Tápanyagforgalom endokrin szabályozása

Átírás

1 Tápanyagforgalom endokrin szabályozása Összevont szeminárium Elvárások - tápanyagok állandó szintje a vérben, elérhetősége a sejtek számára (tápanyagok: glükóz, aminosavak, szabad zsírsavak, bizonyos esetekben ketontestek) - felvétel biztosítása (éhségraktárakból jelzés, cél:raktárak feltöltése) -raktárak (egész szervezet számára: zsírszövet, máj, /vázizom csak éhezésben) legyenek feltöltve -két táplálékfelvétel között vagy hosszabb táplálékfelvételiszünet esetén a raktárból való mobilizálás - túllövések elkerülése 1

2 Elvárások A neuronok és vérsejtek nem rendelkeznek saját raktárral, ezért számukra különösen fontos a hozzáférhető tápanyagok állandó szinten tartása a vérben. A neuronok és a vvt-k elsősorban a glükózt tudják felhasználni, ezért kritikus a normoglykaemia fenntartása: 3,8-6,1mmol/l. (2,7 mmol/l vércukorszint kognitív funkció zavara) Szabályozás endokrin/parakrin/neurogén 2

3 Táplálékfelvétel hormonális/neurogén szabályozása érzékszervek pl.: táplálék íze, illata. látványa táplálékfelvétel táplálék visszautasítása retina (fény/sötétség) limbikus rendszer éhségjelzések motoros rendszerek jólakottsági jezések központ: hypothalmus (NPY, melanokortin, CRH) agytörzsi magvak (pl. nucleus tractus solitarii) vér ghrelin, glükóz, inzulin, leptin Jóllakottság: táplálékfelvétel megszüntetése A jólakottság érzése még a tápanyagok felszívódás előtt kialakul (preabszorptív jóllakottsági érzet) Jóllakottságot kiváltó tényezők: - gyomor teltsége (vagus mechanoreceptorai) - CCK (vagus afferenseinek ingerlése, vérbe jutva az agy kemoszenzitív neuronjait igerli, gyomorürülés lassulás?) - emlősbombezin(peptid, enteralis idegrendszer afferenseinek akt., area postrema ingerlése, étkezések után nő a koncentrációja) - inzulin(npy gén átírását gátolja) - glükóz(centrális, perifériás glükózszenzorok, közvetett: inzulinfelszabaduláson keresztül) - aminosavak??? - PYY(vékonybél termeli étkezés után, a nucleus arcuatusra hatva csökkenti az étvágyat) 3

4 Leptin (Jóllakottság hormon) A leptin a zsírszövetből felszabaduló polypeptid. Koncentrációja a vérben nem változik étkezésről étkezésre, hanem a zsírszövet állapotának hosszú távú jelzője. zsírszövet tömege megnőtt, energiaraktárak (zsírraktárak) telítettek magas leptinszint a vérben hypothalamusban NPY felszabadulását gátolja, melanokortin felszabadulását fokozza szimpatikus idegrendszer aktiválása?? táplálékfelvétel gátlása anyagcsere fokozása csökkent leptinszint Leptin-hiányos egér éhség! leptinhiányvagy leptinreceptor hiány miatt obezitásalakul ki érzékszervek Éhség: táplálékfelvétel pl.: táplálék íze, illata. látványa táplálékfelvétel retina (fény/sötétség) motoros rendszerek limbikus rendszer érzelmek éhségjelzések központ: hypothalmus (NPY ) agytörzsi magvak (pl. nucleus tractus solitarii) ghrelin felszabadul inzulinszint csökken (glükóz csökken) leptinszint csökken (hosszú távú) vér 4

5 Ghrelin (éhség hormon) gyomor fundus sejtjeiből szabadul fel az étkezési idő közeledtével hatásai: fokozza az éhségérzetet a NPY serkentésén keresztül gátolja a zsírfelhasználást gátolja a gyomorürülést fokozza a GH szekrécióját Belső tápanyagforgalomban szerepet játszó hormonok pancreas: izulin, glukagon mellékvesekéreg: glükokortikoidok mellékvesevelő: katekolaminok pajzsmirigy: T3/T4 adenohypophysis: növekedési hormon 5

6 Cél: inzulin - felszívott tápanyagok raktározása -a felszívódás során túl magas glükózszintelkerülése a vérben (max. 9-10mmol/l) (a glükóz vesében szabadon filtrálódik, inzulin nélkül a felszívott tápanyag kiürülne) Inzulinfelszabadulás ingere: cephalikusfázis: falat a szájüregben (x. agyideg) intestinalis fázis: inkretinek(gi hormonok pl. glucagon-like peptide) panceratikus fázis: a felszívódott (májon átjutott) glükóz; egyes aminosavak A szájon át érkezett glükóz mindig több inzulinfelszabadulást vált ki, ( i.v. adott glükózinfúzió) így a tápanyag hasznosulása is jobb. Lehetőség szerint minél előbb per os táplálás!!!! Túllövés korlátozása: a felszívódást követően az inzulinfelszabadulás mértéke túl nagy posztalimentáris hypoglikémia Szomatosztatin szabadul fel és parakrin módon gátolja a további inzulinfelszabadulást. Inzulin jelentősége Az időben előrehozott inzulinelválasztásteszi lehetővé, hogy a máj, az izomzat és zsírszövet felkészülve várja a felszívódott glükózt, valamint felfüggeszti a tápanyagok raktárakból való mobilizálását. A felszívódott glükóz először a véna portaen keresztül a májba jut, ahol a nagy része glikogenezisre és lipogenezisrehasználódik fel, a maradék jut a szisztémás keringésbe. 6

7 Inzulin hatásainak összefoglalása máj glikogéntartalmának megtartása, növelése máj glükózleadásának korlátozása ketogenezis gátlása a májban vázizom és a zsírszövet glükózfelvételének fokozása ( GLUT 4) izom glikogéntartalmának fokozása izomszövet fehérjeállományának megtartása zsírszövet trigliceridtartalmának megtartása, növelése csökkenti a vér glükóz és szabad zsírsavszintjét Az inzulinhatás celluláris alapjai inzulinfoszfodiészterázaktiválása csökkenti a camp szintet, így antagonizálja a katekolamionokat és a glukagont az egyes szövetekben enzimek aktiválása (pl.: glikogén szintézis a májban) enzimek génexpressziójának megváltoztatása (több óra, pl.: glukoneogenezis (csökkent), glikogénszintézis (fokoz) a májban) 7

8 Inzulin hatása a májban Máj Keringés, szervek GLUT 2 Glükózleadás korlátozott camp glikogenolízis (glükóz-6 -foszfatáz enzim exp. csökkentése) foszfodiászteráz Glükóz felszívódása bél GLUT2 glükóz v. portae v.hepatica glukoneogenezist(enzimek génexp. csökkentése) észterifikálódás triglicerid lipogenezis lipoproteinek zsírsav irreverzibilis glikogénszintézis enzimakt. fokozása, génexpresszió K + -ion Normális körlümények között a máj nem tart vissza trigliceridet. A glükózzsírsav átalakulás irreverzibilis. Ez akkor lesz jelentős, amikor a máj telítődik glikogénnel és a bevitt szénhidrát zsírrá alakul. (túlzott szénhidrátfogyasztáselhízás) Inzulin hatása a májban: ketogenezis szabad zsírsav + o 2 = CO 2 + H 2 O (szövetekben) vér MÁJ vér zsírsavkínálat Indirekt antiketogén hatás (a lipolízis csökkentése miatt) ketontestek: ß-hidroxi-vajsav acetecetsav nem enzimatikus úton: aceton Direkt hatás: ketogenezis enzimeit gátolja!!! vajsav és az acetecetsav tovább oxidálódik a szövetekben kotlátozott!!!! 8

9 Inzulin hatása a zsírszövetben vér Lipoproteinek (főleg VLDL, chilomikron) Szabad zsírsavak (Lipoprotein lipáz) inzulinfüggő!!! Lipoprotein-lipáz Kapilláris endothel ZSÍRSZÖVET lipogenezis zsírsav + glükóz triglicerid lipolízis inzulin camp Hormonérzékeny lipáz vér GLUT 1 glükóz GLUT 4 inzulinfüggő!!! GLUT 4 Glicerin, FFA nincs glicerin-kináz a zsírsejtben, ezért glicerin elhagyja a sejtet Csökken a FFA még a glükózszint csökkenése előtt Inzulin hatása az izomszövetben VÁZIZOM aminosav az inzulin fokozza az aminosavak belépését! fehérjeszintézis az inzulinfokozza a izomfehérjék szintézisét is! glikogén GLUT1 GLUT 4 lehet a felszívódott mennyiség 80%-a glükóz inzulin glikogenolízis camp GLUT 4 inzulinfüggő!! K + -ion inzulin hatására káliumionok lépnek be az izomsejtbe ( inzulinterápia mellett hypokalaemiaveszélye) Csökkent aminosavszint a vérben csökkent glukoneogenezis a májban 9

10 Különbségek az inzulin hatásában a izom- és zsírszövet között az izomban a glükózfelvétel nagyobb hányada történik GLUT 1 transzporteren keresztül inzulin kevésbé hat a GLUT4 transzporter kihelyeződésére az izomban, szemben a zsírszövettel izomaktivitás inzulin nélkül is kihelyezheti a GLUT4 transzportert a membránba!!! A diabeteses betegek fokozott fizikai aktivitása csökkentheti az inzulinszükségletet, normalizálhatja a vércukorszintet. Az inzulinadagot mindig a fizikai aktivitáshoz kell igazítani!!! diabetes mellitus = cukorbetegség Diabetes mellitus Az elnevezés egy betegségcsoportot takar, amelynek számos variánsa van. 1-es típusú cukorbetegség: inzulinhiány a ß-sejtek pusztulása miatt (Diabetes tünetei akkor jelentkeznek, ha a beta sejtek 60%-a elpusztult) A tünetek kialakulásáért az inzulinhiány mellett az inzulingátlás alól felszabadult glukagon túlprodukció is felelős. kezelés: inzulin pótlása 2-es típusú cukorbetegség (heterogén betegségcsoport): inzulinrezisztencia (elhízás inzulinrezisztencia) kezelés: inzulinszekréció fokozása, inzulinérzékenység növelése 10

11 1-es típusú Diabetes: inzulinhiány Vénás vérből Kapilláris vérből Hyperglykaemia vér ozmotikus koncentrációja nő A glükózt a vese szabadon filtrálja és 99%-a visszaszívódik a proximálistubulusban. Normális esetben naponta <130mg glükóz fordul elő a vizeletben, mely az alkalmazott metodikákkal (Fehling, Nylander, tesztcsík) nem detektálható. >10mmol/l plazmakoncentráció esetén a glükóz nem tud teljes mértékben visszaszívódni a prox. tubulusban, ezért megejelnik detektálható mennyiségben a vizeleteben glükozúria hypothalamus:szomjúság sokat iszik a beteg: polydipsia vizelet ozmotikus koncentrációja, sűrűsége nő Nylander Fehling a prox. tubulusban maradt glükóz gátolja a víz visszaszívódását, melyet a további tubulusszakaszok nem képesek kompenzálni: ozmotikus diurézis tesztcsík keringési elégtelenség kiszáradás/dehydráció urometer gyakori, bő vizeletürítés: polyuria hiperozmoláris coma víz-, elektrolitvesztés 1-es típusú Diabetes: inzulinhiány inzulinhiány direkt, indirekt antiketogen hatás elmarad ketontestek megjelenése a vizeletben: ketonuria ketonaemia (Rothera, Legal próba) ph eltolódásmetabolikus acidózis tüdő, majd vese kompenzál hyperventilláció miatt folyadékveszteség Kussmaul légzés savas vizelet 11

12 terápia A hyperglikémiát és annak következményeit inzulin adásával lehet csillapítani. Ha már súlyos dehydráció és ph-eltérés is fennáll, akkor az inzulin adása mellett még ezeket az eltéréseket is korrigálni kell: folyadék, bázis adása Az inzulin adagolás módja általában: mivel peptid típusú hormon nem adható per os, mert a bélben lévő peptidázok lebontanák. subcutan súlyos esetben, ha gyorsan kell korrigálni a beteg állapotát: intravénásan folyadékban A 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg sokat eszik mégis fogy???? Az inzulin gátolja az éhségérzet kialakulásáért felelős NPY neurotranszmitter termelődését a hypothalamusban. Inzulinhiányban elmarad ez a hatás, NPY túlprodukció jön létre éhségérzet, hyperphagia/polyphagia Inzulinhiányban a polyphagiából adódó tápanyagtöbblet nem tud hasznosulni, a szövetek ( főként a zsír és a vázizom) nem tudják felvenni és beépíteni a raktárba. A sok felszívódott glükóz elvész a vesén keresztül- a tápanyagtöbblet ellenére a beteg mégis fogy. 12

13 Inzulintöbblet: hypoglykaemia oka lehet: inzulin-túladagolás, ß-sejt-tumor hypoglykaemia tüneteinek megjelenése: 3mmol/l kezdetben: éhségérzet (perifériás, centrális glükózszenzorok, hypothalamus) kognitív funkciók zavara: 2,7 mmol/l gyengeségérzet, zavart szellemi funkciók, alkalmanként aggresszív viselkedés, tudatzavar (összetéveszthető: túlzott alkoholfogyasztás, hypoxia, pszichiátriai betegségek!!!) terápia: glükózoldat ß-sejt-tumor esetén: szomatosztatininfúzió Inzulin-kontrainzulináris hormonok inzulin GLÜKÓZ VÉRBEN glukagon katekolaminok növekedési hormon glükokortikoidok (pajzsmirigyhormonok) 13

14 glukagon Hypoglykaemia elleni védekezés hormonja glukagon-felszabadulást kiváltja: plazma glükóz szint csökkenése aminosavak plazma szintjének túllövés korlátozása: inzulin, szomatosztatin emelkedése (Arg, Ala, Glu) szimpatikus aktiváció (noradrenalin) növekedési hormon glükokortikoidok (permisszív hatás) Glukagon hatásai celluláris mechanizmus: camp proteinkináz A enzimek foszforilációja egyes enzimeket aktivál, másokat inaktivál máj: (fiziológiás koncentrációban elsősorban a májra hat) - glikogenolízis fokozása (foszforiláz) - glukoneogenezis fokozása (aminosavak felvétele) - glükóz leadása ( glükóz-6-foszfát- foszfatáz) - ketogenezis fokozása izom: fehérjelebontás fokozása ( aminosavak glükoneogenezisre használódnak fel a májban) zsírszövet: trigliceridlebontás fokozása (hormonszenzitív lipáz ) 14

15 inzulin-glukagon antagonizmus Az inzulinelválasztás mértéke és az inzulin/glukagon arány alakulása a felvett táplálék összetételétől, különösen annak szénhidrát és fehérjetartalmától függ. szénhidrát fokozza az inzulinszekréciót, csökkenti a glukagon szekréciót fehérje inkább glukagonelválasztás Kizárólagos fehérjebevitel alig emeli meg az inzulinszintet, míg jelentősen fokozza a glukagonszekréciót. Ez biztosítja, hogy szénhidrátbevitel nélkül is van megfelelő mennyiségű cukor a vérben. Szénhidrátot és fehérjét egyaránt tartalmazó táplálék esetén a hyperglykaemia közvetlenül és közvetve is egyaránt gátolja a felszívódott aminosavak glukagonelválasztó hatását. Így a belső tápanyagforgalmat egyedül az inzulin irányítja. növekedési hormon - akutan beadva csökkentheti a cukorszintet a vérben (az első 1 órában), utána emeli ( ez valószínűleg az IGF-I inzulinszerű hatásának köszönhető) - elsősorban az éhezési és stresszállapotokban szerepel az anyagcsere szabályozásban -fokozza a glukagonszekréciót, ezzel segít növelni a vércukorszintet, ugyanakkor csökkenti a perifériás szövetek inzulinérzékenységét (diabetogén hatás) -zsírszövetben a lipolitikus hormonok szinergistája, ezzel növeli a vérplazma FFA szintjét - fehérjeappozíciót hoz létre, hatására megfelelő fehérjebevitel esetén a nitrogénmérleg pozitívvá válik 15

16 katekolaminok - Májban fokozzák a glikogenolízist és a glükoneogenezist hyperglykaemia (alpha1 és ß2 receptorok) - Zsírszövetben fokozódik a lipolízis(ß3 receptor), a vér FFA és glicerin koncentrációja nő - Alpha 2 receptoron keresztül gátolja az inzulin felszabadulását (stressz) glükokortikoidok direkt hatások: inzulin-antagonizmus -glükoneogenezis enzimeinek fokozása a májban -fokozott lipolízis több glicerin a gükoneogenezisnek -magas glükokortikoidszint csökkenti az aminosavak beépülését az izomzat fehérjéibe, fokozza az izomfehérjék bontásáttöbb aminosav a glükoneogenezisnek -Csökkentik a zsírszövet és az izomszövet glükózfelvételét(transzporterekvissza az endoszómába) -csökkenti az adipocytákbanaz inzulinreceptor-szubsztrát ( IRS-1) szintjét inzulinanatgonizmus indirekt hatások Celluláris mechanizmusok: genomikus hatás: gátlás, aktiválás nem genomikus hatások -bazálisglükokortikoidszint biztosítja az enzimes hátteret a többi kontrainzulináris hormonnak - glükokortikoidok felerősítik a camp hatását, így a katekolaminok, glukagon és a növekedési hormon hatóideje nő permisszív hatás 16

17 Glükokortikoid-többlet Oka lehet: mellékvesekéreg-tumor, ACTH túltermelés (Cushing-kór), CRH túltermelés Krónikus glukokortikoidtöbblet hyperglykaemia pancreas inzulint választ el De: mivel inzulinrezisztenciát is okoz, a cukorszint magas a magas inzulinszint ellenére. Kóros glükokortikoidtöbbletben a lipolíziscsak a végtagokra korlátozódik!!! De: zsírszövet lerakódás az arcon, nyakon, törzsön, centrális elhízás Valószínű, hogy az elhízás a hyperglykaemiávalés az ennek hatására fokozódó inzulinszekrécióval függ össze. izomsorvadás Glükortikoid-hiány A glükortikoidok alapszintű koncentrációja elégséges az éhezés során a szükséges enzimek optimális szinten tartásához. Glükokortikoidhiányban a szervezet nem tűri az éhezést, enegriadeficit, hypoglikémia lép fel. A glükökortikoidokhiánya nem egyeztethető össze az élettel!!!!! 17

18 Stresszreakció: szükséges glükokortikoidtöbblet stressz orvosi értelemben: nagyobb sérülés, fertőzés szélsőséges hideg vagy meleg behatás vérzés nagyobb fizikai erőkifejtés jelentős lélektani fenyegetés műtéti beavatkozás 1936 Selye János: általános adaptációs szindróma Selye János Mellékvese-eltávolításon átesett állatok nem élik túl a stresszorok által kiváltott állapotot. glükokortikoid = stresszhormon Cannon 1920-as évek: Fight or Flight stresszor stresszreakció 1. szimpatikus idegrendszer általános aktivációja, fokozott katekolamin-felszabadulás (másodpercek) 2. CRH, ACTH szekréció fokozódik (másodpercek) 3. glükokortikoid-szekréció fokozódik (percek) mindezekkel párhuzamosan: glukagon, GH nő és rögtön fokozza a metabolizmust 4. glükokortikoidok hatása érvényesül (órák múlva) A glükortikoidokbazálisszintje szükséges minden egyéb hormon hatásához: glukagon, GH, katekolaminok vaszkuláris hatásai, ANG II hyperglykemia 18

19 stresszreakció szimpatikus idegrendszer aktivációja AVP AVP fokozza az ACTH felszabadulását (katekolaminok) Hypothalamus (CRH) Hypophysis (ACTH) mellékvese kéreg velő Stresszreakcióban a magnocelluláris sejtek fokozott AVP termelése érzéketlenné teszi a tengelyt a negatív feedbackre, ezért magas glükökortikoidszintet érünk el!!!! negatív feedback (glükokortikoidok) Alpha 2 receptor Pancreas: izulin-felszabadulás + glükokortikoidok által kiváltott inzulin-rezisztencia!!! AVP: arginin-vazopresszin (=ADH) Pajzsmirigyhormonok T 4 /T 3 Adott szintre állítja be a szervezet alap-energiaforgalmát (BMR) euthyreoid ember metabolizmusa: normális = 100% pajzsmirigyhormon-hiányban: 60% pajzsmirigyhormon-többletben: 180% KALORIGÉN HATÁS = pajzsmirigyhormonok hatására a szervezet oxigénfogyasztása nő, az alap-energiaforgalom magasabb. METABOLIKUS HATÁSOK: Ez a hőtermelés fokozódásával jár, a testhőmérséklet emelkedik, hőleadást fokozó mechanizmusok aktiválódnak. A pajzsmirigyhormonok stimulálják a Na + /K + - ATP-áz szintézisét és működését a membránban (kivéve agy, gonádok és a lép), mely biztosítja az alacsony intracelluláris nátrium és magas káliumszintet. Nyugalomban ezen pumpa működése az energiaigény nagy részéért felelős, így az oxigénfogyasztás kb %-a és a hőtermelés nagy része ennek tudható be hyperthyreosis!!! A pajzsmirigyhormonok egyéb metabolikus hatásai a különböző makronutriensek metabolizmusában szereplő enzimek változtatásán keresztül érvényesül (génexpresszió, enzimaktiválás). Segítik a glükózfelszívódást a bélből (ez valószínűleg független a kalorigén hatástól). Potenciálják más hormonok hatását (katekolaminok, glukagon, GH) a glukoneogenezisben, lipolízisben és a proteolízisben. Proteinek: serkentik a szintézist és a degradációt is, de összességében inkább katabolikus hatásuk van. 19

20 Pajzsmirigyhormonok többlete/hiánya Túlműködés: fokozott energiaforgalom: 180% (oxigénfogyasztás alapján) fokozott táplálékfelvétel sokat eszik mégis fogy!!! (gyors metabolikus ráta) fokozott hőtermelés: gyorsult bőrkeringés, verejtékezésrosszul tűri a meleget Alulműködés: alap-energiaforgalom csökken: 60% (oxigénfogyasztás alapján) keveset eszik mégis hízik!!! hypercholesterinaemia!!! (a pajzsmirigyhormonok fokozzák az LDL receptorok számát a májban, így a koleszterin kivonását a keringésből) csökkent hőtermelés: bőr vérkeringése lassú, bőrerek vazokonstrikciója hűvös bőr rosszul tűri a hideget Pajzsmirigyhormonok hatásai anyagcsere folyamat adrenalinra bekövetkező hyperglykaemia gukoneogenezis inzulinérzékenység fehérjeszintézis koleszterinszintézis koleszterinlebontás vérplazma koleszterinszintje lipolízis a zsírszövetben FFA oxidációja trigliceridszintézis a májban vérplazma trigliceridszintje lipoproteinlipáz az érfalban zsírraktárak triglceridtartalma T 4 /T 3 hatások fokoz fokoz csökkent szelektíven fokoz fokoz fokoz csökkent fokoz fokoz fokoz csökkent fokoz csökkent 20