A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) Kristályos inzulin polarizációs fényben. Tápanyagforgalom hormonális szabályozása

Átírás

1 A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) Kristályos inzulin polarizációs fényben Sántha Péter Tápanyagforgalom hormonális szabályozása A szabályozás kihívásai : Periódikus tápanyagfelvétel - folyamatos tápanyag felhasználás A felvett és a felhasznált tápanyag mennyiség között különbség lehet Tápanyagok szerv- és sejtspecifikus felvétele, anyagcseréje és tárolása A szervezet stratégiái: Csak néhány anyag szolgál alapvető energiaforrásként- transzport tápanyag [(glükóz (Glu), zsírsavak (FFA-Free Fatty Acid), aminosavak (AA), ketontestek] Energiaraktárak felhalmozása és lebontása (zsír, glikogén, struktúrfehérjék) Endogén tápanyagok szintézise: FFA ketontestek; aminosav glükóz A tápanyagok felvételét, felhasználását és tárolását endokrin és neurális mechanizmusok szabályozzák 1

2 Béltraktus: Tápanyag felszívódás Vázizomrostok: fehérje szintézis/lebontás glikogén szintézis/lebontás tejsav termelés Lac Ket. FFA Glu AA (VLDL, CM) Zsírsejtek: trigliceridek szintézise/lebontása zsírsav szintézis Glu Ket. AA Lac Glic. FFA AA Zsírok (CM) Glu Máj: glikogén szintézis/lebontás glükoneogenezis (AA, laktát, glicerát) zsírsavszintézis/lebontás ketogenezis (acetyl- CoA > ketontest) lipoprotein szintézis (VLDL) fehérjeszintézis/lebontás Glu Lac Agy: glükózfüggés (ketontestek) Vörösvértest: glükózfüggés tejsav termelés A tápanyagforgalom fázisai Abszorptív fázis (posztprandiális fázis: étkezések után kb. 2,5 óráig) Interdigesztív (posztabszorptív) fázis Különleges állapotok: fokozott fizikai terhelés (munka); éhezés; betegségek A tápanyagforgalom szabályozó tényezői: Hormonális szabályozás: direkt hatások: inzulin, glukagon, adrenalin, növekedési hormon glükokortikoidok Permisszív hatás: pajzsmirigy h. (T3/T4) Neurális szabályozás: vegetatív idegrendszer (Sy/Psy) motoros idegek szenzoros idegek (?) hypothalamusz (éhség/jóllakottság) 2

3 Az endokrin pancreas J. v. Mering, O. Minkowsky (1889) - pancreas irtás - experimentális diabetes mellitus A pancreas funkcionális morfológiája: A hormontermelő sejtek: Langerhans szigetek (Paul Langerhans; 1869) kb. 1 millió sziget, a szerv össztömegének 2%-a Sejttípusok: α sejtek: glukagon (10%, sziget periféria) β sejtek: inzulin (80% centralis) (amylin) δ sejtek: somatostatin (5-10%, diffúz) F (PP) sejtek: pankreatikus polypeptid Langerhans szigeteken belül a sejtek közötti kommunikáció : parakrin-kommunikáció, direkt elektromos kapcsolat (gap junction) GABA GAD (glutamát dekarboxiláz) aktivitás a szigetsejtekben (anti GAD antitest autoimmun folyamatra utal) vérellátás: artériás vér: nagyvérkör - vénás elfolyás: v. portae (máj!) beidegzés: szimpatikus, paraszimpatikus (n. X.) és szenzoros idegek A Langerhans szigetek mikroszkópos struktúrája 3

4 Unique Arrangement of α- and β-cells in Human Islets of Langerhans (Bosco et al. Diabetes, 2010.) α-cells/ß-cells Charles Best, Frederic Banting és a kutya, Toronto, 1920 körül (Barron: ductus pancreaticus lekötés az endokrin pancreas megmarad!) 4

5 Inzulin: fehérje hormon (51 AA) inzulin-igf család (Banting és Macleod, NP 1923; Best, Collip; Struktúra: Sanger NP 1958) szintézis/szekréció: preproinzulin(-szignál peptid) proinzulin (-C-peptid) inzulin citoplazmatikus granulomok (tárolás- Zn 2+ komplex ) kalcium-függő szekréció A lánc (21 aa.) B lánc (30 aa.) C-peptid (31 AA) jelentősége: az endogén inzulin termelés igazolása, a máj nem extrahálja (nincs first pass effektus) jobban tükrözi a β-sejt szekréciót mint a se. inzulin Richter Gedeon ( ) Állati szervek feldolgozása a Richter Gedeon Vegyészeti Gyárban, az inzulin előállítása során (1926 körül) Inzulin (1926-tól) Glanduitrin - oxytocin Vemhes kanca vizelet oestron készítmény, stb. 5

6 Inzulin IGF hormoncsalád Az inzulin szekréció mechamizmusa I. Inzulin - glukagon (funkcionális antagonizmus) A glükóz koncentráció szinten tartása a fiziológiás tartományon belül euglycaemia agy küszöb veseküszöb Szekréció relatív mértéke Szekréciós küszöb: ~4,6 mmol/l mm Plazma glükóz koncentráció 6

7 Az inzulinszekréció szabályozása Metabolitok: Glükóz (arginin, lizin, leucin, alanin, fruktóz, zsírsavak, ketontestek) Parakrin faktorok: glukagon fokozza a felszabadulást szomatosztatin (és a pankreatikus polypeptid) gátolja Inkretin hatás: (per os adott glükóz jobban fokozza az inzulin elválasztást mint az intravénásan adott) gasztrointesztinális hormonok közvetítik Gastric Inhibitory Peptide (GIP)= Glucose-dependent Insulinotrop Peptide Glucagon-Like Peptide (GLP-1), Cholecystokinin - DPP-4 (dipeptidil peptidáz)gátlók: orális antidiabetikumok egyik típusa Neurotranszmitterek:Acetilkolin - fokozás; n. X. Noradrenalin: direkt gátlás (α 2 receptorok); indirekt fokozás (α-sejtek β rec.) Sy aktivitás szerepe a fizikai munka során Neuropeptidek: Gastrin-releasing peptid (GRP), Galanin, CGRP(?) Az inzulin szekréciós válasz fázisai a táplálékfelvétel során: kefalikus fázis: neurális szabályozás (n. X.): antecipátoros hatás intesztinális fázis: inkretin hatás (GIT hormonok - GIP stb.) pankreatikus fázis: emelkedett plazma glükóz (és más metabolit) szint direkt hatása Az első két fázis szerepe az alimentáris hyperglikaemia (táplálék felvételt/felszívódást követő glükóz szint kiugrás) csökkentése Gastrectomia dumping szindróma veszélye (korai késői) 7

8 Az inzulin szekréció mechamizmusa II. a glükóz-szenzor mechanizmus Plazma glükóz Intracelluláris glükóz (GLUT2) glükokináz ATP szintézis K+ ATP csatorna zárása a β-sejt depolarizációja feszültségfüggő Ca 2+ csatornák aktiválása a szekretoros granulumok (inzulin) exocitózisa + a hyperglikémia fokozza az inzulin szintézisét is Az ATP függő K + csatorna (K + ATP ; K ir6.2 ): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer: szulfonilurea - szekretogóg) K ATP csatornát 4 db Kir6 fehérje alegységből és 4 db SUR1 (szulfonylurea receptor) alegységből álló oktamer építi fel Egyéb funkciók: kemoreceptorok, cardiomiociták, (agyi) keringés 8

9 Az inzulin szekréció finomhangolása a ß-sejtekre ható szabályozó folyamatok integrálásának a következménye EPAC: exchange factor directly activated by camp FIGURE 2. Simplified model outlining potential cellular mechanisms of ß-cell adaptation to insulin resistance. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes Steven E. Kahn, Rebecca L. Hull and Kristina M. Utzschneider Nature 444, (14 December 2006) A bifázisos szekréciós válasz a ß sejtek akut stimulációjára A napi inzulin elválasztás kb NE AIR G = Acute Insulin Response (a maximális inzulin szekréció) Lehetséges jelentőssége: ß-sejt stressz, kimerülés első következménye az 1. fázis csökkenése/kiesése 9

10 Az inzulin receptor és az intracelluláris szignalizáció: Heterotetramer transzmembrán molekula (2α-2β alegységek) tirozin-kináz aktivitás a receptor autoaktivációját (Tyr-foszforilálást az inzulin kötése váltja ki)- szerteágazó szignalizáció (ld. biokémia) Az inzulin hatásai azonnali hatások: késői hatások: a sejtmembrán glükóz permeabilitásának fokozódása, inzulin-érzékeny enzimek aktiválódása (gátlása) a fehérjeszintézis szabályozása (genom szintű hatás) 1. A sejtek glükózfelvételének fokozása: glükóztranszporterek (facilitált diffúzió) transzlokációja; inzulin érzékeny a GLUT-4 glükóztranszporter GLUT molekulacsalád GLUT-1: agy, retina, here, VVT, (zsírsejt- house keeping ) GLUT-2: pancreas β-sejtek, hepatocya, VVT (kis affinitású) GLUT-3: neuron, placenta (chorion), enterocyta (bazolaterális) GLUT-4: váz-/szívizom rostok, zsírsejtek GLUT-5 (fruktóz) : enterocyta (apikális), agy, spermium Inzulin független glükózfelvétel: neuronok, VVT, hepatocyta, pancreas β-sejtek, vesetubulus hám (GSLT) 10

11 A glükóz permeabilitás szabályozása GLUT4 transzlokáció Inzulin kötés indukálta transzlokáció Izomsejtek: a GLUT4 a munkavégzés hatására is transzlokálódik! GLUT4-GFP Inzulin hatások - enzim aktivitás szabályozása: máj: zsírszövet: izom: glikogén szintézis fokozása (glükokináz, glikogénszintáz) az alimentaris hyperglikémia megakadályozása triglicerid szintézis (zsírsavak/glicerin triglicerid, VLDL) fehérje szintézis (pl. plazma fehérjék) katabolikus folyamatok gátlása (glükoneogenezis, ketogenezis) glükóz felvétel (foszfoglicerát) lipoprotein lipáz lipid lebontás gátlása (hormon-szenzitív lipáz ) glükóz felvétel és felhasználás/glikogénszintézis aminosav felvétel nő, izomfehérjék lebontásának gátlása de: izomaktivitás önmagában is fokozza a glükóz felvételt Általában az ic. camp csökkentése a foszfodiészteráz aktiválásával az antagonista hatású (katabolikus) hormonok hatását gátolja 11

12 Hosszútávú hatások: Fokozott glükóz felhasználás (glükolízis, glikogén szintézis, FFA/TG szintézis) Fokozott zsírsav (FFA) felhasználás/eliminálás: lipoprotein-lipáz (CM,VLDL - FFA); antiketogén hatás (dirket máj; indirekt zsír) GLUT4 expresszió fenntartása a zsírejtekben Egyéb hatások: csökkenti a glukagon felszabadulást Éhség érzet gátlása, jóllakottság kiváltása: anorexigén (hypothalamus) Növekedés, testi fejlődés (gyermekkori diabétesz problémája) Az Ic/Ec K + megoszlás befolyásolása: inzulin hatás alatt az Ec K+ egy része belép a sejtekbe - hipokalémia veszélye akut inzulin adás esetén! A B-sejtek inzulin termelő képességének és a perifériás szövetek inzulin érzékenységének klinikai vizsgálata: OGTT: Orális Glükóz Tolerancia Teszt károsodott glükóz tolerancia manifesztálódott diabetes mellitus: Tip. I. (inzulin hiányos/függő) Tip. II. ( időskori ) Hiperglikémia, Glükózúria (>10 mm) -mézédes húgyár- Ketonaemia, ketacidózis (Typ. I.) Hiperozmózis, dehidráció Krónikus szövődmények Túlzott inzulin hatás: Hipoglikémia (<3 mm): CNS tünetek (+szimpatikus aktiváció!) hipoglikémiás kóma 75g glükóz per os 12

13 A éhgyomri- és az orális glükózterhelést követő plazma vércukorszintek értékelése a Magyar Diabétesz Társaság ajánlása szerint Éhgyomri értékek (fasting glucose; 12 órás éhezés): normál < 6,1 mm < károsodott FG < 7 mm < diabétesz Glükóz terhelés: OGTT (75 g glükóz p.o.) - 2 órás értékek: Normál < 7,8 mm < károsodott tol.< 11,1 mm <diabétesz Tovább segítheti a diagnózist a HgbA1c arány mérése (nem enzimatikus glikoziláció) A szervezet inzulin érzékenységének (rezisztenciájának) meghatározásához használt további módszerek Glucose clamp: (euglikémiás hiperinzulinémiás) Tartós inzulin infúzió mellett (szuprabazális plazma szint) változtatható sebességű glükóz infúzióval beállítanak egy cél plazma glükóz értéket. steady state: a szervezet glükóz felhasználását az exogén glükóz fedezi Kimenet: sensitivity index (Si) = G inf /i ahol G inf az infundált glükóz és i= plazma inzulin szint FSIGT: frequent sampling intravenous glucose tolerance test Egyéb módszerek: HOMA (Homeostasis Modell Assesement): Si HOMA =22.5/g*i QUICKI (Quantitative Insulin-sensitivity Check Index): = 1/[log(I 0 )+ log(g 0 )] (I 0 = fasting insulin; G 0 =fasting glucose) Radzuk; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Vol. 85, No. 12,

14 A glükóz tolerancia, az inzulin érzékenység (rezisztencia) és az inzulin szekréció összefüggése A glükóz tolerancia (szénhidrát homeosztázis) helyreállítható: 1. Az inzulin érzékenység fokozásával (pl. metformin, PPARγ agonisták) 2. Az inzulin szekréció fokozásával (pl. sulfonylurea) Ahren and Pacini, EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004) Példa különböző hatóidejű inzulinkészítmények terápiás alkalmazására 14

15 Hypoglikaemia tünetei: Éhségérzet Gyengeség, tudatzavar Eszméletvesztés, görcsök Sy aktiváció (tachycardia, verejtékezés, sápadtság) -coma Okai: terápiás ( jatrogén ) - inzulin vagy OAD túladagolás; inzulinoma, veleszületett zavar Kezelés: glukóz pótlás (per os/parenterrális) (glukagon injekció) Continous Glucose Monitoring System + Inzulin pumpa Sense and Sensibility of Insulin Pumps Sci Transl Med 16 October 2013: Vol. 5 no. 207 pp. 207ec171DOI: /scitranslmed

16 Glukagon α-sejtek termelik: egyláncú polypeptid (29 AA; a szekretin család tagja) Glukagon receptor: 7 transzmembrán hélix G-fehérje kapcsolt - camp funkció: hipoglikémia elleni védelem (interdigesztív fázis, éhezés) Az inzulin funkcionális antagonistája (inzulin/glukagon arány) Plazma glükóz koncentráció A glukagon elválasztás szabályozása: szekréció fokozása: plazma glükóz szint csökkenése aminosavak plazma szintjének emelkedése (Arg, Ala, Glu) szimpatikus aktiváció (noradrenalin) növekedési hormon glükokortikoidok (permisszív hatás) szekréció gátlása: inzulin szomatosztatin Hogyan befolyásolja a táplálék összetétele az inzulin/glukagon arányt? Szénhidrát gazdag táplálék: magas inzulin alacsony glukagon (hiperglikémia elleni védelem) Szénhidrát szegény - fehérjedús táplálék: alacsonyabb inzulin relatív fokozott glukagon (aminosavak hatása) (a glukagon kismértékben fokozza az inzulin elválasztást) 16

17 Glukagon hatásai: máj: (a glukagon elsődleges célszerve) glikogenolízis (foszforiláz ) glükoneogenezis (aminosavak felvétele ) glükóz leadása (glükóz-6-foszfát - foszfatáz ) ketogenezis izom: fehérjelebontás (AA - májban ketogenezis) zsírszövet: triglicerid lebontás (hormon-szenzitív lipáz) Pancreas: inzulinszekréció enyhe fokozása Szomatosztatin D-sejtek termelik az inzulin- és a glukagon szekréció tónusos gátlása a szekréciós túllövések kivédése pl. posztalimentaris hipoglikémia (elhúzódó inzulin hatás az abszorptív fázis végén) (ld. dumping-szindrómák!) Abszorptív fázis inzulin dominancia A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h) 17

18 Postabszorptív/interdigesztív fázis glukagon dominancia Glcg Glcg A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h) 18