Az agyi véráramlás szabályozása, a liquor cerebrospinális, az agy barrierrendszerei március 25. Dr. Domoki Ferenc

Átírás

1 Az agyi véráramlás szabályozása, a liquor cerebrospinális, az agy barrierrendszerei március 25. Dr. Domoki Ferenc

2 Az agyi véráramlás funkciói Az idegi funkcióhoz szükséges anyagcsere igények kielégítése Az agy-gerincvelői folyadék, a liquor cerebrospinalis képződésének és felszívódásának biztosítása Az agy által termelt hormonok ill. az agyi működést befolyásoló/szabályozó anyagok transzportja

3 Az agyi véráramlás (CBF): 750 ml/min, nyugalmi PTF 14-15%-a!

4 Az agyi véráramlást meghatározó tényezők Intrakraniális nyomás Az agyi arteriolák dilatációja/ konstrikciója által meghatározott agyi vaszkuláris ellenállás AGY Artériás nyomás Vér viszkozitás Vénás nyomás A fiziológiás szabályozás az arteriolák tágasságának a szabályozásán keresztül valósul meg!

5 Az agyi artériás rendszer 4 ellátó artéria agyalapi anasztomózisok

6 Az agyi vénás rendszer Vénás szinuszok a dura mater kettőzetében: átmérőjük nem függ a nyomástól az agyi vénákban nincsenek billentyűk

7 Az agyi rezisztenciaerek funkcionális jellegzetességei Pia arteriolák extrinsic beidegzése: 1. sympathicus, 2. parasympathicus, és 3. trigeminális érző. Denerváció nem növeli az agyi áramlást (nincs vazokonstriktor tónus) Az intraparenchymális arteriolák a rajtuk végződő idegsejtek és gliasejtek nyúlványaival kialakítják az ún. neurovaszkuláris egységet. Hamel E, J Appl Physiol 100: , 2006

8 Az agyi véráramlás szabályozása ~ 750 ml/perc a jelentős autoregulációs kapacitás miatt a perfúziós nyomástól tág határok között független, relatíve stabil érték Szisztémás hatások: 1.hiperkapnia, 2. hipoxia, 3. hipoglikémia vazodilatációt okoz, és fokozzák a teljes agyi véráramlást A véráramlás pillanatnyi megoszlása az egyes területek között azonban igen változékony, és a neuronális aktivitástól függ Éber emberben is vizsgálható pozitron emissziós tomográfia (PET) és funkcionális MRI (fmri) segítségével.

9 Agyi glükózanyagcsere PET térképek különböző feladatok teljesítése közben

10 véráramlási PET térkép a jobb látótérfél ingerlésekor, emberben

11 Idegi aktivitás és hemodinamikai (BOLD) változások egyidejű regisztrálása agykéregben BOLD: blood oxygen-level dependent signal LFP: local field potential (~szinaptikus aktivitás) MUA, SDF: multiunit activity, spike density function (~ tüzelési aktivitás) 2003 by Society for Neuroscience Logothetis N K J. Neurosci. 2003;23:

12 Véráramlás-anyagcsere csatolás első megsejtői Roy és Sherrington (1890) A neuronális aktivitás helyi növekedése, a metabolikus aktivitás, és azzal kapcsolatban az arteriolák dilatációján keresztül a véráramlás HELYI növekedéséhez vezet ez lényegében aktív funkcionális hiperémia, a mechanizmust pedig véráramlás-anyagcsere csatolásnak nevezzük (flow-metabolism coupling) a legfontosabb fiziológiás szabályzómechanizmus! A kognitív idegtudományokban is óriási jelentőségű!

13 Dorsomedial Prefrontal Cortex Mediates Rapid Evaluations Predicting the Outcome of Romantic Interactions Design and behavioral results by Society for Neuroscience Cooper J C et al. J. Neurosci. 2012;32:

14 Neural predictors of subsequent decision compared with areas mediating judgments of physical attractiveness. Paracingulate cortex (circled) is the only activated region that significantly independently correlates with subsequent decision in a multiple regression.. Cooper J C et al. J. Neurosci. 2012;32: by Society for Neuroscience

15 Az anyagcsere-véráramlás csatolás mechanizmusa Gyors ~3-5 másodpercen belül hipoxia, hiperkapnia, hipoglikémia NEM alakul ki lokálisan a csatolás során (sőt az áramlás növekedés nagyobb mint az oxigénfogyasztás növekedése) A serkentő glutamáterg szinapszisok aktivációjához kötött A neurovaszkuláris egység tagjainak specifikus funkciója hozza létre Az asztrociták szerepe kitüntetett lehet

16 Az asztrocita közvetítheti a szinaptikus aktivációt az arteriola felé! arteriola

17 Asztrocita Ca 2+ szignál a primer szomatoszenzoros kéregben (egér whisker barrel) Wang X et al. Methods Mol Biol 489:93-109, 2009.

18 A szinaptikus aktiváció az asztrocitában intracelluláris tovaterjedő Ca 2+ szignált alakít ki

19 A Ca 2+ szignál hatására a perivaszkuláris gliavégtalp vazoaktív anyagokat szabadít fel (K +, PGE 2, EETs),

20 Az agyi véráramlás szabályozása METABOLIKUS AUTOREGULÁCIÓ CBF LOKÁLIS! CBF (alacsony) (magas) Idegi aktivitás KÉMIAI Perfúziós nyomás NEUROGÉN CBF CO 2 CBF (alkalosis) agyi ECF pco2 (acidosis) szimpatikus ingerlés

21 A vér-agy gát felfedezése Paul Ehrlich és Edwin Goldman (1913) Paul Ehrlich ( ) Edwin Goldmann ( ) A festék a vérből nem jut be az agyba, ill. az agyból a vérbe : gát, a festék a kapilláris endotélsejtek között akad el

22 Az agyi kapilláris szerkezete Rétegei: 1. Endotélium 2. Bazális membrán (pericita) 3. Asztrogliavégtalpak 100 cm 2 /g felszín, az endotélsejtek agy térfogatának mintegy 0.1%-át adják, az átlagos interkapilláris távolság 40mm

23 Az vér-agy gát molekuláris struktúrája P. Ballabh et al. / Neurobiology of Disease 16 (2004) 1 13 Az alacsony paracelluláris permeabilitást a tight junction -ben az érintkező membránok struktúrfehérjéi (klaudinek, okkludin) között létrejövő homodimerizáció alakítja ki. A vér-agy gátban a kapcsolat olyan szoros, hogy a vízpermebilitás is igen kicsi.

24 Az agyi energiametabolizmus Glükóz + 6 O 2 6 CO H 2 O Alapja a glükóz aerob oxidációja CMRO 2 (az oxigén cerebrális metabolikus rátája): ~50ml/perc, a nyugalmi O 2 fogyasztás 20%-a A keringéssel oda kell naponta szállítani: ~72 liter oxigént, ~100g glükózt, ugyanakkor el kell szállítani ~72 liter szén-dioxidot, ~50 ml metabolikus vizet és ~1500 kj hőt

25 Az agyi metabolizmus egyéb igényei Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele Vitaminok, nyomelemek A vérplazmában található endo- vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása

26 Transzport a vér-agy gáton keresztül meghatározó mértékben transzcelluláris egyszerű diffúzió: gázok, zsíroldékony molekulák (zsírsavak, vitaminok, etanol), kevés víz facilitált diffúzió: glükóz, aminosavak, ketontestek primer/szekunder aktív transzport: ionok, K + szekréció, glutamin-szekréció endocitózis, transzcitózis: vas, peptidek

27 Példa endocitózisra: vastranszport VÉR AGY

28 Az agyi metabolizmus egyéb igényei Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása: GLUTAMINSZEKRÉCIÓ Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele Vitaminok, nyomelemek A vérplazmában található endo- vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása

29 A vér-agy gáton keresztül jelentős a glutamát/glutamin transzport, mely alapvető szerepet játszik az agyi ammóniaháztartás biztosításában (a glutamátfelvétel ~8g/nap, a glutaminleadás ~12 g/nap) vese agy

30 Az agyi metabolizmus egyéb igényei Fehérjeszintézishez szükséges aminosavak felvétele A lebomló aminosavakból származó nitrogén (ammónia) leadása: glutaminszekréció Membránalkotó esszenciális (többszörösen telítetlen) zsírsavak felvétele Vitaminok, nyomelemek A vérplazmában található endo- vagy exogén, az idegi működést potenciálisan károsító anyagok bejutásának megakadályozása

31 Endoteliális enzim és transzportbarrier: a vér-agy gát másik aspektusa Számos molekula azért nem képes átjutni az endotélsejten, mert a (1) luminális membránban elhelyezkedő enzimek lebontják, vagy (2) multispecifikus aktív transzporterek (ABC szupercsalád) az endotélsejtbe jutott anyagot a vérbe visszapumpálják. A gát jelentősen megnehezíti gyógyszerek bejuttatását a központi idegrendszerbe A legfontosabb ilyen pumpák a P-glikoprotein (multidrug resistant protein MDR1), az MDR-related protein (MRP2) és az organikus aniontranszporter protein 2 (OATP2)

32 Multispecifikus transzporterek a vér-agy gátban AGY VÉR Hagenbuch, B. et al. News Physiol Sci 17: ; doi: /nips Copyright 2002 American Physiological Society

33 Az agyi vérátáramlás funkciója A funkcióhoz szükséges anyagcsere igények kielégítése Az agy-gerincvelői folyadék, a liquor cerebrospinalis képződésének és felszívódásának biztosítása Az agy által termelt ill. az agyi működést szabályozó hormonok transzportja

34 A liquor cerebrospinalis (cerebrospinális folyadék, CSF) A legnagyobb transzcelluláris folyadéktér ( ml) összetétele: izotóniás, fehérjementes plazmához hasonló összetételű, NaCl koncentrációja magasabb, K + koncentrációja alacsonyabb a plazmánál. napi termelődése ml/nap, 80-90% a plexus choroideusokbanban termelődik, aktív szekrécióval Az agyi interstitiumban nyirokerek nincsenek, az interstitiumba kerülő folyadék (metabolikus víz + csekély filtrátum) a CSF felé vezetődik el

35

36 CSF képződés: elektrolit transzport a plexus choroideus epitheliumban Bazolateralisan: Cl - felvétel (anion exchanger 2 (AE2), Na + és HCO 3- felvétel (neutrális Na + /HCO - 3 kotranszporter (NBCn2), némi HCO - 3 helyileg keletkezik CO 2 ból szénsavanhidrázzal Luminalisan: Na + export: Na + /K + ATPáz, HCO 3- export elektrogén Na + /HCO 3- kotranszporter (NBCe2), Cl - export K + /Cl - kotranszporter (KCC4), a víz mind transzcellulárisan mind paracellulárisan követi az ionokat

37 A CSF szerves összetevői Gyakorlatilag proteinmentes <0.35 g/l Gyakorlatilag fehérvérsejt mentes <5 fvs/ml Glükóz cc ~ a plazmaszint 2/3-a

38 A CSF felszívódása Passzív CSF-nyomás függő

39 Az agy folyadék-háztartása Artériás vér vér-liquor gát vér-agy gát filtrátum CSF nyirok Metabolikus víz Vénás vér

40 A Monroe-Kelly elv A zárt koponyaüreg térfogata adott, így a benne helyet foglaló 3 folyadékkompartment összege is változatlan: agyi ICF + ECF 1400 ml, CSF (cerebrospinális folyadék): 140 ml, CBV (cerebral blood volume): 75 ml bármelyik kóros növekedése a másik kettő rovására, és az intrakraniális nyomás (ICP) emelkedése mellett jöhet csak létre

41 Az agyi véráramlás funkciói Az idegi funkcióhoz szükséges anyagcsere igények kielégítése Az agy-gerincvelői folyadék, a liquor cerebrospinalis képződésének és felszívódásának biztosítása Az agy által termelt hormonok ill. az agyi működést befolyásoló/szabályozó anyagok transzportja

42 Kívül a vér-agy gáton: cirkumventrikuláris szervek (6) Hormontermelés, szenzoros funkció EM EM: eminentia mediana corpus pineale/ tobozmirigy Hormontermelés plexus choroideus Liquor cerebrospinalis szekréciója