignifikáns titer emelkedés mutatható ki a 3-6 hét között, de a megbetegedés kezdetén hiányozhat is a natív vérmintákból A liquor mintában korábban kimutathatóak a specifikus antitestek, mint a szérumban Az intrathecalis antitest képződés kimutatása alapvető fontosságú

30 Krónikus neuroborreliozis szerológiai diagnosztikája Az intrathecalis antitest képződés kimutatása alapvető fontosságú egyidejűleg a liquor és szérum mintákban Specifikus IgG kimutatása a szérumban

31 Reinfekció (?) Relatíve gyakran előfordul endemiás területen: május, június, augusztus Dokumentált kullancscsípés több Nincs előtörténetük késői Lyme betegségről (arthritis) Rekurrenciák: június, július, augusztus Ismételt infekciók triggerelik az immunológiai válaszokat Therápia: hasonló antibiotikumokkal, m. az első epizódnál Jares et al, Tick and tick-borne diseases, 2013

32 Poszt-Lyme szindróma Ha standard LNB kezelés után a fáradtság, paraesthesia, alvási nehézségek, kognitív zavarok, fejfájás, arthralgia, myalgia tovább tartanak, mint 6 hónap, PLDS-ről beszélünk (poszt-lyme-betegség szindróma) beszélünk Prolongált antibiotikum kezelés nem volt hatékony Iv. Ceftriaxon kezelés közepesen hatékony, a pácienssel körültekintő diszkusszió Mygland et al 2010 Eur J Neurol

33 Laboratóriumi diagnózis Klinikai diagnózis Laboratóriumi diagnózis Kiegészítő vizsgálatok EM Tenyésztés BL Borrelia specifikus IgM/IgG Hisztológia Tenyésztés, PCR ACA Borrelia specifikus IgG Hisztológia Tenyésztés, PCR Korai neuroborreliosis Krónikus neuroborreliosis Lymphocytás pleocytosis Intrathecalis specifikus antitest Ly. pleocytosis Intrathecalis specifikus antitest Spec. szérum IgG Intrathecalis total IgM/G Spec. oligoclon. sáv a liquorban Tenyésztés, PCR Specifikus oligoclonális sáv a liquorban PCR Lyme arthritis Magas, specifikus szérum IgG Tenyésztés, PCR Lyme carditis Szignifikáns IgG titer változás Tenyésztés, PCR

34 Epidemiológia / USA /

35 Európai epidemiológiai adatok Svédország 69 / Németország 111 / Szlovénia / Szlovénia /

36 Annual Lyme disease incidence rate per rate in Hungary Trájer A et al: Association between incidence of Lyme disease and spring-early summer season temperature changes in Hungary Ann Agric Environ Med (2)

37 Erythema migrans th / % Treatment of Lyme disease (Ziska et al, Infection Lyme disease th (posterythema migrans / % Chr. Lyme disease th / % Amoxicillin 86 Ceftriaxone IV. 81 Ceftriaxone IV. 79 Doxycycline 82 Amoxicillin 72 Amoxicillin 61 Azithromycin 28 Doxycycline 65 Doxycycline 60 Cefuroxime 24 Clarithromycin 43 Azithromycin 46 Clarithromycin 24 Azithromycin 41 Clarithromycin 43 Cefixime 18 Cefuroxime 38 Cefotaxim IV. 34 Tetracycline 16 Cefotaxim IV. 32 Cefuroxime 30 Ceftriaxone IV. 14 Cefixime 24 Cefixime 25 Minocycline 11 Penicillin 14 Others <20 Cefotaxim IV. 8 Others <10 Combination th: Y 42

38 Prevenció I. (kertek, kempingek, piknik helyek, endemiás területek) Ne etessünk madarat, nyulat, rágcsálót, szarvast, lovat Lombozatot ritkítsuk, rothadó leveleket távolítsuk el Füvet sűrűn nyírjuk rövidre Pesticidek használata (?)

39 Prevenció II. Szintetikus pyrethroidok szarvas, őz Táplálás szisztémás acaricidekkel avermectin Anti-kitin növekedés regulálók benzoylphenylurea derivátumok Pathogen gombák Metarhizium anisopliae Rovarriasztók N,N-diethyl-toluamide (DEET) Szintetikus pyrethroidok (permethrinimpregnált ruházat: erdészeti dolgozók, katonák)

40 Prevenció III. Vakcináció USA kutyák oltása, inaktivált teljes sejt polymer alapú vakcina USA Human vakcina, OspA vakcina (LYMErix, Smithkline Beecham Európa nincs még vakcina - a B. burgdorferi spp mellett további genospeciesek is előfordulnak

41 Klímaváltozás Vektorok / Cseh Köztársaság között 700 m-ig Utóbbi 10 évben 1300 m-ig Svájc és között magassági grádiens szerinti becslés: növekedés Globális felmelegedés hatása összetett: kórokozó vektor gazda ember/állat Mannelli et al: Ecology of B. burgdorferi sensu lato in Europe: FEMS Microbiol Rev

42 Ixodes ricinus populáció expanziója és feltételezett következményei a gazda-asszociált genetikai struktúrával

43 The Tyrolean Iceman,, a 5,300-year year-old Copper age individual, was discovered in 1991 The Iceman probably had brown eyes, belonged to blood group O and was lactose intolerant. His genetic predisposition shows an increased risk for coronary heart disease and may have contributed to the development of previously reported vascular calcifications. Sequences corresponding to ~60% of the genome of Borrelia burgdorferi are indicative of the earliest human case of infection with the pathogen for Lyme borreliosis. Keller A et al: The Tyrolean Iceman Nature Communications 3, 201. Article number: 698