Almássy János

Átírás

1 Almássy János A hasnyálmirigy endokrin működése A táplálék felvétel és felhasználás időben elválik egymástól étkezéstápanyagtöbblet, raktározás étkezések közögorvosi értelemben veg éhezés, raktár felhasználás Az átmenet szabályozása hormonokkal történik Az intermedier anyagcsere hormonális szabályozása Intermedier anyagcserének nevezzük a lebontó (katabolikus) és felépítő (anabolikus) biokémiai folyamatok összességét, melyek során a szervezet az aktuális metabolikus igényeit szolgáló anyagokat a felveg és/vagy raktározog tápanyagokból előállítja. 1

2 A szervezet energiatartalma 100 1% 80 23%=39,100 Kcal 60 65%=45.5 kg %=9.8 kg 20%=14 kg 0.6% 76%=130,000 Kcal 0 Lipidek Peptidek Szénhidrátok Szervetlen összetevők ATPCreatine phosphate Anaerobic glycolysis Aerobic oxidation of plasma FFA Adipose tissue triglycerides Energy Source energia Aerobic oxidation of Muscle & Liver glycogen Teljesen feltöltög raktárak time Idő (min) (perc) 2

3 A hasnyálmirigy belső elválasztású sejtjei (Langerhansszigetek = szigetszerv) a pancreas tömegének 12%a emberben számuk 12 millió a farokrészben gyakoriabbak Festődés szerint elkülöníthető sejwpusai: A(α)sejtek: Glukagon B(β)sejtek: Inzulin a leggyakoribbak a sziget centrumában granulumai membránnal körülveg inzulintartalmú vezikulák bennük az inzulin polimereket képeznek és cinkkel komplexet alkotnak szelek^ven pusz^thatók streptozocin és alloxán megfelelő dózisaival D(δ)sejtek: Szomatosztabn Az inzulin szerkezete és akbvációja Achain SS SS Bchain ER preproinzulin proinzulin inzulin szignálszekvencia (23 as) konformációváltozás diszulfidhidak szöveb kallikrein Cpepbd Alánc: 30 as 10% inzulinakbvitás Blánc: 21 as RIAà Bsejt működést jellemzi Aminosavsorrendje kis mértékű faji eltérést mutat à az inzulin más fajokban is biológiailag hatékony, de anbgénként viselkedhet rekombináns humán inzulin (Genentech Inc, 1978) 3

4 Az inzulin metabolizmusa T1/2=58` Lebomlás: vesében és májban: specifius proteáz és glutathionedependens transhydrogenase (insulinase) IRhoz kötődve internalizálódik kis mennyiségben a vizelegel ürül Az inzulinszekréció szabályozása serkent: Glükóz (hyperglikémia) Aminosavak (arginin, izoleucin, lizin) Paraszimpabkus (vagus) ingerület Illó zsírsavak (propionsav, vajsav, valeriánsav) Gyomorbélcsatorna hormonjai (gasztrin, szekrebn, CCK) gátol: Szomatosztabn (parakrin) Szimpabkus izgalom (stressz, katekolamin α2) 4

5 Az inzulinszekréció szabályozása A Bsejtek glukózszenzora a GLUT2 és a glukokináz Magas akbvitás, de alacsony affinitás à gyors felvétel és metabolizmus Glukózszenzorpár, ami a fiziológiás plazmaglukóz konc. változásra a fiziológiás tartományban a legérzékenyebb, és gyorsan köveb a koncentráció változásait. Glukózà glukóz6foszfát átalakulás, azaz a glikolízis sebességmaghatározó lépése à Glukokinázakbvitás (glukóz koncentráció) függő ATP termelés 100 hexokinase Acbvity (%) 50 glucokinase Bsejtek, Asejtek Hepatociták [glucose] (mm) Az inzulinszekréció szabályozása GLUT2 és glukokináz à glukóz koncentráció függő ATP termelés à az ATP szabályoz ATPfüggő K csatorna (ATP gátol) GLUT2 glucose glucokinase Glucose6phosphate Inzulin granulumok K ATP ATP ADP mitokondrium 60 mv Feszültségfüggő Ca 2 csatorna 5

6 Az inzulinszekréció szabályozása GLUT2 és glukokináz à glukóz koncentráció függő ATP termelés à az ATP szabályoz ATPfüggő K csatorna (ATP gátol) GLUT2 glucose glucokinase Glucose6phosphate Inzulin granulumok mitokondrium K ATP ATP ADP > 40 mv feszültségfüggő Ca 2 csatorna Ca 2 A glicin, az alanin és az arginin inzulin szekretagogok Alanin Glicin Na Arginin Na Arginin Inzulin granulumok mitokondrium K ATP ATP ADP depol > 40 mv feszültségfüggő Ca 2 csatorna Ca 2 6

7 Az inzulinszekréció kéyázisú 1. fázis 2. fázis 0 5 Idő (min) 100 IV Glucose ATP Mobilizabon (slow phase) Ca 2 docking Membrane fusion and hormone release (fast phase) Az inzulin receptor Alfa és béta láncból áll, melyek diszulfid hidakkal vannak összekötve A Béta 1 transzmembrán fehérje, mely intracelluláris brozin kináz doménna rendelkezik Inzulin kötésà autofoszforilációà Inzulin receptor szubsztrát kötés és fozforilációà PI3kináz acbválódik és PIP2ből PIP3t képezà az Akt és a PIP3 dependens protein kináz kapcsolódik hozzá, így közel kerülnek egymáshoz, és az Akt foszforilálódik 7

8 Az inzulin receptor jelátvitele PIP3dep prot kináz Glycogen synthas kinase 3 phosphorylase glycogen synthase hormon sensibve lipase AcCoa carboxilase glucokinase, 6phosphofructo1kinase PEPCK, fructose 1,6biphosphatase Az inzulin celluláris hatásai 1, az inzulin hatás kezdeb fázisa IRS1 és PI3kinase foszforilácio PI3kinase és Ras akbvácio 2, protein kinázok foszforilációja, melyek legtöbbje növekedési faktorokkal is foszforilálódik 3, foszfatázok foszforilációja (PPlG, PDE, Na/KATPase) 4, metabolikus enzimek defoszforilációja (AcCoa carb., glycogen synthase, phosphorylase, pyruvate dehydrogenase, hormon sensibve lipase) 5, membrán proteinek transzlokációja (glucose transporterek, insulin receptor) 6, génexpresszio módosulása gén transzkripcio sbmulációja (glucokinase, 6phosphofructo1kinase) gén transzkripcio gátlása (PEPCK, fructose 1,6biphosphatase) növekedést serkentő hatás 8

9 Mely sejwpusok glukózfelvételét szabályozza az inzulin? GLUT1 inzulin independens zsírszövet, vázizom, idegsejtek, vvt, endothel nagy glukóz affinitás (~0,1 mm) pancreas A sejtek a bazális glukóz transportért felelős tumorokban megjelenik GLUT2 insulin independens máj, pancreas B sejtek, vese kis glukóz affinitás (Km~ 17 mm) GLUT3 insulin independens idegsejtek nagy glukóz affinitás (Km~ 1,5 mm) GLUT4 insulin dependens zsírszövet, vázizom kis glukóz affinitás a fokozog metabolikus akbvitás facilitálja a membránba kihelyeződését GLUT5 insulin independens bélhámsejtek nagy fruktóz affinitás Inzulinindukált glukózfelvétel: vázizom zsírszövet simaizom szívizom leukociták hypophysis fibroblastok emlőmirigy Inzulinfüggetlen glukózfelvétel: máj idegsejtek (agy, kivéve a hypothalamus egyes sejtcsoportjai) vesetubulussejtek bélhámsejtek vörös vértestek 9

10 Az inzulin élegani hatásai Az inzulin anabolikus hatású: fokozza a glukóz, a zsírsavak és az aminosavak raktározását GH és IGFs (NSILA: 95% of ILA) Szénhidrát anyagcsere fokozza a sejtmembrán glükózpermeabilitását elsősorban az izomzatban és zsírszövetben (a glükózfelvétel szempontjából inzulinfüggő szövetekben) fokozza a A glükózfelhasználással GH somatomedineken kapcsolatos keresztül hat: folyamatokat IGF-I (Somatomedin glükóz oxidációja, C) and IGF-II glikogenezis csökkenb Homologiák a glükóz termeléssel járó folyamatokat glikogenolízis, glükoneogenezis IGFs és Insulin (D-A-C-B) csökkenb a vércukorszintet Receptorok: IGF-I: IRS, Insulinszerő hatás IGF-II: M6P (mannose-6p, G i2 ), intracellularis acid hydrolázokat aktivál Zsíranyagcsere a zsírsejtekben segíb IGFBP a szabad zsírsavak reészterifikálását és szintézisét csökkenb Metabolikushatások: a sejtekben a camp mennyiségét, ezáltal gátolja a campérzékeny lipáz (hormon Fokozza a protein depozíciót ( : AA transport, RNStranscription) és gátolja a szenzi^v lipáz=hsl) protein akbválását, catabolismust. így a lipolízist Fokozza a FFA égetést, ketosist okoz Nanyagcsere Csökkenti a szénhidrát felhasználást fokozza a sejtek aminosav Csökkenti a felvételét vázizom és zsírsejtek glucose felvételét Fokozza a máj glucose termelését egől független mechanizmussal serkenb fehérjeszintézist, gátolja a fehérjebontást Fokozza az insulin szekréciót a megemelkedett SeG révén növekedést serkentő hatás növekedést serkentő hatás Az insulin és a növekedési hormon kooperációja Hussay mütét (metabolikus hatások!) Insulin növekedési hormon Növekedési hormon Insulin Növekedés 10

11 Az inzulin élegani hatásai Izomszövet GLUT1, GLUT4 FokozoG glukózfelvétel FokozoG glikogénszintézis FokozoG aminosavfelvétel FokozoG fehérjeszintézis Csökkent fehérjebontás Csökken a glukoneogenezisre felhasználható aminosavak leadása FokozoG K belépés Növeli a Na K ATPase Na iránb érzékenységét, transzlokációját, akbválja az ATPaset, és K csatornák gátlása révén gátolja a K leadást De! Az izomakbvitás önmagában is (inzulin nélkül!) növeli a sequestrálódog GLUT4 kihelyeződést a maximális glükóz felvétel nagyobb részben inzulin független. Az inzulin élegani hatásai Zsírszövet GLUT1, GLUT4 GLUT1 függő Basalis glükózfelvétel Inzulinfüggő GLUT4 kihelyeződés fokozog glükózfelvétel FokozoG glukózfelvétel FokozoG zsírsavszintézis FokozoG foszfoglicerinszintézis serkenb a szabad zsírsavak reészterifikálását FokozoG trigliceridraktározás Lipoproteinlipáz akbválás Hormonszenzi^v lipáz gátlás gátolja a lipolízist FokozoG K belépés 11

12 Az inzulin élegani hatásai Májszövet Csökkent ketogenezis FokozoG fehérjeszintézis FokozoG zsírsav és lipidszintézis Csökkent glukózleadás a csökkent glukoneogenezis, a csökkent glikogenolízis és a fokozog glikogénszintézis miag A glukagon szerkezete és szekréciójának szabályozása Pancreas Asejtek proglükagon glükagon (29 As) serkent: hypoglikémia glukogén aminosavak katecholaminok növekedési hormon CCK, gasztrin korbzol Ach βadr rec agonisták adenilcikláz (camp PKA ) gátol: hyperglikémia inzulin Szomatosztabn Szekrebn α adr rec agonisták hyperglikemizáló hatás (inzulin antagonista) 12

13 A glukagonszekréció szabályozása 10 mm glucose GLUT1 High affinity glucose sensor glucose glucokinase Glucose6phosphate glucagon granules mitokondria K ATP Inacbvated U gated Na channel ATP ADP > 35 mv Voltagedependent Ca 2 channel T A glukagonszekréció szabályozása < 5 mm glucose GLUT1 High affinity glucose sensor glucose glucokinase Glucose6phosphate glucagon granules mitokondria K ATP U gated Na channel ATP ADP Na < 50 mv Voltagedependent Ca 2 channel T Ca 2 13

14 A glukagon élegani hatásai A glukagon katabolikus hatású emeli a vércukorszintet elválasztását a vércukorszint csökkenése váltja ki!!! Máj Fokozza a glikogenolízist (izomban nem) Fokozza a glükoneogenezist Fokozza a májsejtek aminosavpermeabilitását és az aminosavak glükózzá történő átépülését a zsíranyagforgalomban mobilizáló hastású fokozza a lipolízist Fokozza a ketogenezist Zsírszövet a HSL akbválásával fokozza a lipolízist és a ketogenezist Egyéb hatások a glükagon serkenb az epeelválasztást gátolja a gyomor gasztrin szekrécióját akbválja inzulinszekréciót A plazmaglukózkoncentráció kegős hormonális szabályozása inzulin a Bsejt inzulint szekretál A szövetek inzulinindukált glukózfelvétele nő máj: glukózfelvétel glukogénszintézis csökken a vércukorszint csökken az inzulinleadás sbmulus: emelkedik a vércukorszint Emelkedik a vércukorszint Csökken a glukagonleadás magas vércukorszint: 5,5 mm máj: glikogén bontás glikoneogenezis glukóz leadás ketontestképzés alacsony az Asejt glukagont szekretál sbmulus: csökken a vércukorszint glukagon 14

15 Metabolikus kapcsolatok tápláléfelvétel után Inz/Gluk Gluk Inzulin glikogén Glukóz6P Glukóz Glukóz Inz Piruvát Glicerin3P AceblCoA Zsírsavak Trigliceridek VLDL VLDL zsírsavak Inzulin Inz Glukóz6P glikogén trigliceridek Laktát Piruvát Inzulin Aminosavak fehérjék Inzulin Aminosavak glikoneogenezis Glukagon Gluk glikogén Glukóz6P Inz DHAP Piruvát AceblCoA Zsírsavak Metabolikus kapcsolatok éhezés során Glukóz aminosav Glukagon ketontestek Inzulin zsírsavak Inz/Gluk Glicerin trigliceridek LDH AceblCoA Ala Laktát Glukóz6P Piruvát glikogén Aminosavak fehérjék 15

16 Anabolizmus Katabolizmus inzulin Glucagon Epinephrine Glucocorbcoidok T3/T4 Növekedési hormon Hormones Insulin Glucagon Insulin Glucagon Fuel Source Diet Storage Depot Processes Glycogen synthesys Triglyceride synthesys Protein synthesys Glycogenolysis Lipolysis Proteolysis Ketogenesis Az inzulin és a glukagon koncentrációjának plazma glucose koncentráció-függése Plasma hormon koncentráció (x normal) Insulin Glucagon Plasma glucose koncentráció(mm/l) Az inzulinglukagon arány szabályoz! 16

17 Az inzulin és a glukagon anbparallel szabályozása Az anabolikus és a katabolikus fázis közög az I/G 2 mozgás: Inzulin Glukagon I/G (0.05) éhezés: Inzulin Glukagon I/G (<0.5) Étkezés után: Vegyes táplálék: Inzulin Glukagon I/G (1525) Szénhidrát bevitel: Inzulin Glukagon I/G (2530) zsír: Inzulin Glukagon I/G fehérje: Inzulin Glukagon I/G (34)!!!!!! Spec dinámiás hatás A glikolízis és a glukoneogenezis szabályozása glikolízis Glukagon Inzulin Glukoneogenezis (a májban) Glukóz Glukóz hexokináz, Gsα/Aden. Cikl./cAMP PDE Glukokináz (ex. Inz.) Glukóz6foszfát glukóz6foszfatáz foszfatázok Glukóz6foszfát PKA P P Foszfofoszfatáz defoszfokináz foszfofruktokináz II Fruktóz6foszfát Fruktóz26biszfoszfát Fruktóz6foszfát ATP < foszfofruktokináz I Fruktóz1,6biszfoszfatáz > AMP Fruktóz1,6biszfoszfát Akt Fruktóz1,6biszfoszfát Foszfoenolpiruvát piruvát kináz P Piruvát PKA CREB CRE inzulin transzkripció PC&PEPCK OxAc Foszfoenolpiruvát CO 2 Piruvát laktát laktát 17

18 A glikogénanyagcsere és szabályozása Máj Noradrenalin Glukagon Inzulin Adrenalin (izom) piruvát α1 receptor IP 3 Gsα/Aden. Cikl./cAMP PKA PDE Akt βreceptor P Ak^v Ca 2 Foszforiláz a Ca 2 Foszforiláz bkináz foszfatáz defoszforilálás P glikogén szintáz kináz3 UTP inak^v P Glikogénszintáz PPi defoszforilálás P ak^v Glikogénfoszforiláz Glukóz1foszfát UDPglukóz Glikogén Glukóz1foszfát Glukóz6foszfát GLUT2 glikolízis Glukóz glikogenezis glikgenolízis máj Triglicerid anyagcsere és szabályozása Inzulin Akt PP2A Noradrenalin Adrenalin Glukagon glukóz Glicerin glikolízis dihidroxiacetonp GlicerinPdehidrogenáz Glicerinkináz Glicerin3foszfát AceblCoA Zsírsav (acil CoA) Triglicerid FFA Glicerin Zsírsav Diglicerid Zsírsav PDE Gsα/AC camp PKA P P HormonszenziIv lipáz Triglicerid máj VLDL glukóz GLUT4 AcCoA glukóz Zsírsav (acil CoA) Glicerin3foszfát zsírszövet 18

19 A zsírsavszintézis és ketogenezis szabályozása Glikogén Glukagon Inzulin Glukóz6P Fruktóz6P foszfofruktokináz I Fruktóz1,6biP Fr26biP camp PKA foszfatázok VLDL trigliceridek Glicerin acilcoa zsírsav PalmitoilCoA Foszfoenol piruvát piruvát kináz Piruvát laktát acetoac Aceton βhdrxbt AceLlCoA oxálacetát Acilkarnibn βox. aceblcoa karboxiláz MalonilCoA > citrát citrát AceblCoA A szomatosztabn szerkezete és szabályozása Pancreas Dsejtek preproszomatosztabn proszomatosztabn szomatosztabn (14 aminosav) serkent: az inzulinszekréciót fokozó anyagok fokozzák a szomatosztabn szekrécióját egyaránt hyperglikémia aminosavak Glukagon 19

20 A szomatosztabn élegani hatásai parakrin hatás: Csökkenb az inzulin szekréciót Csökkenb a glükagon szekréciót Funkció: az inzulin és a glükagon elválasztását csökkenb VÉDELEM a túlzog mértékű termelődéstől (finomszabáyozás) Tónusos gátlás! Inzulin/glükagon ingadozások amplitúdójának csökkentése. a véráramba kerülve (endokrin) eljut a gyomorbélcsatornába és gátolja a gasztrin, szekrebn és CCKhormonok termelődését gátolja a hasnyál és a gyomornedv elválasztását gátolja a tápcsatorna moblitását, azaz késlelteb a tápanyagok felszívódását szabályozza az A és Bsejtek glükagon valamint inzulin szekrécióját Glucose tárolás és felhasználás Aminosav anabolizmus Étvágy α adr rec Dopamine szomatosztaln Glukóz & aa influx βadr rec Glukóz, aminsavak, FFA, ketosavak VIP, Secrebn Cholecystokinin, Acetylcholine Glukóztermelés Aminosav katabolizmus inzulin α adr rec Éhezés Fizikai munka Prosztaglandinok βadr rec Vagus Acetylcholine Glukóz és más szénhidrátok aminosavak GIP, Gastrin, Secrebn, Cholecystokinin, Enteroglucagon Ca 2, K Sulfonylurea Hyperglycaemia glukagon Catecholaminok Glucocorbcoidok Növekedési hormonok Hypoglycaemia Arginine Fizikai munka 20

21 Az esetleges kérdéseket az címre várom 21